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PROCEDE POUR LA PREPARATION DE CETONES NON-SATUREES DE LA SERIE DES STEROIDES
ET NOUVEAUX COMPOSES AINSI OBTENUS. La présente invention a pour objet un nouveau procédé pour la
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préparation de 11-céto-stéroîdes non-saturées, en particulier de A 7,8-ncéto-stéroides et de L1 8>9-11-cétostéroides.
Ce procédé consiste à traiter des a 7'-,11époxystéroides par un agent électrophile, en présence d'un éther et à faire agir éventuellement un agent acide sur les L 7s11céto=stéroides obtenuso Suivant ce procédé, à partir de A 7, 8=11=céto=14-stéro!des de configuration normale à la position 7./. (dénommés par la suite a 7v-11céto-14-(normal)-stéroïdes), c'est-à-dire de stéroides avec une liaison trans des anneaux C et D, tels qu'ils sont présents dans les hormones naturelles, on obtient des s9-y7.mcéto1l,m(normal)-stéroideso Cela est d'autant plus surprenant qu'il est connu que les A gs9m11=céto1L,.-(normal) stéroides se transposent avec une grande facilité en Q 99-11céto-L/.épistéroïdes.
Il est également connu que les a '-9,11époxystéroides peuvent être transposés directement en g99-ll-cétone3en solution benzé- nique, sous l'influence de trifluorure de bore ou de chlorure ferrique.
Lorsqu'on effectue cette transposition, il est souvent difficile d'isoler les produits finaux à l'état pur, à partir du mélange formé. La transposition qui, suivant la présente invention, a lieu dans la première phase de la réaction, en cétones non-saturées en position;3 , # est, par suite, très surprenante et, contrairement à la transposition directe connue des # 7,8-
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9,11-époxy-stéroides en 11-cétones non-saturées en position o,/g , elle se produit de façon unitaire et avec des rendements pratiquement quantitatifs.
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La transposition des L1 79 g-9, Z..époxY stéx cides en 7¯,8
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11-céto-stéroldes peut être effectuée en présence d'un éther quelconque, à chaîne ouverte ou fermée, par exemple de l'éther diéthylique, du tétrahydro- furanne ou du dioxanneo Comme agents électrophiles les substances qui conviennent sont celles qui peuvent recevoir une paire d'électrons,, surtout le trifluorure de bore, mais aussi le chlorure de ferrique ou le chlorure de zinc anhydre.
Les cétones obtenues, non-saturées en ss#, se laissent trans-
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poser en A ?9-ll-oétones par des acides, comme les acides minéraux, les acides sufoniques ou carboxyliques organiques,, par exemple l'acide acétique, avec ou sans addition de sels ou de métaux comme le zinc, en milieu aqueux ou anhydre, par exemple dans des alcools, des éthers ou des hydrocarbures halogènes;, ou aussi par des sels acides en présence d'agents de dilution appropriés, par exemple par le trifluorure de bore ou le chlorure ferrique dans le benzène.
Des acides particulièrement appropriés sont ceux qui ont peu de tendance à s'additionner à des liaisons doubles, comme l'acide sul- furique ou l'acide para-toluène-sulfonique anhydre, de préférence dans un
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solvant oxygénée comme l?. éther ou le dioxanne.
Les /\ -9,11-époxy-stéroldes utilisés comme substances de départ appartiennent à la série du cyclô-pentano-polyhydrophénanthrène ou du cyclopentano-polyhydrocbrysène Une importance particulière échoit aux dérivés de l'ergostanep du cholestane, du coprostane, du sitostane, du stigmastane, du spirostane de l'allospirostane, du chÓlane de l'allocholane, du prégnane, de l'alloprégnane, de l'androstane et du testaneo Au surplus, les substances de départ peuvent être substituées dans le
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noyau ou dans les chaînes latérales, par exemple en position 39596217520 et/ou 21, par des groupes hydroxy ou oxo libres ou fonctionnellement mo- difiés:
, comme les groupes acyloxy, par exemples les groupes acétoxy, propionyloxy, benzoyloxy ou tosyloxy par des groupes alcoxy, par exemples par des groupes méthoxy ou éthoxy, par des groupes oxo acétalisés, ou encore par des groupes carboxyliques, libres ou fonctionnellement modifiés, comme les groupes nitriles ou les groupes carboxyliques estérifiés, ou par un groupe lactone., par exemple par le groupe buténolide. Les substances de départ peuvent présenter n'.importe quelle configuration et peuvent aussi renfermer des doubles liaisons, par exemple en position 5,6 ou 22,23.
Suivant les substances de départ, les cétones obtenues sont utilisables en thérapeutiqueou sont des produits intermédiaires importants dans la préparation de stéroïdes actifs, avec de l'oxygène en position 11,
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par exemple de la cortisone, du 1),. 4-3,11-,20-tricéto-17 c, 21-dihydroxy- prégnène ou d'autres produits précieux.
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L-vention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé ci-dessus défini; ces produits ne sont toutefois pas protégés par le présent brevet pour leurs emplois en thérapeutique humaine.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter aucunement. Entre chaque partie en poids et chaque partie en volume, il y a le même rapport que celui existant entre le gramme et le centimètre cube.
Les températures sont indiquées en degrés centrigradeso
EXEMPLE 1.
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On dissout, 2y 0 parties en poids de ?9 9 3 acétom 9s11 époxymergostadzène9 fondant à 200-2010, dans 80 parties en volume d dioxanne absolu, et l'on ajoute 0,4 partie en volume du complexe de trifluorure de bore et d'éther fraîchement distillé.
On conserve la solution pendant 24 heures à la température ordinaire puis on la verse, en agitant, dans un mélange formé de 40 parties en volume d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et de 120 parties en volume d'eauo On essore le précipité formé faiblement jaunâtre, pulvérulant, le lave à l'eau, puis le dissout à l'état encore humide dans un mélange de 50 parties en volume d'acé- tone et de 30 parties en volume d'éthero On concentre la solution claire
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obtenue, jusqu'à commencement de cristallisation, puis on la conserve un certain temps à - 10 . On essore le cristallisat obtenu, le lave à l'acé- tone froide, puis concentre de nouveau la lessive-mère.
On obtient au to-
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tal 1;90 partie en poids de 6 7s9z2,23m, -acétoxyll=cétomerg.stadiène fondant à 145-147 . Ce composé présente un pouvoir rotatoire spécifique # = - 144 (dans le chloroforme) et, dans le spectre dans l'ultraviolet, à environ 295 #, un maximum typique pour le groupe cétonique isolé (log # = 2,07).
EXEMPLE 2.
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-C8It---'-'-eKI-8a:t¯-On met en suspension 1 partie en poids de .6 7, 8; 22, 2J- 3;3 - acétoxy-9,11 # -époxy-ergostadiène dans 50 parties en volume d'éther diétbylique, et l'on ajoute 0,2 partie en volume d'un complexe de trifluorure de bore et d'éther. On conserve la solution réactionnelle pendant 24 heures à la température ordinaire, en agitant de temps à autre dans les premières heures. Après environ 3 heures, la substance est complètement dissoute.
Après que le temps de réaction s'ést écoulé, on dilue la solution incolore avec de l'éther, la lave avec une solution de bicarbonate de sodium et à l'eau,la sèche et l'évaporé. On obtient 1,0.partie en poids d'un résidu cristallisé incolore,fondant à 140-144 , qui 'est constitué par du # 7,8;
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22,23-3 µ/3 - acéto-il-céto-ergostadiène à peu près pur.
EXEMPLE 3.
@
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On met en suspension 1,87 partie en poids de ' ' ' -3/ -acétoxy-9,11 -époxy-ergostadiène, fondant à 203-2060 , dans 75 parties en volume d'éther fraîchement distillé sur du sodium. On ajoute 0,3 partie en volume d'un complexe distillé de trifluorure de bore et d'éther, et l'on maintient, bien bouché, pendant 4 heures à la température ordinaire. En agitant de temps en temps, pendant la première 1 1/2 heure, on amène la substance en solution. Après que le temps de réaction s'ést écoulé, on dilue la solution claire avec de l'éther, la lave avec une solution de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, la sèche et l'évapore. On obtient 1,86 partie, en
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poids de Q,79g322923-3 -acétoxy11-céto-ergostadièna sous la forme d'un résidu blanc cristallin, fondant à 144-146 .
Pour la transposition en cétone non saturée en#.ss. on dissout le produit brut obtenu dans 100 parties en volume d'éther absolu, et ajoute une solution de 1,0 partie en volume d'acide sulfurique concentré, dans 25 parties en volume d'éther absolu. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant 6 heures à la température ordinaire, dans l'obscurité.
On dilue alors la solution jaune-clair avec de l'éther, la lave avec une solution de bicarbonate de sodium et à l'eau, le sèche et l'évaporé. On obtient un produit brut solide, faiblement coloré en jaune, dont le spectre
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dans l'ultraviolet présente un maximum à 253 m/(log f- = 3,88), ce qui correspond à,une teneur de 85% en cétone non-saturée en c(,/. 0 Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient le Lu 99z29?33 /3 -acétoxy-11céto-ergostadiène pur, fondant à 131-131,5 [0(} p + 112 (dans le chloro- forme), dont le spectre dans l'ultraviolet présente un fort maximum d'absorption à 253 m -, (log #= 3,95).
Au lieu d'acide sulfurique concentré, on peut aussi utiliser une quantité équivalente d'acide para-toluène-sulfonique anhydre.
EXEMPLE 4.
Dans 100 parties en volume de dioxanne fraîchement distillé,
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on dissout 1,35 partie en poids L19322W33 acétoxy11-éto-ergosta- diène brut préparé d'après les indications fournies à l'exemple 2, ajoute une solution de 1,0 partie en volume d'acide sulfurique concentré dans 10 parties en volume de dioxanne absolu et mélange bien le tout. On conserve la solution pendant 4 heures à la température ordinaire, la verse alors
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dans une solution de 4,0 parties en poids de bicarbonate de sodium dans 200 parties en volume d'eau et laisse reposer pendant 2 heures à 0 On essore le précipité blanc granulé formée le lave à 12 eau,? le reprend dans le benzène, sèche la solution puis évapore dans le vide.
On obtient 1,35 partie en poids d'un résidu solide, jaunâtre, qui d'après le spectre dans
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l'ultraviolet présente environ 8C% de , s 922s 3 3/-acétoxy-ll-céto- ergostadiène (log # = 3,86 à 253 m#). On dissout le produit brut dans 27 parties en volume d'éthanol chaude puis laisse reposer 14 heures à la température ordinaireo On élimine par filtration les traces d'un produit secondaire difficilement soluble, puis évapore davantage'.le filtrat. A
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partir de ce dernier, on obtient le 9922923- 3 -acétoxy-11-cétoergostadiène pur, en aiguilles bien formées, fondant à 131 I31, 5 9 JD = + 112 , (dans le chloroforme).
EXEMPLE 5.
Dans 20 parties en volume d'éther absolu, on dissout 0,5 par-
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tie en poids de 7, 8- 3, 17/<3 md..acétoxy 9,11 Cmépoxy androstène, fondant à 146-150 , ajoute 0,1 partie en volume d'un complexe de trifluorure de bore et d'éther,puis laisse reposer pendant 24 heures à la température ordinaireo On dilue alors le mélange réactionnel avec de l'éther, lave avec une solution de bicarbonate de sodium,puis à l'eau, sèche et évaporeo On obtient 0,5 partie en poids d'un résidu cristallin fondant à 129-140 . Après recristallisation dans de l'acétone aqueuse et dans de
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l'éther , le 1 , -3/3, 17/3 -diacétoxy-ll-céto-androstène pur fond à 146- 149 .
En chauffant lentement, il se produit déjà, pendant la fusion, une transformation en une substance à point de fusion plus élevé. La substance pure, fondant à 146-1490, accuse à 295 m#, un maximum d'absorption typique
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pour le groupe cétonique isolé (10g i.. = 1,9)9 présente un pouvoir rotatoire spécifique Lo(-4 = - 175 (dans le chlorofbrme) et donne, avec le A ' -3/, 1? -diacétoxy-9,11 06-époxy-androstène pur, fondant à 152-153,5 , un abaissement net du point de fusion.
Pour la transposition, on dissout 0,25 partie en poids de 6 7,8
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-3/? , 17/ -diacétoxy-11 céto-androstène dans 10 parties en volume d'é- ther absolu, et ajoute à la température ordinaire, 2 parties en volume d'une solution de 1,0 partie en volume d'acide sulfurique concentré dans 25 parties en volume d'éther. Après 5 heures, on dilue avec de l'éther, lave avec une solution de bicarbonate de sodium et à l'eau, sèche la solution éthérée et l'évaporeo On obtient 0,25 partie en poids d'un résidu blanc cristallin.
Par recristallisation dans le méthanol, on obtient le # 8,9
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3 q 17 -dia cétoxy-11-céto-andro stène pur, fondant à 177,5-179 , qui présente un fort maximum d'absorption à 252 mya (log t. = 3y96)j/'7 = +93 (dans le chloroforme).
EXEMPLE 6
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Dans 20 parties en volume d'éther fraîchement distillé sur du sodium, on dissout 0,5 partie en poids de 6. 7,8 3 acétoxy 9,llm époxy-cholestène fondant à 131-133 , ajoute à la température ordinaire 0,08 partie en volume d'un complexe de trifluorure de bore et d'éther fraîchement distilléo Après 4 heures, on traite le mélange réactionnel comme décrit à l'exemple 5.
Après évaporation de la solution éthérée, il reste
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0,51 partie en poids de 7,8/* -acétoxy-ll-céto=cholestène brut, cris- talliséo Par recristallisation dans l'acétone et dans un mélange d'éther et de méthanol, on obtient la substance pure, cristallisant en fines aiguilles et fondant à 111-113 # 1330 (dans le chloroforme) Elle présente à 295 m #un maximum caractéristique du groupe cétonique isolé (log # = 2,1)
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Dans 10 parties en volume d'éther absolu, on dissout 0,2 par-
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tie en poids de da 7,8¯3 113 -acétoxy7ll-céto-cholestènee ajoute 2 parties en volume d'une solution de 1 partie en volume d'acide sulfurique concentré dans 25 parties en volume d'éther absolu,
puis conserve le tout pendant 6 heures à la température ordinaire, dans l'obscurité. On dilue alors le mélange réactionnel avec de 1'éther, lave avec une solution de bicarbonate de sodium et à l'eau, puis sèche et évapore la solution éthérée. Le
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résidu est constitué par du 2à 7,8-3 /-acétoxy-11-céto-cholestène prati- quement pur. Après recristallisation dans le méthanol, ce produit fond à 104-106 ; # = + 1260 (dans le chloroforme). Elle accuse à 252 m# un fort maximum d'absorption (log # 3,92).
. EXEMPLE 7.
Dans 5 parties en volume de benzène absolu, on dissout 0,20
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partie en poids de r2z23-3 -acétoxy-11-céto-ergostadiène, ajoute 0,06 partie en volume d'un complexe.',distille*' de trifluorure de bore et d'éther, et conserve le tout 40 heures à la température ordinaire, à l'abri de l'humidité. On dilue alors la solution brune avec 50 parties en volume d'éther, le lave avec une solution.de bicarbonate de sodium et à l'eau, la sèche et l'évapore. On obtient. 0,'20 partie en poids d'un résidu semisolide. Après recristallisation dans le méthanol, on isole, avec un bon rendement, des cristaux fondant à 108-113 et qui d'après le spectre dans
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l'ultraviolet, contiennent environ 60% de Li 8,922,23-/- acétoxy-11-céto- ergostadiène.
EXEMPLE 8.
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Dans 5 parties en volume de chloroforme, on dissout 0,100
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partie en poids de 7ag2zW3,3 -acétoxy-11-céto-ergostadiène, ajoure 5 parties en volume de la solution.froide obtenue en saturant du chloroforme, à - 10 , par de l'acide chlorhydrique et l'on conserve le tout pendant 2 heures à 25 . On verse alors la solution réactionnelle incolore dans une solution de bicarbonate de sodium, dilue avec de l'éther et après avoir éliminé la couche aqueuse, lave à l'eau; sèche et évapore.
On fait recristalliser le résidu semi-solide, faiblement jaunâtre, dans le méthanol, et obtient'avec un bon rendement des cristaux fondant à 104-107 . qui, d'après le spectre dans l'ultraviolet, contiennent
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61% de A g99293-3-acétoxy-11céto-ergostadiènee EXEMPLE 9.
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A une suspension de 0,5 partie en poids de G1 7,;22,23 -3 acétoxy-11-céto-srgostadiène dans 20,parties en volume d'acide acétique glacial, on ajoute 1 partie en poids de poudre de zinc et fait bouillir à reflux pendant 2 heures, en ajoutant encore 0,5 partie en poids de poudre de zinc après que la moitié du temps..de réaction s'est écoulée.
Après refroidissement, on décante de la poudre de zinc, dilue avec de l'éther, lave la solution éthérée avec de l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium et encore avec de l'eau, la sèche et l'évaporé. On obtient un résidu cristallin, qui, d'après le spectre dans l'ultraviolet, contient 76% de cétone non-saturée en #ss (log - 3,83 pour 255 m# Après séparation d'une petite quantité d'un produit secondaire à point de fusion élevé, dif-
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ficilement soluble, on obtient dans' l' éthanol le 0 8?923-3/? -acétoxy- 11-céto-ergostadiène fondant à 13l..;11,5 0 -ac'toxy- EXEMPLE L0.
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On cauffe pendant 3 heures à 100 , 0,5 parties en poids de A 7,8;22,23-3 -acétoxy-11-céo-ergostadiène dans 20 parties en volume d'acide acétique glacial. On refroidit la solution jaune d'or produite, la verse dans 100 parties en volume- d'eau, essore le précipité solide, jaune, et le sèche dans le vide sur du chlorure de calcium. Le produit
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brut obtenu contient, d'après le spectre dans l'ultraviolet, environ 70%
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de Li 8,9; 2223 3 macétoxy011=céto-ergostadiène (10 g f - 3,79 à 255 m#).
On peut aussi effectuer la réaction, d'une manière analogue, en ajoutant de l'acétate de zinc, On obtient un produit brut dont toutes les proposés sont les mêmes que celles du produit ci-dessus.
REVENDICATIONS.
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.o::::o=-O-<=I8:D¯"'=-""""-
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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PROCESS FOR THE PREPARATION OF NON-SATURATED KETONES OF THE STEROID SERIES
AND NEW COMPOUNDS THUS OBTAINED. The present invention relates to a new process for the
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preparation of unsaturated 11-keto-steroids, in particular of A 7,8-n-keto-steroids and of L18> 9-11-ketosteroids.
This process consists in treating a 7 '-, 11epoxysteroids with an electrophilic agent, in the presence of an ether and optionally causing an acidic agent to act on the L 7s11ceto = steroids obtained. According to this process, from A 7, 8 = 11 = keto = 14-steroid of normal configuration at position 7. /. (hereinafter referred to as a 7v-11 keto-14- (normal) -steroids), i.e. steroids with a trans bond of the C and D rings, as they are present in natural hormones, we obtains s9-y7.mceto1l, m (normal) -steroids This is all the more surprising since it is known that A gs9m11 = keto1L, .- (normal) steroids are transposed with great ease into Q 99-11 keto -L / .episteroids.
It is also known that α '-9,11epoxysteroids can be transposed directly to g99-ll-ketone3 in benzene solution, under the influence of boron trifluoride or ferric chloride.
When this transposition is carried out, it is often difficult to isolate the final products in the pure state from the mixture formed. The transposition which, according to the present invention, takes place in the first phase of the reaction, to unsaturated ketones in position; 3, # is, therefore, very surprising and, unlike the known direct transposition of # 7,8 -
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9,11-epoxy-steroids in unsaturated 11-ketones at the o./g position, it occurs unitarily and in practically quantitative yields.
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The transposition of L1 79 g-9, Z..époxY stéx cides in 7¯, 8
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11-keto-sterols can be carried out in the presence of any ether, open or closed chain, for example diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxaneo Suitable electrophilic agents are those which can receive a pair of electrons, especially boron trifluoride, but also ferric chloride or anhydrous zinc chloride.
The ketones obtained, unsaturated in ss #, are allowed to trans-
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pose in A? 9-ll-oetones by acids, such as mineral acids, organic sufonic or carboxylic acids, for example acetic acid, with or without addition of salts or metals such as zinc, in aqueous medium or anhydrous, for example in alcohols, ethers or halogenated hydrocarbons ;, or also by acid salts in the presence of suitable diluting agents, for example by boron trifluoride or ferric chloride in benzene.
Particularly suitable acids are those which have little tendency to add to double bonds, such as anhydrous sulfuric acid or para-toluenesulphonic acid, preferably in a solid state.
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oxygenated solvent like ?. ether or dioxane.
The β-9,11-epoxy-sterols used as starting substances belong to the series of cycl6-pentano-polyhydrophenanthrene or cyclopentano-polyhydrocbrysene. Particular importance is due to the ergostanep derivatives of cholestane, coprostane, sitostane, stigmastane, allospirostane spirostane, allocholan chÓlane, pregnan, allopregnan, androstane and testaneo In addition, the starting substances can be substituted in the
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nucleus or in the side chains, for example in position 39596217520 and / or 21, by free or functionally modified hydroxy or oxo groups:
, such as acyloxy groups, for example acetoxy, propionyloxy, benzoyloxy or tosyloxy groups by alkoxy groups, for example by methoxy or ethoxy groups, by acetalized oxo groups, or by carboxylic groups, free or functionally modified, such as nitrile groups or esterified carboxylic groups, or with a lactone group, for example with the butenolide group. The starting materials can be of any configuration and can also contain double bonds, for example at the 5,6 or 22,23 position.
Depending on the starting substances, the ketones obtained can be used in therapy or are important intermediates in the preparation of active steroids, with oxygen in position 11,
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for example cortisone, 1) ,. 4-3,11-, 20-triketo-17 c, 21-dihydroxy-pregnene or other valuable products.
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The invention also relates, as new industrial products, to the compounds obtained by carrying out the process defined above; however, these products are not protected by this patent for their uses in human therapy.
The following examples illustrate the invention without limiting it in any way. Between each part by weight and each part by volume, there is the same ratio as that existing between the gram and the cubic centimeter.
Temperatures are indicated in degrees centrigradeo
EXAMPLE 1.
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20 parts by weight of? 9 9 3 acetom 9s11 epoxymergostadzene9 melting at 200-2010 are dissolved in 80 parts by volume of absolute dioxane, and 0.4 part by volume of the complex of boron trifluoride and d freshly distilled ether.
The solution is stored for 24 hours at room temperature and then poured, with stirring, into a mixture formed of 40 parts by volume of a saturated solution of sodium bicarbonate and 120 parts by volume of water. The precipitate is filtered off with suction. formed weakly yellowish, pulverulent, washed with water and then dissolved in the still wet state in a mixture of 50 parts by volume of acetone and 30 parts by volume of ethero The clear solution is concentrated
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obtained, until crystallization begins, then it is kept for a certain time at -10. The crystallize obtained is filtered off, washed with cold acetone, then the mother liquor is concentrated again.
We get to-
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tal 1. 90 parts by weight of 67s9z2.23m, -acetoxyll = ketomerg.stadiene, melting at 145-147. This compound exhibits a specific optical rotation # = - 144 (in chloroform) and, in the ultraviolet spectrum, at about 295 #, a typical maximum for the isolated ketone group (log # = 2.07).
EXAMPLE 2.
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-C8It ---'-'- eKI-8a: t¯-One suspends 1 part by weight of .6 7, 8; 22, 2J- 3; 3 - acetoxy-9,11 # -epoxy-ergostadiene in 50 parts by volume of diethyl ether, and 0.2 part by volume of a complex of boron trifluoride and ether. The reaction solution is stored for 24 hours at room temperature, with occasional stirring in the first few hours. After about 3 hours, the substance is completely dissolved.
After the reaction time has elapsed, the colorless solution is diluted with ether, washed with sodium bicarbonate solution and with water, dried and evaporated. There is obtained 1.0 part by weight of a colorless crystalline residue, melting at 140-144, which consists of # 7.8;
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22.23-3 µ / 3 - roughly pure aceto-il-keto-ergostadiene.
EXAMPLE 3.
@
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1.87 parts by weight of " -3 / -acetoxy-9,11 -epoxy-ergostadiene, melting at 203-2060, are suspended in 75 parts by volume of freshly distilled ether over sodium. 0.3 part by volume of a distilled complex of boron trifluoride and ether is added, and the mixture is kept, well stoppered, for 4 hours at room temperature. Stirring from time to time, during the first 1 1/2 hour, the substance is brought into solution. After the reaction time has elapsed, the clear solution is diluted with ether, washed with sodium bicarbonate solution, then with water, dried and evaporated. We obtain 1.86 parts, in
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weight of Q, 79g322923-3 -acetoxy11-keto-ergostadiena as a white crystalline residue, melting at 144-146.
For conversion to unsaturated ketone in # .ss. the crude product obtained is dissolved in 100 parts by volume of absolute ether, and a solution of 1.0 part by volume of concentrated sulfuric acid in 25 parts by volume of absolute ether is added. The reaction mixture is left to stand for 6 hours at room temperature in the dark.
The light yellow solution is then diluted with ether, washed with sodium bicarbonate solution and with water, dried and evaporated. A solid crude product is obtained, slightly colored in yellow, the spectrum of which
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in the ultraviolet has a maximum at 253 m / (log f- = 3.88), which corresponds to a content of 85% of unsaturated ketone in c (, /. 0 By recrystallization in ethanol, pure Lu 99z29? 33/3 -acetoxy-11 keto-ergostadiene is obtained, melting at 131-131.5 [0 (} p + 112 (in chloroform), the spectrum of which in the ultraviolet shows a strong maximum absorption at 253 m -, (log # = 3.95).
Instead of concentrated sulfuric acid, it is also possible to use an equivalent amount of anhydrous para-toluenesulphonic acid.
EXAMPLE 4.
In 100 parts by volume of freshly distilled dioxane,
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1.35 part by weight L19322W33 crude acetoxy11-star-ergostadiene prepared according to the instructions given in Example 2 is dissolved, a solution of 1.0 part by volume of concentrated sulfuric acid in 10 parts by volume is added of absolute dioxane and mix everything well. The solution is kept for 4 hours at room temperature, then poured
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in a solution of 4.0 parts by weight of sodium bicarbonate in 200 parts by volume of water and left to stand for 2 hours at 0. The white granulated precipitate formed is filtered off with water, washing it? takes it up in benzene, dries the solution and then evaporates in a vacuum.
1.35 part by weight of a solid, yellowish residue is obtained which, according to the spectrum in
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the ultraviolet has about 8C% of, s 922s 3 3 / -acetoxy-ll-keto-ergostadiene (log # = 3.86 to 253 m #). The crude product is dissolved in 27 parts by volume of hot ethanol and then left to stand for 14 hours at room temperature. The traces of a sparingly soluble secondary product are removed by filtration, then the filtrate is further evaporated. AT
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from the latter, pure 9922923-3-acetoxy-11-ketoergostadiene is obtained, in well-formed needles, melting at 131 I31.59 JD = +112 (in chloroform).
EXAMPLE 5.
In 20 parts by volume of absolute ether, 0.5 per-
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tie by weight of 7, 8- 3, 17 / <3 md..acetoxy 9.11 C-mepoxy androstene, melting at 146-150, adds 0.1 part by volume of a complex of boron trifluoride and ether, then left to stand for 24 hours at room temperature o The reaction mixture is then diluted with ether, washed with sodium bicarbonate solution, then with water, dried and evaporated o 0.5 part by weight of a crystalline residue melting at 129-140. After recrystallization from aqueous acetone and from
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Ether, pure 1, -3/3, 17/3 -diacetoxy-11-keto-androstene, melts at 146-149.
By heating slowly, there is already a transformation into a substance with a higher melting point during melting. The pure substance, melting at 146-1490, shows at 295 m #, a typical absorption maximum
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for the isolated ketone group (10g i .. = 1.9) 9 shows a specific optical rotation Lo (-4 = - 175 (in chloroform) and gives, with A '-3 /, 1? -diacetoxy-9 , 11 06-Epoxy-androstene pure, melting at 152-153.5, a marked lowering of the melting point.
For the transposition, 0.25 part by weight of 6 7.8
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-3 /? , 17 / -diacetoxy-11 keto-androstene in 10 parts by volume of absolute ether, and add at room temperature, 2 parts by volume of a solution of 1.0 part by volume of concentrated sulfuric acid in 25 parts by volume of ether. After 5 hours, diluted with ether, washed with sodium bicarbonate solution and with water, the ethereal solution dried and evaporated. 0.25 part by weight of a white crystalline residue is obtained.
By recrystallization from methanol, we obtain # 8.9
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3 q 17 -dia ketoxy-11-keto-andro stene pure, melting at 177.5-179, which shows a strong absorption maximum at 252 mya (log t. = 3y96) d / '7 = +93 (in chloroform).
EXAMPLE 6
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In 20 parts by volume of freshly distilled ether over sodium, 0.5 part by weight of 6,7,8 3 acetoxy 9,11m epoxy-cholestene melting at 131-133 is dissolved, added at room temperature 0.08 part by volume of a complex of boron trifluoride and freshly distilled ether. After 4 hours, the reaction mixture is treated as described in Example 5.
After evaporation of the ethereal solution, there remains
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0.51 part by weight of 7.8 / * -acetoxy-ll-keto = crude cholestene, crystallized By recrystallization from acetone and from a mixture of ether and methanol, the pure substance is obtained, crystallizing in fine needles and melting at 111-113 # 1330 (in chloroform) It presents at 295 m # a maximum characteristic of the isolated ketone group (log # = 2.1)
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In 10 parts by volume of absolute ether, 0.2 per-
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tie by weight of da 7.8¯3 113 -acétoxy7ll-keto-cholestènee add 2 parts by volume of a solution of 1 part by volume of concentrated sulfuric acid in 25 parts by volume of absolute ether,
then keep everything for 6 hours at room temperature, in the dark. The reaction mixture is then diluted with ether, washed with sodium bicarbonate solution and with water, then dried and the ethereal solution evaporated. The
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residue consists of substantially pure 2-7,8-3 / -acetoxy-11-keto-cholestene. After recrystallization from methanol, this product melts at 104-106; # = + 1260 (in chloroform). It shows a strong maximum absorption at 252 m # (log # 3.92).
. EXAMPLE 7.
In 5 parts by volume of absolute benzene, 0.20
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part by weight of r2z23-3 -acetoxy-11-keto-ergostadiene, add 0.06 part by volume of a complex. ', distill *' of boron trifluoride and ether, and keep the whole for 40 hours at the room temperature, away from humidity. The brown solution is then diluted with 50 parts by volume of ether, washed with sodium bicarbonate solution and with water, dried and evaporated. We obtain. 0.120 parts by weight of a semisolid residue. After recrystallization in methanol, crystals melting at 108-113 and which, according to the spectrum in
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ultraviolet, contain about 60% Li 8,922,23 - / - acetoxy-11-keto-ergostadiene.
EXAMPLE 8.
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In 5 parts by volume of chloroform, 0.100 is dissolved
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part by weight of 7ag2zW3,3 -acetoxy-11-keto-ergostadiene, perforate 5 parts by volume of the cold solution obtained by saturating chloroform, at - 10, with hydrochloric acid and the whole is kept for 2 hours to 25. The colorless reaction solution is then poured into a solution of sodium bicarbonate, diluted with ether and after having removed the aqueous layer, washed with water; dries and evaporates.
The semi-solid, weakly yellowish residue is recrystallized from methanol, and crystals melting at 104-107 are obtained in good yield. which, according to the ultraviolet spectrum, contain
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61% of A g99293-3-acetoxy-11keto-ergostadiene EXAMPLE 9.
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To a suspension of 0.5 part by weight of G17,; 22,23 -3 acetoxy-11-keto-srgostadiene in 20, parts by volume of glacial acetic acid, is added 1 part by weight of zinc powder and boil at reflux for 2 hours, adding a further 0.5 part by weight of zinc powder after half the reaction time has elapsed.
After cooling, the zinc powder is decanted, diluted with ether, the ethereal solution washed with water, with sodium bicarbonate solution and again with water, dried and evaporated. A crystalline residue is obtained, which, according to the ultraviolet spectrum, contains 76% of unsaturated ketone in #ss (log - 3.83 for 255 m # After separation of a small amount of a product secondary high melting point, dif-
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easily soluble, in ethanol is obtained 0 8? 923-3 /? -acetoxy-11-keto-ergostadiene, m.p. 13 l.; 11.5 0 -ac'toxy- EXAMPLE 10.
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The mixture is heated for 3 hours at 100.5 parts by weight of A 7,8; 22,23-3-acetoxy-11-ceo-ergostadiene in 20 parts by volume of glacial acetic acid. The golden yellow solution produced is cooled, poured into 100 parts by volume of water, the solid, yellow precipitate is filtered off with suction and dried in vacuo over calcium chloride. The product
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crude obtained contains, according to the spectrum in the ultraviolet, approximately 70%
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of Li 8.9; 2223 3 macetoxy011 = keto-ergostadiene (10 g f - 3.79 to 255 m #).
The reaction can also be carried out, in an analogous manner, by adding zinc acetate. A crude product is obtained, all of which are the same as those of the above product.
CLAIMS.
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.o :::: o = -O - <= I8: D¯ "'= -" "" "-
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