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Lorsqu'on traite par des agents oxydants, par exemple par de -l'acide chromique, les stérines et les acides biliaires salues ou leurs dérivés et leurs produits de dégradation partielle, dont le ou les groupes oxhydryles fixés à leurs noyaux ont été protégés contre l'action des oxydants, on obtient des cétones cycliques polynucléaires.
La demanderesse a trouvé que par hydrogénation des cétones cycliques de ce genre ou de produits naturels de même structure
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st.éréoisôm4rique on peut obtenir pour chaque cétone deux alcools
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stéréoisomères. Ces derniers dérivent des cétones initiales par le fait que l'hydrogénation du groupe cétonique donne des groupes oxhydryles disposés pour l'un des alcools stéréoisomères sur l'une des faces du système cyclique et pour l'autre sur la face opposée.
Suivant le choix des conditions réactionnelles, en particulier lorsqu'on effectue la réduction en milieu acide ou en milieu neutre ou alcalin, on n'obtient qu'un seul des deux alcools stéréoisomères possibles ou alors des mélanges des deux formes.
Comme produits initiaux on peut employer par exemple les oxycétones préparées d'après le procédé mentionné ci-dessus, ainsi que leurs dérivés, par exemple leurs éthers-sels, leurs éthersoxydes, etc.. L'emploi d'oxycétones conduit à des diols stéréoisomères. La réduction est effectuée avantageusement avec de l'hydrogène activé, par exemple par hydrogénation avec de l'hydrogène en présence de catalyseurs du groupe du platine, en présence de nickel, de cobalt ou de mélanges de catalyseurs, etc., ou aussi avec de l'hydrogène naissant, par exemple avec du sodium et des alcools. Cornue dissolvants on peut employer l'acide acétique glacial, les alcools tels que l'alcool méthylique ou éthylique, les éthers, etc..
Pour le moment on ne peut pas dire de façon absolue quelle est la constitution stéréoisomérique de tout le squelette cyclique des diols obtenus ou de leurs dérivés. Mais on constate d'une façon générale qu'il ne se forme pour ainsi dire que l'un des isomères lorsque l'hydrogénation catalytique est effectuée en milieu acide, en présence de catalyseurs du groupe du platine, tandis qu'en solution neutre ou alcaline, de même qu'en hydrogênant sans catalyseur, il peut se former encore le deuxième isomère, la plupart du temps en quantités notables.
Les produits obtenus d'après le procédé de la présente invention ont qualitativement le mène effet que les oxycétones initiales, Dais ils sont beaucoup plus efficaces. :Par exemple
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le diol fondant à 223 , préparé d'après les indications de l'exemple 1, a pour effet une augmentation de 20% de la surface de la crête du chapon déjà pour une dose 3 fois plus petite que l'oxyoétone ayant servi à sa préparation. Il en est de même aussi pour le monoacétate du diol, préparé d'après l'exemple 6, vis-à- vis de l'acétate de l'oxycétone initiale.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1.
On hydrogène catalytiquement 16,7 parties de l'oxycétone C19H30O2, préparée par oxydation de l'acétate d'épi-dihydrocho- lestérine, dans de l'acide acétique glacial en présence de 50 par-
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/M/L o-e ) ties d'acide sulfurique concentré et de 7 parties - f e7 plat ln e.
Lorsque 1 molécule d'hydrogène a été absorbée on ajoute de l'éther, élimine le catalyseur par filtration et lave avec une solution d'hydroxyde de sodium puis avec de l'eau. On chasse l'éther par évaporation et chauffe le résidu avec une solution alcoolique de soude caustique 0,4h pour saponifier le produit acétylé présent. On chasse ensuite l'alcool dans le vide et ajoute de l'éther et de l'eau au résidu. Le produit se trouvant dans l'éther (15,6 parties) fond, déjà à l'état brut, à 220-222 (corrigé). Par recristallisation dans l'éther acétique le point de fusion est élevé à 2230. (corrigé). L'analyse montre qu'on se trouve en présence du diol C19H32O2.
Tour préparer le diacétate de ce diol on chauffe peu de temps 110 parties de ce diol avec un mélange de quantités égales de pyridine sèche et d'anhydride acétique jusqu'à ce que tout soit dissous. Puis on abandonne le tout encore pendant quelque temps à température ambiante, évapore à sec dans le vide et lave le résidu cristallin avec de l'alcool méthylique. Le diacétate de diol obtenu fond à 162-1530 (corrige). Ce point de fusion . ne change pas par rectistallisation dans de l'alcool.
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Exemple 2
On hydrogène 44 parties le l'oxycétone mentionnée à l'exemple précédent dans de l'alcool à 95% en présence de 16,4 parties d'oxyde de platine et de 10 parties d'acide sulfurique concentré.
On isole ensuite le diol formé comme on l'a indiqué à l'exemple précédent. Par recristallisation on obtient coince dans cet exemple un diol fondant à 223 (corrigé).
Exemple 3
On hydrogène 17,5 parties de l'oxycétone mentionnée , l'ex- em.ple 1 dans de l'alcool à 95% en présence de 7 parties d'oxyde de platine. Apres avoir filtré et lavé le catalyseur, on évapore le dissolvant et recristallise le résidu dans l'éther acétique.
Le mélange des diols ainsi obtenu fond à 205-208 (corrigé) et à 213-2150 (corrigé) après l'avoir recristallisé. L'analyse des deux fractions donne des valeurs correspondant à la formule C19H32O2. iar purification ultérieure, en particulier par plusieurs cristallisations fractionnées et par sublimation, on arri- ve . séparer le mélange des diols formés en diol décrit à l'exemple 1, fondant à 223 , et en un deuxième diol qui, recristallisé dans l'éther acétique, fond à environ 205 .
Exemple 4
On hydrogène 28,7 parties de l'oxycétone mentionnée à l'exemple 1 dans une solution de 50 parties de sodium dans de l'alcool à 95% en présence de 11,2 parties d'oxyde de platine. Pour isoler les produits formés on agite avec de l'éther et de l'eau.
Après avoir chassé l'éther par évaporation, on recristallise le résidu dans l'éther acétique. Le..mélange des diols ainsi obtenue, de formule C19H32O2, fond à 211-2130 (corrigé).
Dans cet exemple comme à l'exemple précédent on peut effectuer la séparation d'un diol fondant à température plus élevée et d'un diol fondant à température plus basse.
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.Exemple 5
On hydrogène 13,7 parties de l'oxycétone C19H30O2, préparée par oxydation de l'acétate d'épi-coprostérine, dans de l'alcool à 95%,en présence de 3 parties d'oxyde de platine. Après absorption de 1 molécule d'hydrogène, on interrompt l'hydrogénation.
Puis on élimine le catalyseur par filtration, lave, chasse le dissolvant par évaporation et cristallise le résidu dans l'éther acétique. Le diol obtenu, de formuleC19H32O2, fond nettement à 233-234 (corrige).
Exemple
On secoue 72 parties de l'acétate de l'oxycétone C19H30O2, obtenu par oxydation de l'acétate d'épi-dihydrocholestérine, dans de l'alcool avec 1 goutte d'acide sulfurique concentré ainsi que de l'oxyde de platine, en présence d'hydrogène. Apres absorption de 1 molécule d'hydrogène on élimine le catalyseur par filtration, ajoute de l'eau et de l'éther et sèche la solution dans l'éther.
Par recristallisation dans le méthanol du résidu obtenu après évaporation de l'éther, on obtient le monoacétate du diol, de formule C21H34O3, sous forme de belles lamelles fondant à 183- 183,5 .
Le monobenzoate de ce même diol, fondant à 215-220 , peut être obtenu de manière analogue à partir du benzoate de l'oxycé.- tone C19H30O2 fondant à 178-178,5 .
Exemple 7
On secoue 50 parties de l'oxycétone mentionnée à l'exemple 1, dissous dans de l'alcool, à 40 , avec de l'hydrogène, sous pression, en présence d'un catalyseur formé de nickel précipité sur de la poudre de terre cuite. Lorsque la quantité d'hydrogène calculée pour la formation des diols a été absorbée on élimine le catalyseur par filtration, chasse l'alcool et purifie le mélange des diols ainsi obtenu d'après les indications de 1'exemple 3.
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'Exemple 8
On réduit 50 parties de l'oxycétone mentionnée à 1' exemple 1, dans de l'alcool méthylique bouillant, en ajoutant la quantité nécessaire de sodium. Puis on ajoute de l'eau et de l'éther au mélange réactionnel et abandonne la substance soluble dans l'éther avec une solution alcoolique d'acétate de semicarbazide, afin d'éliminer les faibles quantités d'oxycétone éventuellement présentes. Après évaporation de la solution on reprend froid avec de l'éther, chasse l'éther, puis purifie le résidu par recristallisation dans l'éther acétique et sublimation dans un vide élevé (à environ O,Cl mm et 130 ). On peut ainsi obtenir à partir du mélange des diols formés le diol pur fondant à 223 .
Exemple 9,
A une solution de 1 partie d'aluminium amalgamé, dissoute dans 100 parties d'alcool isopropylique anhydre, on ajoute 0,1 partie de l'oxycétone mentionnée à l'exemple 1 puis élimine peu à peu, en 5 heures, 90 parties du dissolvant par distillation.
On reprend le produit réactionnel dans de l'éther et lave plusieurs fois avec de l'eau. Après avoir chassé le dissolvant par évaporation, on obtient un mélange cristallin des deux diols stéréoisomères, fondant à environ 200-210 et qui peut être employé comme tel. Par cristallisation fractionnée, par exemple dans l'éther acétique, ainsi que par sublimation fractionnée dans un vide élevé, le mélange des deux diols peut être enrichi en l'un deux, ou les diols peuvent même être obtenus à l'état pur.
Exemple 10
On réduit 0,9 parties de l'éther-sel monosuccinique de l'oxy- cétone mentionnée à l'exemple 1 (fondant à 185 /corrigé/, préparé en traitant l'oxycétone à chaud avec de l'anhydride succinique) dans 40 parties en volume de dioxane, en ajoutant 4,5 parties d'eau et 0,120 parties d'acide sulfurique concentré, avec de l'hydrogène, en présence d'oxyde de platine (0,5 parties). On
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reprend le produit réactionnel dans l'éther, lave la solution éthérée avec de l'eau puis on la sèche. En concentrant la solution éthérée, l'éther-sel hydrogéné se sépare à l'état cristallin. Par recristallisation dans l'éther, le produit fond à la température constante de 207-208 .
Exemple 11
On réduit 0,29 parties de l'oxycétone C19H30O2, préparée par oxydation d'un éther-sel de dihydrocholestérine, avec de l'hydrogène, dans 6 parties en volume d'acide acétique glacial, additionnées de 0,16 parties en volume d' acide chlorhydrique concentré, en présence d'oxyde de platine (0,034 parties). L'absorption d'hydrogène est d'environ 1 molécule par molécule de dihydrocholestérine et est terminée au bout de peu de temps.
On élimine le catalyseur en filtrant, dilue avec de l'eau et reprend le produit réactionnel dans de l'éther. La solution éthérée, lavée jusqu'à réaction neutre, est évaporée, puis le résidu est chauffé à l'ébullition avec une solution d'hydroxyde de potassium dans de l'alcool méthylique, pour saponifier le produit réactionnel. En ajoutant de l'eau chaude à la solution résultante, il se sépare des cristaux qui sont filtrés, séchés et recristallisés dans l'éther acétique. On obtient immédiatement un diol homogène qui,à l'état tout à fait sec, fond à 168 (corrigé).
Revendications.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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When treating with oxidizing agents, for example with chromic acid, saline sterins and bile acids or their derivatives and their partial degradation products, the oxhydryl group (s) attached to their nuclei have been protected against the action of oxidants, polynuclear cyclic ketones are obtained.
The Applicant has found that by hydrogenation of cyclic ketones of this type or of natural products of the same structure
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stereoisomic we can obtain for each ketone two alcohols
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stereoisomers. The latter derive from the initial ketones in that the hydrogenation of the ketone group gives oxhydryl groups arranged for one of the stereoisomeric alcohols on one side of the ring system and for the other on the opposite side.
Depending on the choice of reaction conditions, in particular when the reduction is carried out in an acidic medium or in a neutral or alkaline medium, only one of the two possible stereoisomeric alcohols is obtained or else mixtures of the two forms.
As initial products, oxyketones prepared according to the process mentioned above can be used, for example, as well as their derivatives, for example their ethers-salts, their ethersoxides, etc. The use of oxyketones leads to stereoisomeric diols. . The reduction is advantageously carried out with activated hydrogen, for example by hydrogenation with hydrogen in the presence of catalysts of the platinum group, in the presence of nickel, cobalt or mixtures of catalysts, etc., or also with nascent hydrogen, for example with sodium and alcohols. As solvents, glacial acetic acid, alcohols such as methyl or ethyl alcohol, ethers, etc. can be used.
For the moment, it is not possible to say absolutely what is the stereoisomeric constitution of the entire cyclic skeleton of the diols obtained or of their derivatives. However, it is generally observed that virtually only one of the isomers is formed when the catalytic hydrogenation is carried out in an acidic medium, in the presence of catalysts from the platinum group, while in neutral solution or alkaline, as in hydrogenating without a catalyst, the second isomer can still be formed, mostly in substantial amounts.
The products obtained according to the process of the present invention have the same effect as the initial oxyketones, but they are much more effective. :For example
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the diol melting at 223, prepared according to the indications of Example 1, has the effect of an increase of 20% of the surface of the crest of the capon already for a dose 3 times smaller than the oxyoetone having served for its preparation. The same is also true for the monoacetate of the diol, prepared according to Example 6, vis-à-vis the acetate of the initial oxyketone.
The following examples illustrate the present invention without however limiting it.
Example 1.
16.7 parts of oxyketone C19H30O2, prepared by oxidation of epi-dihydrocholesterin acetate, are catalytically hydrogenated in glacial acetic acid in the presence of 50 per-
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/ M / L o-e) Concentrated sulfuric acid and 7 parts - f e7 plat ln e.
When 1 molecule of hydrogen has been absorbed, ether is added, the catalyst is removed by filtration and washed with a solution of sodium hydroxide and then with water. The ether is removed by evaporation and the residue is heated with an alcoholic solution of caustic soda 0.4 h to saponify the acetylated product present. The alcohol is then removed in vacuo and ether and water are added to the residue. The product in ether (15.6 parts) melts, already crude, at 220-222 (corrected). By recrystallization from acetic ether the melting point is raised to 2230. (corrected). Analysis shows that it is in the presence of the diol C19H32O2.
In the process of preparing the diacetate of this diol, 110 parts of this diol are heated for a short time with a mixture of equal amounts of dry pyridine and acetic anhydride until everything is dissolved. Then the whole is left for a while at room temperature, evaporated to dryness in vacuo and the crystalline residue washed with methyl alcohol. The diol diacetate obtained melts at 162-1530 (corrects). This melting point. does not change by rectistallization in alcohol.
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Example 2
44 parts of the oxyketone mentioned in the previous example are hydrogenated in 95% alcohol in the presence of 16.4 parts of platinum oxide and 10 parts of concentrated sulfuric acid.
The diol formed is then isolated as indicated in the previous example. By recrystallization, in this example, a diol melting at 223 (corrected) is obtained.
Example 3
17.5 parts of the oxyketone mentioned, Example 1, are hydrogenated in 95% alcohol in the presence of 7 parts of platinum oxide. After having filtered and washed the catalyst, the solvent is evaporated off and the residue recrystallized from acetic ether.
The mixture of diols thus obtained melts at 205-208 (corrected) and at 213-2150 (corrected) after having recrystallized it. Analysis of the two fractions gives values corresponding to the formula C19H32O2. iar subsequent purification, in particular by several fractional crystallizations and by sublimation, one arrives. separate the mixture of the diols formed into the diol described in Example 1, melting at 223, and into a second diol which, recrystallized from acetic ether, melts at approximately 205.
Example 4
28.7 parts of the oxyketone mentioned in Example 1 are hydrogenated in a solution of 50 parts of sodium in 95% alcohol in the presence of 11.2 parts of platinum oxide. To isolate the products formed, the mixture is stirred with ether and water.
After having removed the ether by evaporation, the residue is recrystallized from acetic ether. The mixture of diols thus obtained, of formula C19H32O2, melts at 211-2130 (corrected).
In this example, as in the previous example, the separation of a diol which melts at a higher temperature and of a diol which melts at a lower temperature can be carried out.
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Example 5
13.7 parts of the oxyketone C19H30O2, prepared by oxidation of epi-coprosterine acetate, in 95% alcohol, in the presence of 3 parts of platinum oxide, are hydrogenated. After absorption of 1 molecule of hydrogen, the hydrogenation is stopped.
The catalyst is then removed by filtration, washed, the solvent removed by evaporation and the residue crystallized from acetic ether. The diol obtained, of formula C19H32O2, melts clearly at 233-234 (corrected).
Example
72 parts of the acetate of oxyketone C19H30O2, obtained by oxidation of epi-dihydrocholesterine acetate, in alcohol with 1 drop of concentrated sulfuric acid and of platinum oxide are shaken in presence of hydrogen. After absorption of 1 molecule of hydrogen, the catalyst is removed by filtration, water and ether are added and the solution is dried in ether.
By recrystallization from methanol of the residue obtained after evaporation of the ether, the monoacetate of the diol, of formula C21H34O3, is obtained in the form of beautiful lamellae melting at 183-183.5.
The monobenzoate of this same diol, melting at 215-220, can be obtained in a similar manner from the benzoate of oxycetone C19H30O2 melting at 178-178.5.
Example 7
50 parts of the oxyketone mentioned in example 1, dissolved in alcohol, at 40, are shaken with hydrogen, under pressure, in the presence of a catalyst formed from nickel precipitated on earth powder. cooked. When the quantity of hydrogen calculated for the formation of the diols has been absorbed, the catalyst is removed by filtration, the alcohol is removed and the mixture of diols thus obtained is purified according to the indications of Example 3.
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'Example 8
50 parts of the oxyketone mentioned in Example 1 are reduced in boiling methyl alcohol, adding the necessary amount of sodium. Then water and ether are added to the reaction mixture and the substance soluble in ether is left with an alcoholic solution of semicarbazide acetate, in order to remove any small amounts of oxyketone which may be present. After evaporating the solution, the mixture is taken cold with ether, the ether is driven off, then the residue is purified by recrystallization from acetic ether and sublimation in a high vacuum (at approximately 0.1 Cl mm and 130). The pure diol melting at 223 can thus be obtained from the mixture of the diols formed.
Example 9,
To a solution of 1 part of amalgamated aluminum, dissolved in 100 parts of anhydrous isopropyl alcohol, 0.1 part of the oxyketone mentioned in Example 1 is added and then gradually eliminated, over 5 hours, 90 parts of the solvent by distillation.
The reaction product is taken up in ether and washed several times with water. After having removed the solvent by evaporation, a crystalline mixture of the two stereoisomeric diols is obtained, melting at about 200-210 and which can be used as such. By fractional crystallization, for example from acetic ether, as well as by fractional sublimation in a high vacuum, the mixture of the two diols can be enriched in one of them, or the diols can even be obtained in the pure state.
Example 10
0.9 parts of the monosuccinic oxyketone ether salt mentioned in Example 1 (melting point 185 / corrected /, prepared by treating the oxyketone hot with succinic anhydride) is reduced in 40 parts by volume of dioxane, by adding 4.5 parts of water and 0.120 parts of concentrated sulfuric acid, with hydrogen, in the presence of platinum oxide (0.5 parts). We
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the reaction product is taken up in ether, the ethereal solution washed with water and then dried. On concentrating the ethereal solution, the hydrogenated ether-salt separates out in the crystalline state. On recrystallization from ether, the product melts at the constant temperature of 207-208.
Example 11
0.29 parts of the oxyketone C19H30O2, prepared by oxidation of an ether-salt of dihydrocholesterine, with hydrogen, is reduced in 6 parts by volume of glacial acetic acid, added to 0.16 parts by volume of concentrated hydrochloric acid, in the presence of platinum oxide (0.034 parts). Hydrogen uptake is approximately 1 molecule per molecule of dihydrocholesterin and is terminated after a short time.
The catalyst is removed by filtration, diluted with water and the reaction product is taken up in ether. The ethereal solution, washed until neutral reaction, is evaporated, then the residue is heated to boiling with a solution of potassium hydroxide in methyl alcohol, in order to saponify the reaction product. By adding hot water to the resulting solution, crystals separate which are filtered, dried and recrystallized from acetic ether. A homogeneous diol is immediately obtained which, in a completely dry state, melts at 168 (corrected).
Claims.
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