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Perfectionnements se rapportant à la préparation du dicarba-
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mate de 2-méthyl-2-(l-m5thyl-propyl)¯l,3-propane diol et de ses dérivés acylés.
La présente invention se rapporte à un procé-
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dé de préparation du dicarbamate de 2.éthyl-2-(l.-méthyl-propy3.} -1,3-propane diol et à quelques nouveaux dérivés acylés de celui-ci.
Plus particulièrement la présente invention .apporte un mode opératoire nouveau et amélioré pour préparer le médicament connu dicarbamate de 2-méthyl-2-(l-méthyl-propyl)- 1.3-propane diol et elle: apporte aussi quelques dérivés acylés de cette substance qui n'ont pas encore été décrits jusqu'ici dans la littérature technique.
Un avantage du procédé conforme à la présente invention est que les produits ainsi obtenus se présentent dans un état de pureté très élevé.
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Conformément à la présente invention, on a établi avec surprise que le composé dicarbanate de 2-méthyl...
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2-(l-méthyl-propyl)-1,3-propane diol peut être préparé par le type de réaction illustré dans le dessin d'accompagnement.
Le composé (III), qui est le 2,3-diméthyl-
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l-méthoxypentane 2-ol, peut être obtenu en faisant réagir un halogénure de butyle secondaire tel que (II) avec du magnésium élémentaire dans un solvant anhydre tel que l'éther éthylique, le tétrahydrofurane, etc, puis en faisant réagir le composé magnésien ainsi obtenu avec de la méthoxyacétone (I).
En outre, on a été surpris de constater que le composé (III), lorsqu'on le soumet à un traitement avec des acides minéraux forts, ou des acides sulfoniques comme l'acide
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oluàne-=ul1"onique, ou des résines échangeuses d'ions fortement acides, ou certains acides organiques particuliers comme l'aci- de formique anhydre ou l'acide oxalique anhydre, se convertit en 1'aldéhyde, correspondante, c'est-à-dire le 2,3-diméthyl-
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pentanal-1 ou 23-diméthylvaléraldéhyde,
Cette dernière, lorsqu'elle est traitée avec de la formaldéhyde aqueuse (ou également de la formaldéhyde alcoolique) en présence d'alcalis ou autres composés fortement basiques, subit une formylation et concurremment une réduction,
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obtenant ainsi le 2-méthyl-2-(l-méthyl-propyl)-propane diol- 1,3 attendu (formule V).
Le composé (V), ainsi qu'on l'a trouvé, peut être conventi en son ester carbamique correspondant (VI) en le condensant avec de l'éthyluréthane en présence d'un alcoolate d'aluminium. De même, on peut obtenir le composé (VI) par trai- tement du composé (V) avec un excès d'urée en présence d'un ca- talyseur approprié tel que l'acétate de plomb et l'acétate de cuivre sous des pressions réduites, de manière à favoriser l'élimination de l'ammoniac dégagé au cours de la réaction.
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Le dicarbamate de 2-méthyl-2-(l-méthyl-propyl) -1,3-propane diol obtenu conformément à la méthode de la présen- te invention se présente à un degré très élevé de pureté et le procédé de la présente invention permet aussi d'obtenir des rendements élevés. Le composé (VI) obtenu conformément à l'in- vention possède de nombreuses applications thérapeutiques pré- cieuses et il constitue un agent hypotenseur et sédatif. Son point de fusion est de 93-940 C. Pour son emploi dans les produits pharmaceutiques, le produit peut être utilisé sous la forme de tablettes, ampoules ou suppositoires. particulières
Le composé (III) présente des propriétés/quant à son arome et à son goût, si bien qu'on peut prévoir son uti- lisation potentielle comme agent balsamique ou comme substitut de l'essence de menthe.
Conformément à la présente invention, le pro- cédé pour préparer les dérivés acylés précités comprend les stades de réaction du dicarbamate de 2-méhtyl-2-(1-méthyl-pro-
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pyl,l3-propane diol avec de l'anhydride acétique, propionique ou butyrique en présence d'un agent de condensation, à une tem-, pérature non supérieure à 145 C, de refroidissement à une température dans le voisinage de O C et de récolte du préci- pité qui se forme.
Parmi les agents de condensation préfères, on peut citer la pyridine anhydre, l'acide sulfurique concentré ou un acétate alcalin tel que l'acétate de sodium anhydre.
Les dérivés acylés du dicarbamate de 2-méthyl.;
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2-(l-!néMiyl-propyl) l,3-propane diol constituant également l'ob ; jet de la présente invention et en particulier le dérivé diacé- tylé, peuvent également trouver un emploi thérapeutique comme agents hypotenseurs et dédatifs.
Les exemples suivants 1 à 7 illustrent le pro- . cédé conforme à l'invention pour la préparation du composé di-
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carbamate de 2-méthyi'(1-méthyl-propylj-13 propane diol et de
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ses dérivés acylés, sans limitation de Importée de l'invention, Les températures sont données ici en degrés centigrades et les autres unités sont celles du système métrique.
Exemple 1.-
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2.-diméthyl-1-méthoxtpentane2-ol (formule IIII.
On fait réagir des tournures de magnésium (24,3 g) et 137 g de bromure de butyle secondaire pour prépa- rer un composé de Grignard, suivant une technique connue en soi, dans 500 cm3 d'éther éthylique anhydre. Au composé ainsi obte- nu, on ajoute goutte à goutte tout en agitant et en refroidis- sant vigoureusement 88 g de méthoxyacétone, Une fois que l'ad- dition de la méthoxyacétone est terminée, on agite la masse de réaction pendant 5 heures de plus et l'on y ajoute une solution saturée de chlorure d'ammonium. La couche étherée qui se sépa- re est lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et ensuite fractionnée.
La fraction bouillant à 70 C sous une pressia absolue de 15 mm de mercure est le 2,3-diméthyl-l-méthoxypen- tane-2-ol attendu.
Exemple 2.-
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2.3-diméthyl-1-méthoxypentanal-1 (formule IV).- On chauffe 100 g de 2,3-diméthyl-l-méthoxy-
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pentane.2..01 tout en agitant avec un poids égal d'une résine échangeuse d'ions sulfonée fortement acide sous la forme com- portant des ions hydrogène, comme par exemple l'Amberlite
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i;"... (R.T.M.) S$-0 une température de 1050 C, pendant 7 heures.
Ce stade du mode opératoire doit être exécuté dans un appareil permettant d'éliminer le méthanol qui se dégage pendant toute la réaction.
Une fois que l'on a interrompu le chauffage, on élimine la résine par filtration, Le filtrat est l'aldéhyde
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,- le 2ß3..dé,thvlpentanal.1, ayant un point d'ébulli- .. ¯ . . J """ J. anal-1, ayant point dtébulli-
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##jjjl?.9-
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La 2,.-dinitrophénylhydrazone correspondante possède un point de fusion de 88-89 C.
Exemple 3. -
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2-méthvl-2(1-méthyl-propyïh 3-propane diol (formule V)..-
On chauffe 80 g de 2,3-diméthylpentanal-l avec 300 g d'une solution aqueuse à 35 % de formaldéhyde à une tem- pérature de 90 C pendant 15 minutes tout en agitant. Après refroidissement du mélange à 75* C, on ajoute 160 cm3 d'une solution aqueuse à 40 % d'hydroxyde de sodium, en veillant à ce que la température du mélange de réaction ne dépasse pas 80 C. Une fois l'addition de la solution alcaline achevée, on fait bouillir à reflux le mélange de réaction pendant 90 mi- nutes. Puis on laisse refroidir la solution à 50 C et on la sature avec du chlorure de sodium.
On retire la phase huileu- se et la distille sous pression réduite ; lafraction qui distil- le à 115-120 C sous une pression de 0,5 mm de mercure est re- cueillie. Elle constitue le 2-méthyl-2-(l-méthyl-propyl)-l,3- propane diol attendu, qui cristallise spontanément et possède un point de fusion de 53 C. Le bis-p-nitrobenzoate correspon-! dant possède un point de fusion de 125-126 C.
Exemple 4. -
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dicarbamate de 2-méthyl-2-(1-méhyl-propyl}-1.3-propane diol -(formule VI).- a) On chauffe graduellement à 145 C un mélange de 73 g de
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2-méthyl-2-(l-méthyl-propyl)-1,3-propane diol, de 100 g d'éthyl*. uréthane et de 5 g d' isopropylate d'aluminium. A cette tem- pérature commence la distillation de l'alcool éthylique dégagé au cours de la réaction de transestérification. Cette réaction est achevée en une heure si la température est en môme temps portée de 1450 C à 170 C. La réaction doit être effectuée
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tout en agitant vigoureusament et dans un réacteur capable d'é- liminer l'alcool éthylique à mesure qu'il se forme.
Une fois
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la réaction terminée, on refroidit la masse, on la reprend dans 1 litre d'eau, on porte à l'ébullition, on filtre et re- froidit de nouveau jusqu'à ce que la cristallisation s'opère.
On recueille le cristallisât et le recristallise à partir de
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benzène. Le dicarbamate de 2-méthyl-2 -(l-méthyl-propyl)-l,3¯ propane diol attendu que l'on obtient ainsi possède un point de fusion de 93-94 C. b) On chauffe 73 g de dicarbamate de 2-méthyl-2-(1-méthyl-pro-
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p yl)..13-propane diol à 1500 C avec 7 g d'acétate de cuivre fi- nement divisé. A ce stade, on ajoute tout en agitant 90 g d'urée sèche et l'on poursuit le chauffage de la masse jusqu'à 160 C tout en maintenant le récipient de réaction sous pres- sion réduite, de manière à favoriser l'élimination de l'ammo- niac dégagé au cours de la réaction. Après 2 heures on refroi- dit la masse et on la reprend dans de l'acétone. On évapore la solution acétonique à siccité et l'on reprend le résidu dans 0,5 litre d'eau bouillant.
A partir de la solution aqueuse cristallise le dicarbamate de 2-méthyl-2-(l-méthyl-propyl)-l,3- propane diol attendu, que l'on purifie davantage par recristal- lisation à partir de benzène comme spécifié au paragraphe a) du présent exemple.
Exemple 5.-
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diacétate du dicarbamate de 2-méthyl-2-(l-méthyl-propvl)lf3- propane diol.-
On chauffe 20 g de dicarbamate de 2-méthyl- 2-(l-méthyl-propyl)-l,3-propane diol à 105 C en présence de 32 g d'anhydride acétique et de quelques gouttes dtacide sul- furique concentré.
On interrompt le chauffage après trois heures et l'on verse la masse de réaction sur de la glace et de l'eau et l'on agite le tout jusqu'à ce que la décomposition de l'an- hydridQ acétique soit terminée. On recueille le précipité et
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le recristallise à partir d'eau à laquelle on a ajouté du char- bon actif. Après séchage, le diacétate du dicarbamate de
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2-méthyl-2 (1-méthyl-propyl)-13-propane dbl attendu possède un point de fusion de 142-144* C.
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C14 H24N206 poids moléculaire 316,33.
Exemple 6.- dipropionate du dicarbamate de 2-méthyl- 2-(l-méthyl-propyl) 1.3-propane diol.-
On suit stade par stade le mode opératoire de l'exemple 5, la seule différence étant que l'on remplace l'an- hydride acétique par de l'anhydride propionique en la quantité stoéchiométrique équivalente.
Le dipropionate du dicarbamate de 2-méthyl-2-
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(1-méthylpropyl)-13-propane diol attendu possède un point de fusion de 146-147 C.
Exemple 7.-
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dibutyrate du dicarbamate de 2-méthpl-2-(1-mthpl-propvl-1,3- propane diol.-
On suit le mode opératoire de l'exemple 5 sta- de par stade, la seule différence étant que l'on remplace l'an- hydride acétique par de l'anhydride butyrique en la quantité stoéchiométrique équivalente.
Le dibutyrate du dicarbamate de 2-méthyl-2-
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(1-méthyl-propy4-13-propane diol attendu possède un point de fusion de 129-130 C.
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Improvements relating to the preparation of dicarba-
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mate of 2-methyl-2- (1-m5thyl-propyl) ¯l, 3-propane diol and its acyl derivatives.
The present invention relates to a process
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preparation of 2.ethyl-2- (l.-methyl-propy3.} -1,3-propane diol dicarbamate and some new acylated derivatives thereof.
More particularly the present invention provides a new and improved procedure for preparing the known drug 2-methyl-2- (1-methyl-propyl) -1.3-propane diol dicarbamate and it: also provides some acylated derivatives of this substance which have not yet been described in the technical literature.
An advantage of the process in accordance with the present invention is that the products thus obtained are present in a very high state of purity.
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In accordance with the present invention, it was surprisingly established that the compound 2-methyl dicarbanate ...
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2- (1-methyl-propyl) -1,3-propane diol can be prepared by the type of reaction illustrated in the accompanying drawing.
Compound (III), which is 2,3-dimethyl-
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1-methoxypentan 2-ol, can be obtained by reacting a secondary butyl halide such as (II) with elemental magnesium in an anhydrous solvent such as ethyl ether, tetrahydrofuran, etc., then reacting the magnesium compound thus obtained with methoxyacetone (I).
In addition, it was surprised to find that the compound (III), when subjected to treatment with strong mineral acids, or sulfonic acids such as acid
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oluane- = ul1 "onic, or strongly acidic ion exchange resins, or certain particular organic acids such as anhydrous formic acid or anhydrous oxalic acid, converts to the corresponding aldehyde, ie. i.e. 2,3-dimethyl-
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pentanal-1 or 23-dimethylvaleraldehyde,
The latter, when treated with aqueous formaldehyde (or also alcoholic formaldehyde) in the presence of alkalis or other strongly basic compounds, undergoes formylation and concurrently reduction,
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thus obtaining the expected 2-methyl-2- (1-methyl-propyl) -propane diol-1,3 (formula V).
Compound (V), as has been found, can be converted to its corresponding carbamic ester (VI) by condensing it with ethylurethane in the presence of an aluminum alkoxide. Likewise, compound (VI) can be obtained by treating compound (V) with excess urea in the presence of a suitable catalyst such as lead acetate and copper acetate under reduced pressures, so as to promote the elimination of the ammonia given off during the reaction.
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The 2-methyl-2- (1-methyl-propyl) -1,3-propanediol dicarbamate obtained according to the method of the present invention is of a very high degree of purity and the process of the present invention. also allows to obtain high returns. The compound (VI) obtained according to the invention has many valuable therapeutic applications and is a hypotensive and sedative agent. Its melting point is 93-940 C. For its use in pharmaceuticals, the product can be used in the form of tablets, ampoules or suppositories. particular
Compound (III) exhibits properties in terms of aroma and taste, so that its potential use as a balsamic agent or as a substitute for mint oil can be anticipated.
In accordance with the present invention, the process for preparing the aforementioned acyl derivatives comprises the reaction steps of 2-methyl-2- (1-methyl-pro) dicarbamate.
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pyl, l3-propanediol with acetic, propionic or butyric anhydride in the presence of a condensing agent, at a temperature not higher than 145 C, cooling to a temperature in the vicinity of OC and harvesting of the precipitation that forms.
Among the preferred condensing agents are anhydrous pyridine, concentrated sulfuric acid or an alkali acetate such as anhydrous sodium acetate.
Acylated derivatives of 2-methyl dicarbamate .;
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2- (1-1Miyl-propyl) 1,3-propane diol also constituting ob; The present invention and in particular the diacetyl derivative, may also find therapeutic use as hypotensive and dedative agents.
The following examples 1 to 7 illustrate the pro-. assigned in accordance with the invention for the preparation of the compound di-
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2-methyl-carbamate (1-methyl-propylj-13 propane diol and
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its acylated derivatives, without limitation of the invention. The temperatures are given here in degrees centigrade and the other units are those of the metric system.
Example 1.-
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2.-Dimethyl-1-methoxtpentan2-ol (formula IIII.
Magnesium turnings (24.3 g) and 137 g of secondary butyl bromide are reacted to prepare a Grignard compound, according to a technique known per se, in 500 cm 3 of anhydrous ethyl ether. To the compound thus obtained, 88 g of methoxyacetone are added dropwise while stirring and cooling vigorously. After the addition of methoxyacetone is complete, the reaction mass is stirred for 5 hours. more and a saturated solution of ammonium chloride is added. The ethereal layer which separates is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and then fractionated.
The fraction boiling at 70 ° C. under an absolute pressure of 15 mm of mercury is the expected 2,3-dimethyl-1-methoxypentan-2-ol.
Example 2.-
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2.3-dimethyl-1-methoxypentanal-1 (formula IV) .- 100 g of 2,3-dimethyl-1-methoxy- are heated
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pentane.2..01 while stirring with an equal weight of a strongly acidic sulfonated ion exchange resin in the form containing hydrogen ions, such as for example Amberlite
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i; "... (R.T.M.) S $ -0 a temperature of 1050 C, for 7 hours.
This stage of the procedure must be carried out in an apparatus which makes it possible to remove the methanol which evolves during the entire reaction.
Once the heating has been stopped, the resin is removed by filtration. The filtrate is aldehyde
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, - 2ß3..dé, thvlpentanal.1, having a boiling point- .. ¯. . J "" "J. anal-1, having a boiling point
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## jjjl? .9-
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The corresponding 2, .- dinitrophenylhydrazone has a melting point of 88-89 C.
Example 3. -
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2-methvl-2 (1-methyl-propyl 3-propane diol (formula V) ..-
80 g of 2,3-dimethylpentanal-1 are heated with 300 g of a 35% aqueous solution of formaldehyde at a temperature of 90 ° C. for 15 minutes while stirring. After cooling the mixture to 75 ° C, 160 cm3 of a 40% aqueous sodium hydroxide solution is added, ensuring that the temperature of the reaction mixture does not exceed 80 ° C. After addition of When the alkaline solution is completed, the reaction mixture is boiled under reflux for 90 minutes. Then the solution is allowed to cool to 50 ° C. and it is saturated with sodium chloride.
The oil phase is removed and distilled off under reduced pressure; the fraction which distils at 115-120 C under a pressure of 0.5 mm of mercury is collected. It constitutes the expected 2-methyl-2- (l-methyl-propyl) -1, 3-propane diol, which crystallizes spontaneously and has a melting point of 53 C. The corresponding bis-p-nitrobenzoate! dant has a melting point of 125-126 C.
Example 4. -
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2-methyl-2- (1-methyl-propyl} -1.3-propane diol - (formula VI) .- a) A mixture of 73 g of
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2-methyl-2- (1-methyl-propyl) -1,3-propanediol, 100 g of ethyl *. urethane and 5 g of aluminum isopropoxide. At this temperature the distillation of the ethyl alcohol evolved during the transesterification reaction begins. This reaction is completed in one hour if the temperature is at the same time raised from 1450 C to 170 C. The reaction must be carried out.
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while stirring vigorously and in a reactor capable of removing ethyl alcohol as it is formed.
Once
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When the reaction is complete, the mass is cooled, taken up in 1 liter of water, brought to the boil, filtered and cooled again until crystallization takes place.
The crystallize is collected and recrystallized from
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benzene. The expected 2-methyl-2 - (1-methyl-propyl) -l, 3¯ propane diol dicarbamate thus obtained has a melting point of 93-94 C. b) 73 g of dicarbamate of 2-methyl-2- (1-methyl-pro-
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p yl), 13-propane diol at 1500 C with 7 g of finely divided copper acetate. At this stage, 90 g of dry urea are added while stirring and the heating of the mass is continued to 160 ° C. while maintaining the reaction vessel under reduced pressure, so as to promote the elimination. ammonia released during the reaction. After 2 hours, the mass is cooled and taken up in acetone. The acetone solution is evaporated to dryness and the residue is taken up in 0.5 liter of boiling water.
The expected 2-methyl-2- (1-methyl-propyl) -1, 3-propanediol dicarbamate crystallizes from the aqueous solution, which is further purified by recrystallization from benzene as specified in paragraph a) of this example.
Example 5.-
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2-Methyl-2- (1-methyl-propvl) lf3-propane diol dicarbamate diacetate.
20 g of 2-methyl-2- (1-methyl-propyl) -1, 3-propanediol dicarbamate are heated to 105 ° C. in the presence of 32 g of acetic anhydride and a few drops of concentrated sulfuric acid.
Heating was discontinued after three hours and the reaction mass was poured onto ice and water and stirred until decomposition of the acetic anhydride was complete. The precipitate is collected and
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recrystallizes it from water to which activated carbon has been added. After drying, the dicarbamate diacetate of
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The expected 2-methyl-2 (1-methyl-propyl) -13-propane dbl has a melting point of 142-144 ° C.
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C14 H24N206 molecular weight 316.33.
Example 6 - 2-methyl- 2- (1-methyl-propyl) 1.3-propane diol dicarbamate dipropionate.
The procedure of Example 5 is followed step by step, the only difference being that the acetic anhydride is replaced by propionic anhydride in the equivalent stoichiometric amount.
2-methyl-2- dicarbamate dipropionate
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The expected (1-methylpropyl) -13-propane diol has a melting point of 146-147 C.
Example 7.-
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2-Methpl-2- dicarbamate dibutyrate (1-mthpl-propvl-1,3-propane diol.-
The procedure of Example 5 is followed step by step, the only difference being that the acetic anhydride is replaced by butyric anhydride in the equivalent stoichiometric amount.
2-methyl-2- dicarbamate dibutyrate
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(1-methyl-propy4-13-propane diol expected has a melting point of 129-130 C.