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On attache un grand intérêt aux 11,12-déhydro-composés thé- rapeutiquement actifs, de la série du prégnane, par exemple à la 11,12- déhydro-progestérone et à la 11,12-déhydro-désoxy-corticostérone, par suite de leur action plus marquée que celle des composés saturés en position 11, 12.
Du fait que les procédés connus jusqu'à présent pour intro- duire une double liaison en 11,12 dans des composés de la série du prégnane fournissent de très mauvais rendements, il n'a pas été possi- ble d'introduire en thérapeutie des composés de la série du prégnane comportant une double liaison en 11, 12.
La présente invention a notamment pour objet un procédé qui permet d'obtenir d'une façon aisée, des 11, 12-déhydro-composés thérapeutiquement actifs de la série du prégnane. Ce procédé est caractérisé par le fait qu'on utilise pour leur synthèse des composés du prégnane qui portent à l'une des positions 11 et 12 un hydroxyle et à l'autre de ces positions un atome d'halogène, que l'on traite lesdits composés par un métal lourd en présence d'un acide ou d'un alcool et qu'on effectue le cas échéant les stades restants du procédé.
Les groupes nécessaires pour avoir une action thérapeutique peuvent être déjà présents dans les halogénohydrines utilisées comme substances de départ, ou bien on peut les introduire ultérieurement. Ainsi, on peut partir de composés qui présentent des doubles liaisons, en particulier en position 4,5 ou 5,6 ou qui portent également d'autres substituants, par exemple des groupes hydroxyliques ou oxo libres ou fonctionnellement modifiés, de préférence en position 3 et 20 et, le cas échéant, en position 17 et/ou 21.
On peut avoir un groupe hydroxylique estérifié, par un acide carboxylique aliphatique, aromatique ou hétérocyclique, par exemple par l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide benzoïque ou l'acide furanne-carboxylique, ou un groupe hydroxylique éthérifié, tel le groupe tétra-hydropyranyloxy, le groupe benzyloxy ou le groupe triphénylméthoxy. Le groupe oxo fonctionnellement modifié est avantageusement un groupe cétonique cétalisé, dérivé en particulier d'un alcool divalent comme le groupe éthylènedioxy, ou bien un groupe oxo énolisé. Les substances de départ mentionnées ci-dessus ont une configuration stérique quelconque et englobent aussi celles appartenant aux séries dites nor et/ou homo, par exemple les 10-nor-composés. Les substances de départ sont connues ou peuvent être préparées suivant des procédés connus.
On peut, en particulier, les préparer suivant le procédé décrit dans le brevet belge No 524.368, déposé par la demanderesse le 18 novembre 1953 et ayant pour titre: "Procédé pour la préparation de composés de la série des stéroïdes et nouveaux produits ainsi obtenus".
Le traitement avec des métaux lourds selon l'invention peut être notamment effectué avec les métaux du groupe du fer et avec les métaux du deuxième groupe secondaire du système périodique, surtout avec le zinc. On travaille de préférence en présence d'un acide faible, par exemple un acide carboxylique aliphatique, tel l'acide acétique, ou en présence d'un alcool aliphatique tel que le méthanol, l'éthanol ou le propanol.
La présente invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les produits conformes à ceux obtenus par le procédé défini ci-dessus.
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L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent. Les températures sont indiquées en degrés centigrades.
Exemple 1
Dans 50 cm3 d'éthanol à 95 %, on dissout 0,415 g de 3[alpha], 12ss,
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2o-trihydroxy-ll 0( -bromoprégnane, ajoute 2,5 cm3 de poudre de zinc (traitée avec de l'acide chlorhydrique binormal refroidi à la glace, lavée à fond avec de l'eau bouillie, l'eau étant ensuite chassée par de l'éthanol à 95%) et fait bouillir le tout pendant 4 heures au réfrigérant à reflux, en agitant énergiquement. On sépare le zinc, encore à chaud, par filtration, rince ensuite avec de l'éthanol et du benzène, puis évapore le filtrat sous vide.
On dissout le résidu dans un mélange d'éther et de benzène (2:1), lave la solution successivement avec de l'acide acétique 0,2 normal, avec de l'eau, avec une solution à 2% de bicarbonate de sodium et à l'eau, puis évapore la solution séchée sur du sulfate de sodium.
On verse sur le # 11-3[alpha], 20-dihydroxy-prégnène ainsi ob- tenu 75 cm3 de toluène anhydre et 10 cm3 de cyclohexanone, élimine par distillation 25 cm3 de solvant pour déshydrater la substance, puis après avoir ajouté 0,408 g d'isopropylate d'aluminium, on fait bouillir 1 heure au réfrigérant à reflux. On ajoute ensuite 25 cm3 d'une solution molaire de sel de Seignette et traite à la vapeur d'eau.Après refroidissement, on reprend le produit réactionnel par un mélange d'éther et de benzène (2:1), lave avec la solution molaire de sel de Sei- gnette et à l'eau, sèche sur du sulfate de sodium et évapore la solution. On chromatographie le résidu sur 12 g d'oxyde d'aluminium suivant la méthode par traversée.
Les fractions éluées avec des mélanges d'hexane et de benzène qui se sont avérées unitaires par chromatographie sur papier, fournissent, par recristallisation dans l'éther, le
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A '1-3,20-dicéto-prêgnène, fondant à 132-134 ; [0(];3 = + 76 + 4 (c = 1,130 dans le chloroforme).
Exemple 2
On fait bouillir une demi-heure au réfrigérant à reflux avec 2,5 g de poudre de zinc, une solution de 0,411 g de 3,20-dicéto-
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11/3 -hydroy-12 -bromo-prégnane dans 40 cm3 d'acide acétique gla- cial. On sépare alors le zinc par filtration et rince ensuite à fond avec de l'éthanol à 95 % et de l'éther, puis évapore le filtrat sous vide. On reprend le résidu par un mélange d'éther et de benzène (2:1), lave la solution successivement avec de l'acide acétique 0,2 normal, à l'eau, avec une solution à 2% de bicarbonate de sodium et à l'eau, élimine le solvant par distillation après avoir séché la solution sur du sulfate de sodium.
A partir du produit brut, on obtient, par re- 11 cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, le # -3,20-dicéto-prégnène fondant à 132-134 ; [[alpha]]22D = 78 ¯ 4 (c = 0,983 dans le chloroforme) .
Exemple
On agite pendant 24 heures à la température ambiante une so-
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lution de 0,546 g de 0 4-3,20-dicëto-11, -hydroxy-12 0( -iodo-pré- gnène dans 120 cm3 d'éthanol à 95 % avec 5 cm3 de poudre de zinc (activée de la manière indiquée dans l'exemple 1). On sépare ensuite le zinc par
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filtration, rince ensuite avec de l'éthanol à 95 5 et avec du benzène, puis évapore le filtrat sous vide. On extrait le résidu suivant les indications de l'exemple 2. Pour purifier le résidu, on le chromatographie sur 20 g d'oxyde d'aluminium suivant la méthode par traversée.
Les éluats obtenus avec un mélange d'hexane et de benzène (3:1) et (1:1) et qui réagissent avec le trétanitrométhane en donnant une coloration jaune, fournissent par recristallisation dans des mélanges
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d'éther et d'éther de pétrole, le 4,11¯3,20-dicéto-prégnadiène pur, fondant à 178-180 ; [[alpha]]D23 = + 176 + 4 (c = 1,049 dans le chloroforme).
Les substances de départ utilisée dans les exemples ci- dessus peuvent avantageusement être préparées selon des réactions con- nues, suivant le procédé décrit dans le brevet No 524.368, déposé par la demanderesse le 18 novembre 1953 et ayant pour titre "Procédé pour la préparation de composés de la série des stéroïdes et nouveaux pro- duits ainsi obtenus".
REVENDICATIONS.
1. Un procédé de préparation de 11,12-déhydro-composés thé- rapeutiquement actifs de la série du prégnane, caractérisé par le fait qu'on utilise pour leur synthèse, des composés du prégnane qui por- tent à l'une des positions 11 et 12 un hydroxyle et à l'autre de ces positions un atome d'halogène, que l'on traite lesdits composés par un métal lourd en présence d'un acide ou d'un alcool et qu'on effectue le cas échéant les stades restants du procédé.
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Great interest is attached to the therapeutically active 11,12-dehydro-compounds of the pregnane series, for example to 11,12-dehydro-progesterone and to 11,12-dehydro-deoxy-corticosterone, hence of their action more marked than that of the saturated compounds in position 11, 12.
Since the methods known heretofore for introducing a double bond at 11,12 in compounds of the pregnane series provide very poor yields, it has not been possible to introduce therapeutically. Pregnane series compounds having a double bond at 11, 12.
The subject of the present invention is in particular a process which makes it possible to obtain, in an easy manner, therapeutically active 11, 12-dehydro-compounds of the pregnane series. This process is characterized by the fact that, for their synthesis, use is made of pregnane compounds which carry a hydroxyl at one of positions 11 and 12 and at the other of these positions a halogen atom, which is treated said compounds with a heavy metal in the presence of an acid or an alcohol and that the remaining stages of the process are carried out, if necessary.
The groups necessary to have a therapeutic action may already be present in the halohydrins used as starting substances, or they may be introduced later. Thus, it is possible to start from compounds which have double bonds, in particular in position 4,5 or 5,6 or which also carry other substituents, for example free or functionally modified hydroxyl or oxo groups, preferably in position 3. and 20 and, where appropriate, in position 17 and / or 21.
It is possible to have a hydroxyl group esterified by an aliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acid, for example by acetic acid, propionic acid, benzoic acid or furan-carboxylic acid, or an etherified hydroxyl group, such as the tetra-hydropyranyloxy group, the benzyloxy group or the triphenylmethoxy group. The functionally modified oxo group is advantageously a ketalised ketonic group, derived in particular from a divalent alcohol such as the ethylenedioxy group, or else an enolized oxo group. The starting substances mentioned above have any steric configuration and also include those belonging to the so-called nor and / or homo series, for example 10-nor-compounds. The starting materials are known or can be prepared according to known methods.
They can, in particular, be prepared according to the process described in Belgian patent No. 524,368, filed by the applicant on November 18, 1953 and entitled: "Process for the preparation of compounds of the series of steroids and new products thus obtained" .
The treatment with heavy metals according to the invention can be carried out in particular with the metals of the iron group and with the metals of the second secondary group of the periodic system, especially with zinc. The work is preferably carried out in the presence of a weak acid, for example an aliphatic carboxylic acid, such as acetic acid, or in the presence of an aliphatic alcohol such as methanol, ethanol or propanol.
The present invention also relates, as new industrial products, to products conforming to those obtained by the process defined above.
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The invention is described in more detail in the non-limiting examples which follow. Temperatures are given in degrees centigrade.
Example 1
In 50 cm3 of 95% ethanol, 0.415 g of 3 [alpha], 12ss, is dissolved.
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2o-trihydroxy-11 0 (-bromopregnane, add 2.5 cm3 of zinc powder (treated with ice-cold binormal hydrochloric acid, washed thoroughly with boiled water, the water then being removed by 95% ethanol) and boil the whole for 4 hours in a reflux condenser, with vigorous stirring. The zinc is separated, still hot, by filtration, then rinsed with ethanol and benzene, then evaporated the filtrate under vacuum.
The residue is dissolved in a mixture of ether and benzene (2: 1), the solution washed successively with 0.2 normal acetic acid, with water, with 2% sodium bicarbonate solution and with water, then evaporate the dried solution over sodium sulfate.
75 cm3 of anhydrous toluene and 10 cm3 of cyclohexanone are poured onto the # 11-3 [alpha], 20-dihydroxy-pregnene thus obtained, 25 cm3 of solvent are distilled off to dehydrate the substance, then after adding 0.408 g of aluminum isopropylate, boiled for 1 hour in a reflux condenser. 25 cm3 of a molar solution of Seignette salt are then added and treated with water vapor. After cooling, the reaction product is taken up in a mixture of ether and benzene (2: 1), washed with the solution. molar of Seignette's salt and with water, dry over sodium sulfate and evaporate the solution. The residue is chromatographed on 12 g of aluminum oxide according to the pass-through method.
The fractions eluted with mixtures of hexane and benzene which have been shown to be unitary by chromatography on paper, give, on recrystallization from ether, the
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A '1-3,20-diketo-pregnene, mp 132-134; [0 (]; 3 = + 76 + 4 (c = 1.130 in chloroform).
Example 2
It is boiled for half an hour in a reflux condenser with 2.5 g of zinc powder, a solution of 0.411 g of 3.20-diketo.
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11/3 -hydroy-12 -bromo-pregnan in 40 cm3 of glacial acetic acid. The zinc is then separated by filtration and then rinsed thoroughly with 95% ethanol and ether, then the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is taken up in a mixture of ether and benzene (2: 1), the solution washed successively with 0.2 normal acetic acid, with water, with a 2% solution of sodium bicarbonate and with water, remove the solvent by distillation after drying the solution over sodium sulfate.
From the crude product, on recrystallization from a mixture of ether and petroleum ether, # -3,20-diketo-pregnene, melting point 132-134, is obtained; [[alpha]] 22D = 78 ¯ 4 (c = 0.983 in chloroform).
Example
Stirred for 24 hours at room temperature
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lution of 0.546 g of 0 4-3,20-dicëto-11, -hydroxy-12 0 (-iodo-pregnene in 120 cm3 of 95% ethanol with 5 cm3 of zinc powder (activated as indicated in Example 1). The zinc is then separated by
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filtration, then rinsed with 95% ethanol and with benzene, then the filtrate evaporated in vacuo. The residue is extracted according to the indications of Example 2. To purify the residue, it is chromatographed on 20 g of aluminum oxide according to the pass-through method.
The eluates obtained with a mixture of hexane and benzene (3: 1) and (1: 1) and which react with tretanitromethane to give a yellow color, provide by recrystallization in mixtures
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ether and petroleum ether, pure 4,11¯3,20-diketo-pregnadiene, melting at 178-180; [[alpha]] D23 = + 176 + 4 (c = 1.049 in chloroform).
The starting substances used in the above examples can advantageously be prepared according to known reactions, according to the process described in Patent No. 524,368, filed by the Applicant on November 18, 1953 and entitled "Process for the preparation of compounds of the steroid series and novel products thus obtained ".
CLAIMS.
1. A process for the preparation of therapeutically active 11,12-dehydro-compounds of the pregnane series, characterized in that for their synthesis, pregnane compounds which bear at one of the positions are used. 11 and 12 a hydroxyl and at the other of these positions a halogen atom, which the said compounds are treated with a heavy metal in the presence of an acid or an alcohol and which, if necessary, are carried out. remaining stages of the process.
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