Procédé de préparation du -l- (4-biphéaylyl)-2-dichloracétamido-propane-diol-l, 3.
Dans le brevet principal, on a décrit un procédé de préparation du y-1- (4-biphénylyl) 2-aeétamido-propane-diol-1, 3.
Le présent brevet a pour objet un procédé de préparation d'un autre 1- (4-biphé nylyl)-2-acylamido-propane-diol-1, 3, e'està-dire du-1-(4-biphénylyl)-2-diehloraeét- amido-propane-diol-1, 3. Ce procédé est ca. rac- térisé en ce que l'on soumet à une réduction de son groupe cétone la 4-biphénylyl-a-dichlor aeétamido-, 8-hydroxy-éthyl-eétone de formule
EMI1.1
à l'aide d'un agent réducteur, dans des conditions telles que le groupe cétone est transformé en un. groupe-CHOH-, et en ce que l'on isole le y-1- (4-biphénylyl)-2-dichloracét- amido-propane-diol-1,3 du mélange réactionnel.
Ce dernier est une nouvelle substance cris tallisée fondant à 149-1500 (forme ra. eémi- que). Toutes les formes optiques (dl, 1 et d) possèdent une action antibiotique contre différentes bactéries et peuvent en outre tre utili- sées comme produits intermédiaires pour la préparation d'autres antibiotiques.
Pour effectuer la réduction du groupe cé- tone du corps de départ, on peut employer différents agents réducteurs. Par exemple, on peut utiliser l'hydrogène gazeux, un alcoolate d'aluminium oxydable, un hydrure d'un métal alcalin et d'aluminium, ou un borohydrure d'unmétal alcalin.
Pour effectuer l'hydrogénation par des moyens catalytiques, on peut utiliser de l'hydrogène sous une pression comprise entre 1,75 et 280 kg/em2 et, à une température infé- rieure à 100 C. Cependant, pour éviter une réduction ultérieure par l'hydrogène du produit obtenu, il est préférable de maintenir la pression et la. température aussi basses que possible. Une température comprise entre 25 et 45 C et une pression comprise entre 2,8 et 70 kg/cm2 sont ordinairement suffisantes pour produire la réduction dans un temps raisonnable et sont par conséquent préférées.
Comme exemples de catalyseurs d'hydrogé- nation qui peuvent tre employés, on peut citer l'oxyde de palladium, l'oxyde de platine, etc. Les alcools aliphatiques inférieurs et des solutions aqueuses de ces derniers, les acides aliphatiques inférieurs et les mélanges de dioxane et d'eau constituent des solvants appropriés pour la réduction.
Quand on utilise un alcoolate d'aluminium oxydable comme réducteur du composé cétonique, la. réaction s'effectue-à une température comprise entre 20 et 125 C, dans un alcool aliphatique inférieur, qui est de préférence l'alcool correspondant à l'alcoolate. On utilise de préférence les alcoolats des alcools secon- daires tels que l'isopropanol et l'alcool butyrique secondaire, car ces alcoolates sont facilement oxydés et, ainsi, on peut employer des conditions de réaction douces. La quantité de l'alcoolate d'aluminium oxydable utilisée, rela- tivement à la quantité du composé cétonique à réduire, peut varier dans de larges limites.
Dans la plupart des cas, il est rarement néces- saire d'employer plus de trois équivalents environ de l'alcoolate, mais, si on le désire, on peut utiliser mme un équivalent et jusqu'à vingt ou trente équivalents. Quand on utilise un aleoolate dérivant d'un alcool aliphatique secondaire, dans un solvant constitué par l'alcool correspondant à l'alcoolate, la méthode préférée pour effectuer la réaction est de traiter à reflux le mélange réactionnel contenant un équivalent, ou légèrement plus, de l'alcoolate d'aluminium, et de séparer par distillation l'alcool oxydé (cétone aliphatique infé- rieure) qui se forme dans le mélange réactionnel.
Quand on utilise un hydrure d'un métal alcalin et d'aluminium, ou un borohydrure d'un métal alcalin comme agent réducteur pour la cétone de départ, on peut effectuer la réaction à une température inférieure à 50 C et dans un solvant approprié. Parmi les hydrures des métaux alcalins, on peut citer l'hydrure de lithium et. d'aluminium, le borohydrure de lithium, l'hydrure de sodium et d'aluminium, le borohydrure de sodium, l'hydrure de potassium et d'aluminium et le borohydrure de potassium.
Lorsqu'on utilise un hydrure de lithium, on effectue la réaction dans un solvant sec tel que l'éther ou le tétra hydrofurane. Lorsqu'on utilise un hydrure de sodium ou de potassium, on peut effectuer la réaction dans un solvant sec non hydroxylé ou dans un solvant aqueux ou hydroxylé tel que l'eau, un alcool aqueux, l'éthanol ou un autre solvant contenant dans sa molécule un groupe hydroxyle. Comme déjà indiqué, la réduction à l'aide d'un hydrure est effectuée à une tem pérature inférieure à 50 C ; lorsqu'on utilise un solvant aqueux, on préfère opérer à des températures inférieures à 150 C, et lorsqu'on emploie un solvant anhydre, une température comprise entre 25 et 40 C est toutefois préfé- rée.
La quantité de la cétone de départ mise en réaction peut varier dans de larges limites, puisqu'il semble qu'un excès de l'agent rédueteur n'ait pas beaucoup d'influence sur le rendement en produit final. En général, on peut utiliser des quantités d'agent réducteur allant de 1 à 10 équivalents, mais en pratique, il est plus économique d'employer de 1,5 à 3 équivalents d'agent réducteur par équivalent de cétone mise en réaction.
Lors de la. mise en oeuvre du procédé selon l'invention, il se forme les isomères pseudo et régulier du 1- (4-biphénylyl)-2dichloracétamido-propane-diol-1, 3, l'un à côté de l'autre. Ces diastéréoisomères sont facile- ment séparables par cristallisation fractionnée et, dans la plupart des cas, la séparation a lieu pendant les opérations habituelles de traitement final du mélange réactionnel. Quelques-unes des méthodes de réduction mentionnées ci-dessus, en particulier celles utilisant un aleoolate d'aluminium oxydable, donnent des quantités supérieures en isomère pseudo qu'en isomère régulier, ee qui facilite la sépa- ration de ces deux diastéréoisomères.
Le corps de départ utilisé dans le présent procédé, e'est-à-dire la 4-biphénylyl-a-dichlor- acétamido-, B-hydroxyéthyl-eétone peut tre obtenue à partir de la 4-biphénylyl-bromo- méthyl-eétone en quatre étapes, dont les deux premières sont les mmes qu'indiquées dans le brevet principal, tandis que les étapes 3 et 4 sont effectuées de la façon suivante :
La troisième étape consiste à convertir la 4-biphénylyl-amino-méthyl-eétone obtenue après la deuxième étape, en la 4-biphénylyl- dichloracétamido-méthyl-eétone. Pour effectuer cette dichloracétylation, on utilise comme corps de départ un sel de ladite aminocétone et on le fait réagir avec un halogénure de dichloracétyle ou avec l'anhydride diehloracéti- que en présence d'une substance faiblement alcaline. Par exemple, on fait réagir ledit sel avec l'anhydride dichloracétique en présence d'acétate de sodium, à la température ordinaire et dans un solvant constitué par de l'acide acétique glacial.
La quatrième étape consiste à condenser la biphénylyl-diehloracéta. mido-eétone ainsi obtenue avec du formaldéhyde en présence d'un catalyseur de condensation alcalin pour obtenir la. 4-biphénylyl-a-dichloraeétamido-j- ht clroxy-éthyl-cétone. Pour réaliser cette con- densation, on préfère utiliser un excès de formaldéhyde et un catalyseur faiblement alcalin dans un milieu alcoolique et à une température comprise entre 25 et 50 C.
Le présent procédé est illustré par l'exem- ple suivant :
Exemple :
On mélange 200 g de 4-biphénylyl-a-di- chloracétamido--hydroxy-éthyl-cétone avec 241 g d'isopropylate d'aluminium et un litre d'isopropanol, et on chauffe le mélange sous reflux pendant 5 heures. Pendant la période de chauffage, on enlève l'acétone formée par distillation et on fait passer un courant d'azote à travers la solution. On élimine par distillation sous pression réduite l'isopropanol du mélange réactionnel et on traite le résidu avec environ un litre d'eau.
On chauffe le mélange jusqu'au point d'ébullition pour tre sûr que l'hydroxyde d'aluminium se soit totalement déposé, puis on filtre à l'état chaud.
Après avoir laissé refroidir le filtrat, on lave le précipité formé avec de l'isopropanol chaud et on évapore les filtrats réunis jusqu'à siccité dans le vide. Ensuite, on reprend le résidu dans du dichlorure d'éthylène et on le cristallise. Le premier produit séparé de la solution de cristallisation est le dol-? (4-bi- pliénylyl)-2-dichloracétamido-propane-diol-1, 3 recherché ayant un point de fusion de 149 à 150 C. Ce produit a la. formule suivante :
EMI3.1
forme [dl] y
Process for preparing -l- (4-bipheaylyl) -2-dichloracetamido-propane-diol-1,3.
In the main patent, a process for the preparation of y-1- (4-biphenylyl) 2-aeetamido-propane-diol-1, 3 has been described.
The present patent relates to a process for the preparation of another 1- (4-biphé nylyl) -2-acylamido-propane-diol-1, 3, ie du-1- (4-biphenylyl) - 2-diehloraeet-amido-propane-diol-1, 3. This process is ca. rac- terized in that the 4-biphenylyl-a-dichlor aeetamido-, 8-hydroxy-ethyl-eetone of formula is subjected to a reduction of its ketone group
EMI1.1
with the help of a reducing agent, under conditions such that the ketone group is transformed into one. group-CHOH-, and in that y-1- (4-biphenylyl) -2-dichloroacet-amido-propane-diol-1,3 is isolated from the reaction mixture.
The latter is a new crystallized substance melting at 149-1500 (ra. Emic form). All the optical forms (dl, 1 and d) have an antibiotic action against various bacteria and can also be used as intermediate products for the preparation of other antibiotics.
In order to effect the reduction of the ketone group of the starting body, various reducing agents can be employed. For example, hydrogen gas, an oxidizable aluminum alcoholate, an alkali metal aluminum hydride, or an alkali metal borohydride can be used.
To carry out the hydrogenation by catalytic means, it is possible to use hydrogen at a pressure between 1.75 and 280 kg / em2 and, at a temperature below 100 C. However, to avoid a subsequent reduction by the hydrogen of the product obtained, it is preferable to maintain the pressure and the. temperature as low as possible. A temperature between 25 and 45 ° C and a pressure between 2.8 and 70 kg / cm 2 are usually sufficient to produce the reduction in a reasonable time and are therefore preferred.
As examples of hydrogenation catalysts which can be used, mention may be made of palladium oxide, platinum oxide, etc. Lower aliphatic alcohols and aqueous solutions thereof, lower aliphatic acids and mixtures of dioxane and water are suitable solvents for reduction.
When an oxidizable aluminum alkoxide is used as a reducing agent for the ketone compound, the. reaction is carried out at a temperature between 20 and 125 C, in a lower aliphatic alcohol, which is preferably the alcohol corresponding to the alcoholate. The alcoholates of the secondary alcohols such as isopropanol and secondary butyric alcohol are preferably used, since these alcoholates are easily oxidized and thus mild reaction conditions can be employed. The amount of the oxidizable aluminum alkoxide used, relative to the amount of the ketone compound to be reduced, can vary within wide limits.
In most cases it is seldom necessary to employ more than about three equivalents of the alcoholate, but if desired, even one equivalent and up to twenty or thirty equivalents can be used. When using an aleoolate derived from a secondary aliphatic alcohol, in a solvent consisting of the alcohol corresponding to the alcoholate, the preferred method of carrying out the reaction is to reflux the reaction mixture containing one equivalent, or slightly more, aluminum alcoholate, and distilling off the oxidized alcohol (lower aliphatic ketone) which forms in the reaction mixture.
When an alkali metal aluminum hydride, or an alkali metal borohydride is used as a reducing agent for the starting ketone, the reaction can be carried out at a temperature below 50 ° C and in a suitable solvent. Among the hydrides of the alkali metals, mention may be made of lithium hydride and. aluminum, lithium borohydride, sodium aluminum hydride, sodium borohydride, potassium aluminum hydride and potassium borohydride.
When using lithium hydride, the reaction is carried out in a dry solvent such as ether or tetrahydrofuran. When using sodium or potassium hydride, the reaction can be carried out in a dry non-hydroxylated solvent or in an aqueous or hydroxylated solvent such as water, an aqueous alcohol, ethanol or other solvent containing in its molecule a hydroxyl group. As already indicated, the reduction using a hydride is carried out at a temperature below 50 ° C.; when an aqueous solvent is used, it is preferred to operate at temperatures below 150 ° C., and when an anhydrous solvent is employed, a temperature between 25 and 40 ° C. is however preferred.
The amount of the starting ketone reacted can vary within wide limits, since it appears that an excess of the reducing agent does not have much influence on the yield of the final product. In general, amounts of reducing agent ranging from 1 to 10 equivalents can be used, but in practice it is more economical to use from 1.5 to 3 equivalents of reducing agent per equivalent of ketone reacted.
When. implementation of the process according to the invention, the pseudo and regular isomers of 1- (4-biphenylyl) -2dichloracetamido-propane-diol-1, 3 are formed, one beside the other. These diastereomers are readily separable by fractional crystallization, and in most cases the separation takes place during the usual work-up of the reaction mixture. Some of the abovementioned reduction methods, particularly those using an oxidizable aluminum aleoolate, give higher amounts of the pseudo-isomer than the regular isomer, which facilitates the separation of these two diastereomers.
The starting material used in the present process, that is to say 4-biphenylyl-a-dichlor-acetamido-, B-hydroxyethyl-eetone, can be obtained from 4-biphenylyl-bromomethyl-eetone. in four steps, the first two of which are the same as indicated in the main patent, while steps 3 and 4 are carried out as follows:
The third step consists in converting the 4-biphenylyl-amino-methyl-eetone obtained after the second step, into 4-biphenylyl-dichloracetamido-methyl-eetone. In order to carry out this dichloroacetylation, a salt of said aminoketone is used as the starting material and is reacted with a dichloroacetyl halide or with diehloroacetic anhydride in the presence of a weakly alkaline substance. For example, said salt is reacted with dichloroacetic anhydride in the presence of sodium acetate, at room temperature and in a solvent consisting of glacial acetic acid.
The fourth step is to condense the biphenylyl-diehloraceta. mido-eetone thus obtained with formaldehyde in the presence of an alkaline condensation catalyst to obtain the. 4-biphenylyl-a-dichloraeetamido-j-ht clroxy-ethyl-ketone. To achieve this condensation, it is preferred to use an excess of formaldehyde and a weakly alkaline catalyst in an alcoholic medium and at a temperature between 25 and 50 C.
The present process is illustrated by the following example:
Example:
200 g of 4-biphenylyl-a-dichloroacetamido-hydroxy-ethyl-ketone are mixed with 241 g of aluminum isopropylate and one liter of isopropanol, and the mixture is heated under reflux for 5 hours. During the heating period, the acetone formed is removed by distillation and a stream of nitrogen is passed through the solution. Isopropanol is removed from the reaction mixture by distillation under reduced pressure and the residue is treated with about one liter of water.
The mixture is heated to the boiling point to be sure that the aluminum hydroxide is completely deposited, then it is filtered in the hot state.
After allowing the filtrate to cool, the precipitate formed is washed with hot isopropanol and the combined filtrates are evaporated to dryness in vacuo. Then the residue is taken up in ethylene dichloride and crystallized. The first product separated from the crystallization solution is dol-? The desired (4-bi-plienylyl) -2-dichloroacetamido-propanediol-1,3 having a melting point of 149 to 150 C. This product has the. following formula:
EMI3.1
form [dl] y