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La présente invention est relative à la production de nouveaux composés stéroïdes, qui constituent des isomères des sapogénines.
La formulation "spiro" (voir formule I donnée ci-après) pour les noyaux E et F,qui constituent la chaîne latérale de sapogénine, a été établie par Marker et ses collaborateurs il y a quelques 15 ans (cf. Fie- ser et Fieser, Produits Naturels apparentés au Phénanthrène, 3e édition, 1949, p.585 et suivantes).
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Deux formes isomères de cette structure ont été reconnues, notam- ment les formes iso et normale et on a prétendu que ces deux formes diffé- raient en ce sens que la forme normale,traitée à l'aide de chlorure d'hy- drogène alcoolique, pourrait être transformée en la forme iso; on a égale- ment prétendu que les sapogénines iso et normale correspondantes donnaient le même pseudo-composé et qu'à une exception près (notamment pour la pseudo- sarsasapogénine) la recyclisation du pseudo-composé donnait de manière pré- dominante lieu à la formation des iso-spogénines (voir Marker et Lopez, J.A.C.S. , 1947, 69,2373). On a supposé que ces deux types ismoères différaient par leur configuration dans la position 22 et, plus récemment, la forme iso a été désignée par 22a et la forme normale 22b.
Un travail récent de Scheer, Kostic et Mosettig (JoAmero Chem. Soc., 1953,75, 4871) a révélé que, dans le cas de la sarsasapogénine et de la smilagénine, l'isomérisme repose sur une asymétrie en C25 et pas nécessaire- ment en C22, comme on le supposait.
Cette observation a jeté quelque doute sur nombre des relations antérieures établies par Marker,
La demanderesse a conduit des recherches au sujet de ce problème et a constaté que, si les pseudosapogénines dérivées de iso -(22a)-sapogé- nines, telles que la tigogénine, la 11-oxotigogénine et l'hécogénine, su- bissent,lorsqu'on les chauffe avec du chlorure, d'hydrogène alcoolique,une cyclisation en donnant l'iso-(22a)-sapogénine apparentée décrite par Marker, elles donnent, en opérant dans des conditions acides plus modérées, de nou- velles sapogénines isomères.
La structure des nouvelles sapogénines isomères est incertaine, mais bien qu'on ne désire pas être limité par des considérations théoriques, on suppose que ces sapogénines constituent des isomères dans les positions 20 et/ ou 22, en ce qui concerne les iso -sapogénines mères; pour la facili- té et compte tenu de l'incertitude concernant leur structure, la demanderes- se a désigné les nouveaux composés sous l'appellation de "cyclopseudosapo- génines" (ces composés ayant été désignés antérieurement par la demanderesse sous l'appellation de "22x-sapogénines").
Bien qu'il soient similaires à certaines égards aux sapogénines
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(iso) mères, les nouveaux composés suivant l'invention ont des spectres infra-rouges caractéristiques et des propriétés chimiques importantes.
Ainsi, les nouvelles sapogénines, isomères donnent des pseudosapogénines dans des conditions plus modérées que les iso(-(22a)-sapogénines; les nou- veaux composés sont, par exemple, convertis en acétates de pseudo-sapogé- nines par chauffage au reflux avec de l'anhydride acétique; ceci peut se comparer aux conditions vigoureuses requises pour la conversion équivalente de l'iso-(22a)-sapogénine et pseudo-sapogénine. Les nouvelles sapogénines isomères sont converties en iso-(22a)-sapogénines par un traitement acide plus vigoureux. Cette conversion aisée de la chaîne latérale en pseudo-sa- pogénines correspondantes rend les nouveaux composés aptes à servir de ma- tières de départ importantes pour la préparation de divers composés stéroi- des intéressants, tels que les hormones sexsuelles,et adrénaliniques.
Au surplus, il est possible, lors de la conversion d'iso-(22a)-sapogénines en pseudo-sapogénines, d'améliorer le rendement global, en reconvertissant le pseudo-composé éventuellement retenu. dans les liqueurs-mères en iso- (22a)-sapogénine par recyclisation dans les conditions indiquées par Marker.
La recyclisation de ces résidus en cyclopseudo-sapogénines très aisément isolées, par les méthodes décrites en détails ci-après donne un produit, qui est plus aisément reconverti en pseudo-sapogénine.
Les nouveaux composés suivant l'invention constituent des sapogé= nines ayant les caractéristiques d'absorption d'infra-rouge suivantes: max; à environ 1070, 1012, 920, 895, 856, 785 cm-1 pas d'absorption à environ 980 cm-1
Ces nouveaux composés peuvent, en outre, être caractérisés par le fait qu'ils sont convertis en acétates de pseudo-sapogénines par chauffage avec de l'anhydride acétique à des températures comprises entre 100 et 150 C.
Un nouveau composé spécifique suivant l'invention, qui peut être désigné comme étant de la 11-oxo-cyclopseudotigogénine, possède les caracté- ristiques physiques suivantes :
P.F.; 223-226 C; [[alpha]] 21D = - 28 (CECI ); # max à 3620, 1235,1070, 1012, 918, 895, 855 et 784 cm-1 max
L'invention concerne également le 3-esters de ce composé, tels que l'acétate,ayant les caractéristiques suivantes: P.F. : 207-223 C; [alpha;] 20D= -40 (CHC13); @ CS2max à 1731, 1709, 1235, 1070, 1012, 917 ; 892, 854 et 784 cm-1.
Les nouveaux composés suivant la présente invention peuvent être préparés par l'action d ions hydrogène sur une pseudo-sapogénine dérivée d'une iso-sapogénine, en présence d'un solvant inerte, dans des conditions relativement modérées.
On préfère utiliser des acides minéraux forts pour effectuer l'iso- mérisation, avantageusement en une concentration comprise entre 0,02 et 2%; comme acides minéraux forts appropriés, on peut citer lacide chlorhydrique, l'acide sulfurique et l'acide phosphorique Des acides organiques, tels que l'acide acétique, peuvent également être utilisés. Des solvants inertes ap- propriés sont des solvants organiques neutres, tels que l'acétate de méthy- le, l'acétate d'éthyle, l'éthanol et le chloroforme.La réaction est avanta- geusement exécutée à des températures comprises entre 0 et 50 C, dans le cas de l'acide chlorhydrique par exemple, la température ambiante normale
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(20-25 C) est une température convenable.
L'expression "conditions relativement modérées" est utilisée pour définir des conditions qui, bien que suffisantes pour produire l'isomérisa- tion désirée, ne sont assez sévères pour donner lieu à la production de 1' iso-(22a)-sapogénineo Les conditions qui affectent la réaction sont la na- ture de l'acide, la concentration de l'acide, la nature du solvant et la température, tous ces facteurs étant interdépendants, il n'est dès lors possible-de déterminer les conditions requises que par des essais prélimi- naireso Les nouveaux composés dérivés peuvent se reconnaître aisément par leurs spectres infra-rouges caractéristiques.
Il est également avantageux, lors des essais préliminaires, de noter que, l'isomérisation s'accompagne d'un changement marqué dans le sens lévogyre de la rotation spécifique du mélange réactionnel.
Les 3-esters peuvent être préparés, si on le désire, par estéri- fication des cyclopseudo-sapogénines, avec des groupes hydroxy libres en C3, par -exemple par traitement à l'aide d'un anhydride d'acide et de pyri- dîne.
Les nouvelles cyclopseudo-sapogénines peuvent, comme indiqué plus haut, être aisément converties en esters de pseudo-sapogénines, par chauf- fage avec un anhydride d'acide carboxylique, soit seul, soit dans un milieu liquide inerte. Comme anhydrides appropriés, on peut citer particulièrement les anhydrides aliphatiques dérivés d'acides aliphatiques comportant 1 à 8 atomes de carbones, notamment les anhydrides acétique, propionique, butyri-
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que, valérï,ue, caproique et capryliqueo On préfère utiliser l'anhydride acétiqueo La température sera généralement comprise, pour cette réaction,
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entre 100 et 150 Co Ainsi, avec l'anhydride acétique, un chauffage à 138C, de préférence sous reflux, est satisfaisant.
Les nouvelles cyclopseuào-sapogénines peuvent être converties en iso-sapogénines par l'action de chaleur en présence d'un acide minéral fort, tel que l'acide chlorhydrique.La réaction est, de préférence, exécutée à une température comprise entre 70 et 120 C. Pour cette réaction, on utili- se, de préférence, un solvant, tel que l'éthanol ou le méthanol.
Pour que l'invention soit bien comprise, les exemples suivants sont donnés à seul titre illustratif.
EXEMPLE 1.-
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On a dissous du 3: 26dihydroxy lIoxo5 tfurost20(22)ène (1 gr)dans l'éthanol (25 oc) et on a ajouté de l'acide chlorhydrique con- centré (1 co). La cristallisation a commencé presque aussitôt, mais le mé- lange a été laissé pendant une nuit en glacière, avant d'être filtré.
La matière solide recueillie (0,85 gr) a été lavée à l'éthanol froid et
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recristallisée dans le même solvant, sous forme de prismes de 11-oxo-cyclo- pseudo-tigogénine pur (0,60 gr), PaF.. : 217-230 , L rg 20 = -31 (CIreI3: c = 1,01); n:;l à 3480 (hyàroyl, 1682 (cétone) et 960,919,895, 854 et 788 cm- (ayalopseudo-sapogénine)o La 11-oxotigogénine abaisse son point de fusion et présente une absorption différente en infre-rouge (Trouvé: 0=75,4%; H = 9,6%; 27H4204 requiert 0=75,3%; H = 9,8%).
EXEMPLE 2.-
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Du 3/3: 26- dihydroxy-ll-oxo-5 cfurost20(22êne (1 gr) dissous dans de l'acétate de méthyle (40 cc) a été traité à l'aide d'acide chlorhy- drique (0,03 ce).La cristallisation a commencé immédiatement et après 3 mi-
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nutes on a ajouté de 1 eau contenant de l'acétate de sodium hydraté (0,5
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gr8)O La matière solide (1,0 gr) a été filtrée et cristallisée dans l'étha nol comme dans l'exemple précédent. On a obtenu des losanges (0,68 gr) de 11-oxo-cyclopseudo-tigogénine pure; PoFo: 216-229 , l 2 = - 310 (CECI ; c = 0,95%).
EXEMPLE 3.-
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On a dissous de la 11-oxo-cyclopseudo-tigogênine (0,6 gr) dans un mélange d'anhydride acétique (5 ce) et de pyridine pure (5 cc), en chauf- fant modérément jusuq'à ce qu'il ne se sépare plus de matière solide par refroidissement du mélange jusqu'à température ambiante.
Le mélange a été laissé au repos pendant une nuit et évaporé sous vide jusqu'à siccité; le résidu a été cristallisé dans de l'acétate d'éthyle; on a obtenu des feuil- lets (0,53 gr);
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PeFo: 201-216 0 Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on a obtenu de l'acétate de ll=oxo-cyclopseudo-tigogénine, P oF 0: 205-222 , [rx J2= -40 (CECI ; c = 1sU$); os2 à 1730 et 1236 (acétate), 1707 (oét6ne),et 956,918, max 893 et 785 cm-l (oyolopseudo#sapogénine); ce composé diffère de l'acétate de 11-oxo-tigogénine, qui abaisse son point de fusion (Trouvé: G = 73,9$, H = 9s2 s Gi g a requiert C = 73,7%, H = 9,4%).
EXEMPLE 4.- De la 11-oxo-cyclopseudo-tigogénine (908 mgr) a été chauffée au reflux, en solution dans de l'anhydride acétique (25 ce), pendant 45 minutes sous N2.L'anhydride acétique a été évaporé ensuite sous vide et le résidu a été cristallisé à deux reprises dans du méthanol, en sorte qu'on a obtenu
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des plaquettes incolores (diacétate de 11-oxo-pseuào-tigogénine); PoF..
73-5 ; (679 mgr? 63%); *<X ];9 = + 47 (CECI ; c = 1,12), Aucun abaissement du point de fusion n'a eu lieu après mélange avec de la matière authentique et le spectre infrarouge correspondait à celui de la matière connue.
EXEMPLE 5..-
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De la pseudohécogénine (5,0 gr) dans de l'acétate d'éthyle (250 cc) présentait un indicé JD 0 = + 86 De l'acide chlorhydrique concentré (environ 20 mgr) a ensuite été ajouté et la solution, après avoir été agitée pendant 1 minute, a été lavée avec de l'eau (3 x 250 cc); la solution a été évaporée jusqu'au point de cristal- lisation et admise à se refroidir.
Le produit cristallin a été recristallisé à plusieurs reprises dans du. méthanol, mais présentait un. point de fusion très variable, par exemple de 221-231 et 210-222 . La matière a cristallisé sous forme d'un solvant méthanolique, le solvant étant extrait a 130 sous une pression de 0,5 mm pendant 2 heures; [et ]20D = + 17 (c = 0,50 dans CHC1.).Par cristallisation dans l'acétate d'éthyle, on a obtenu de la cyclo-
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pseudo-héoogênine;
P"Fo: 220225 c, ÒE j20 + 19 (o ? 0,55 dans CECI ); nujol = 3400(hydroxyle), 1706(cétone),964,953,915, 852 et 782 cm-1 (carac- max
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téristique de la cyclospeudosapogénine); U 3 1698 (cétone), 964,952,918, 892,854 et 783 c (aaraatéristique de la cyclopseudo=sapogénine)" Le pio- duit ne présentait aucune absorption d'ultra-violet appréciable au-dessus de 250 u et ne donnait aucune coloration avec le tétranitrométhane (Trouvé:
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à= 75,59,H 9,61%;
G2 0 requiert C=75,3l%;H= 9,83%)" L'acétate cor- respondant a été préparé en laissant le produit au repos dans un mélange
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d'anhydride acétique et de pyridine (1;1) pendant une nuit à température ambiante, puis en cristallisant dans un méthanol et de l'acétate d'éthyle; le produit obtenu présentait un point de fusion variable, par exemple de
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205-208 et 2.5223 C; CaJ DO ¯ + 9 (CHCI3)" Aucune absorption apprécia- ble dans l'ultra-violet n'a pu être dêteotêe au-dessus de 205 mns 2 1735 et 1235 (acétate), 1708 (cétone,, 961,952, 917,893 et 783 cm (caraotéris- tique de la cyclopseudo-sapogénine) (Trouvé; C= 'j3, 98'; H = 9,j.13 C2H4 05 requiert C=13,69%;
H = 9,385)e EXEMPLE 6 o- De la oyclopseudo-'héoogénine (500 mgr) dans de l'anhydride acéti- que (20 cc) a été chauffée au reflux pendant 45 minutes et le solvant a été ensuite évaporée Le résidu a été cristallisé dans du méthanol, en don-
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nant .des plaquettes de diacétate de pseudohéoogénine (410 mgr); 3 PoFo : 94- 96 ; point de fusion non abaissé après mélange avec spécimen authentique; {a}' D20 = + 71 (c = 0,56 dans CHC.3);W2 1731 et 1230 (acétate), 1707 ¯1 max (cétone) et 1025 (absence de bande de la cyclopseudosapogên.ne)o (Trouvé: c=72,49%, H=9,08%; Calcul$ pour C31H4606 : C = 72,34%;
H = 9,01%)0 EXEMPT 7.-
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De la pseudotigogénine (500 Bgr) dissoute dans de l'acétate d'êthy- le (50 cc) présentait un indicea J D = + 22,5@oAprès addition d'acide ohlorhydrique concentré (environ 30 m.gr), le mélange a été agité pendant 20 secondes. La solution présentait alors un indice:a 20 = - 54 e La solution a été ensuite lavée à l'eau (3 x 50 ce), puis évaporée jusqu'à siccité et le résidu a été cristallisé dans le méthanol, en sorte qu'on a obtenu des aiguilles floconneuses (305 mgr); P.F.: 195-197 ;
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/ 7= - 67.5 (c=0,64 dans CHCl3)n:;1 3550 (hydroxyl), 958,920, 898,860 et 792 cm-l (caractéristique des cyolopseudo-sapogénines).
(Trouvé: 0 = 77,84$; H=10,75%; c 27 E 44 0 3 requiert C= 77,83$; H = 10,65$), Aucune ab- sorption appréciable n'a été constatée dans l'ultra-violet à plus de 205 mu.
L'acétate, prépare en laisant le produit pendant une nuit dans un mélange il,:1) d'anhydride et de pyridine et en recristallisant dans du méthanol, a donné des plaquettes; P.F.: CS
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177-179o;a D20= =710 (c = 0, 69 dans CHC13) 2 1730 1240 (acétate), 956,920,894 et 788 cl (caractéristique des cyclopseudo-sapogénine)" (Trou- vé: 6= 76,14'; H = la,27$; C29H4604 requiert C 75,94%; H = 10,11 %0 EXEMPLE 8.-
La nouvelle cyclopseudo-tigogénine (100 mgr) mise en solution dans de l'anhydride acétique (10 oc) a été chauffée au reflux pendant 20 minutes et le solvant a ensuite été chassé par évaporation.
Le résidu gommeux obte- nu a été repris dans de l'éther de pétrole (40-60 ) (10 cc)et a été élevé avec le même solvant à travers de l'alumine activée (2 gr).Par évaporation
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on a obtenu une gomme incoloreo C2 1734 et 1238 (acétate), 1692 faible (vinyléther), 1030 (fort) cm-1 (absence de bandes de cyclopseudo-sapogénéine); spectre identique à celui d'un échantillon cristallon authentique de pseu- dotigogénineo
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EXEMPLE 9. -
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Conversion de ll-oxo-oyolopseudo#tigogénine en 11-oxotigogénine.
Une solution de 11-oxo-cvclopseuclo-tigogéni-ne (500 mgr) dans du méthanol (10 ce) contenant de l'acide chlorhydrique concentré (0,2 ce) a été chauffé à l'ébullition sous reflux pendant 1 heure. Par addition d'eau, on a obtenu un précipité d'une matière solide, qui après cristallisation
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dans un mélange d'acétone et dhexane a donné de la 11-oxotîgogénîne ( ren- dément-. 75%); PaF 0 223-226 , non abaissé après mélange avec un spécimen authentique ; [# 1D23 = - 33 (CECI-). nujol 1697 (cétone), 984, 923, 900 et 866 am 1s 1) max (îso-sapogênîne), Le spectre était identique à celui de la 11-oxotigogénine.
EXEMPLE 10 Conversion de la cyclopseudo-hécogénine en hécogénineo
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Une solution de cycl opsendo hécogén.ne (5 oo-agr) dans du méthanol (40 cc) contenant de l'acide chlorhydrique concentré (2cc) a été chauffée à l'ébullition sous reflux pendant 30 minutes. Le précipité obtenu après addi- tion d'eau a été séparé par filtration et cristallisé dans du méthanol, en
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donnant de 1 éhcogénine (rendement : 82%); Pafax 253-257 , non abaissé après mélange avec un échantillon authentique; 20 + 6,5 (CHCL 3 max 1710 (oétone), 98D.920, 895 et 862 om (iso-sapogênine). Le spectre était identique à celui d'un échantillon authen- tique d'hécogénine.
EXEMPLE 11.-
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Calo2seudo-diasgénine.
De la pseudo-dsgénine (1 gr) dissoute dans de l'éthanol glacé (50cc) a été traitée à l'aide d'acide chlorhydrique concentré (1 goutte)o Un précipité s'est formé presqutimmédîatement et la matière solide filtrée a été lavée à l'alcool glacé. Par cristallisation du produit (0,87 gr) dans de l'acétone, on a obtenu de la cyclomseudo-diosgénine (0,64 gr) sous forme de fines aiguilles; PoFe : 190- 203 C; : ;7= = 1180 (cl, 0.5; OCl3 ); U 02 3620 et 1042 (hydroxyl) et 1072, max 1012, 946,918, 892, 870 et 787 cm" (cyclopseudo- sapogénine).
(Trouvé: C= 78,3%; II-=10 s 0 ôa C H 0 requiert C= g : 2GÔ; H = 10 2) Le 3-acétate de cyclopseudo-dii:>sgénél?-Xe42 préparé à l'aide d'anhydride acétique et de pyri- dine à 20 , a été cristallisé dans l'acétate d 1 éthyle, sous forme de feuil- lets; PcFo: 183-212 Cîaprês un changement de phase, à environ 1650C); L-ct 21 1180 (c= 0,51; CHGi3)9zna 1732 et .23$ (acétate), 1072, 956, 918, 894 et 786 (cyclopseudo-sapogénine), et 1665, 835 et 798 cm (double liaison asymétriquement substituée). (Trouvé: 0=6s°; H= 95% C29H 4404 requiert 0= 76,3%; H= 9,7%).
EXEMPLE 12.-
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Cyolopseudo-smilagénine.
De la pseudo-amilagénine (0,35 gr) dissoute dans de l'acétate de méthyle (15 cc) a été traitée à l'aide d'acide chlorhydrique concentré (1 goutte). Après 5 minutes la solution avait un indice -constant
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L:D = 50 Par dilution avec de l'eau contenant de l'acétate de sodium,
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on a obtenu un produit (0,33 gr), qui après deux cristallisations dans 1 acétone, a donné des micro-rhomboèdres de cyclopseudo-sapogénine; P.F.:
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15T.65 C; La D = - 65 (c- 1,0 dans OR013); 2 3620 et 1030 (hydroxyl) max et 960,918, 894 et 786 ci' (cyc10pseudosapogénine)0(Trouvé: C= 77,9%; H=10,' f o C2?H4403 requiert C= 77,8%; H = love65%.
Le 3-acétate, préparé à partir du composé obtenu ci-avant par traitement à 20 C à l'aide d'anhydride acétique et de pyridine, s'est séparé sous for- me de micro-rhomboèdres par cristallisation dans un mélange de n-hexane et
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d'acétate d'éthyle; P.F.: 135=142 0; L}X2 = = 53 (c=1,01 dans CECI ); CS2 1730 et 1230 (acétate), et 968,952,920, 895 et 795 cm (cyolopseudo- max sapogénine)e ('11':ouvé: C=75,8%; R=10,2%o C H 0 requiert 0=75,9%; H-1051%).
EXEMPLE a 13,,= 11-oxo=cyc10pseudo-tigogénineo Une solution de 11oxopseudomtïgogénïne (5 gr, dans de 1 acétate de méthyle (250 cc) a été traitée à 1 aide d'une goutte d'acide chlorhydri- que concentré et le mélange a été agité. Par addition d'acétate de sodium
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aqueux, on a obtenu un précipité de 11-oxo-cyalo seuào-tigogéninej Par recristallisation dans de l'éthanol, on a obtenu un échantillon pur; PaPo: 223-226 C; r, 1;1 = -280 (c=0,994)o (Trouvé: C= 75,5% ; H = 9.7%. Pour C27H4204' le calcul donne C= 75,3%; 1;=9,8%): CS2 3620 et 1035 (hydroxyl équatorial), 1707(céto), 1070, 1012, .
918,895, 855, 784 cm 1(cyclépeudamsapogénïneo
Par acétylation du composé obtenu ci-avant, on a préparé le 3-acé- tate, qui a cristallisé dans l'acétate d'éthyle sous forme de feuillets;
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PoFo 207-223 C; ±ce -7 = - 40 (c==l,08).(Trouvés C='73,9%; H=9,2%. Pour C29H4405' le calcul a donné C=73,71 H=94); aR 1731, 1235 (acétate), 1709 (cétone), 1070, 1012, 917, 892, 854 et 784 cm ' (cyclopseudo-sapogénine.
REVENDICATIONS. la A titre de nouveaux composés,les cyclopseudo-sapogénines ayant les caractéristiques d'absorption suivantes dans l'infra-rouge:
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max environ 1070,1012, 920, 895, 856- et 785cris; pas d'absorption à environ 980 cl ; ces composés étant transformables en acétates de pseudo-sapogénine par chauf- fage avec de l'anhydride acétique à des températures comprises entre 100 et 150 C.
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2. A titre de nouveaux composés, la 11oxocyclopseudomtïgogénsne
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The present invention relates to the production of novel steroid compounds, which constitute isomers of sapogenins.
The formulation "spiro" (see formula I given below) for the E and F nuclei, which constitute the side chain of sapogenin, was established by Marker and his colleagues some 15 years ago (cf. Fie- ser et al. Fieser, Natural Products related to Phenanthrene, 3rd edition, 1949, p.585 and following).
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Two isomeric forms of this structure have been recognized, notably the iso and normal forms, and it has been claimed that these two forms differ in that the normal form, treated with alcoholic hydrogen chloride , could be transformed into the iso form; it was also claimed that the corresponding iso and normal sapogenins gave the same pseudo-compound and that with one exception (notably for pseudo-sarsasapogenin) recycling of the pseudo-compound predominantly gave rise to the formation iso-spogenins (see Marker and Lopez, JACS, 1947, 69,2373). These two ismoeric types have been assumed to differ in their configuration at the 22-position, and more recently the iso form has been referred to as 22a and the normal form 22b.
Recent work by Scheer, Kostic and Mosettig (JoAmero Chem. Soc., 1953,75, 4871) revealed that in the case of sarsasapogenin and smilagenin the isomerism is based on C25 asymmetry and not necessarily. ment in C22, as it was supposed.
This observation has cast some doubt on many of the earlier relationships established by Marker,
The Applicant has carried out research on this problem and has found that, while the pseudosapogenins derived from iso - (22a) -sapogenins, such as tigogenin, 11-oxotigogenin and hecogenin, undergo, when when heated with chloride, alcoholic hydrogen, cyclization to give the related iso- (22a) -sapogenin described by Marker, they give, working under more moderate acid conditions, new isomeric sapogenins.
The structure of the new isomeric sapogenins is uncertain, but although it is not desired to be limited by theoretical considerations, it is believed that these sapogenins are isomers in the 20 and / or 22 positions, with respect to the parent isosapogenins. ; for ease and taking into account the uncertainty concerning their structure, the applicant has designated the new compounds under the name of "cyclopseudosapogenins" (these compounds having been previously designated by the applicant under the name of "22x-sapogenins").
Although they are similar in some respects to sapogenins
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(iso) mothers, the new compounds according to the invention have characteristic infra-red spectra and important chemical properties.
Thus, the new sapogenins, isomers, give pseudosapogenins under more moderate conditions than the iso (- (22a) -sapogenins; the new compounds are, for example, converted into acetates of pseudo-sapogenins by heating under reflux with acetic anhydride; this can be compared to the vigorous conditions required for the equivalent conversion of iso- (22a) -sapogenin and pseudo-sapogenin. The new isomeric sapogenins are converted to iso- (22a) -sapogenins by treatment more vigorous acid. This easy conversion of the side chain to the corresponding pseudo-sapogenins makes the new compounds suitable as important starting materials for the preparation of various steroid compounds of interest, such as sex hormones, and adrenaline.
In addition, it is possible, during the conversion of iso- (22a) -sapogenins to pseudo-sapogenins, to improve the overall yield, by reconverting the pseudo-compound optionally retained. in the mother liquors in iso- (22a) -sapogenin by recycling under the conditions indicated by Marker.
The recycling of these residues into very easily isolated cyclopseudo-sapogenins, by the methods described in detail below, gives a product which is more easily reconverted into pseudo-sapogenin.
The new compounds according to the invention constitute sapoge = nines having the following infrared absorption characteristics: max; at approximately 1070, 1012, 920, 895, 856, 785 cm-1 no absorption at approximately 980 cm-1
These new compounds can further be characterized in that they are converted to pseudo-sapogenin acetates by heating with acetic anhydride at temperatures between 100 and 150 C.
A new specific compound according to the invention, which may be referred to as 11-oxo-cyclopseudotigogenin, has the following physical characteristics:
P.F .; 223-226 C; [[alpha]] 21D = - 28 (CECI); # max at 3620, 1235,1070, 1012, 918, 895, 855 and 784 cm-1 max
The invention also relates to the 3-esters of this compound, such as acetate, having the following characteristics: m.p .: 207-223 C; [alpha;] 20D = -40 (CHCl3); @ CS2max at 1731, 1709, 1235, 1070, 1012, 917; 892, 854 and 784 cm-1.
The novel compounds according to the present invention can be prepared by the action of hydrogen ions on a pseudo-sapogenin derived from an iso-sapogenin, in the presence of an inert solvent, under relatively mild conditions.
It is preferred to use strong mineral acids to effect the isomerization, advantageously in a concentration of between 0.02 and 2%; suitable strong mineral acids include hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid. Organic acids, such as acetic acid, can also be used. Suitable inert solvents are neutral organic solvents, such as methyl acetate, ethyl acetate, ethanol and chloroform. The reaction is preferably carried out at temperatures between 0 and 50 C, in the case of hydrochloric acid for example, normal room temperature
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(20-25 C) is a suitable temperature.
The term "relatively mild conditions" is used to define conditions which, while sufficient to produce the desired isomerization, are not severe enough to give rise to the production of iso- (22a) -sapogenin. which affect the reaction are the nature of the acid, the concentration of the acid, the nature of the solvent and the temperature, all these factors being interdependent, it is therefore possible to determine the conditions required only by preliminary tests The new derived compounds can easily be recognized by their characteristic infrared spectra.
It is also advantageous, during the preliminary tests, to note that the isomerization is accompanied by a marked change in the levorotatory direction of the specific rotation of the reaction mixture.
The 3-esters can be prepared, if desired, by esterification of the cyclopseudo-sapogenins with free hydroxy groups at C3, for example by treatment with an acid anhydride and pyri- have dinner.
The new cyclopseudo-sapogenins can, as indicated above, be easily converted to esters of pseudo-sapogenins, by heating with a carboxylic acid anhydride, either alone or in an inert liquid medium. As suitable anhydrides, there may be mentioned in particular the aliphatic anhydrides derived from aliphatic acids comprising 1 to 8 carbon atoms, in particular acetic, propionic and butyri- anhydrides.
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that, valeri, eu, caproic and caprylico It is preferred to use acetic anhydrideo The temperature will generally be included, for this reaction,
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between 100 and 150 Co Thus, with acetic anhydride, heating at 138 ° C., preferably under reflux, is satisfactory.
The new cyclopseuao-sapogenins can be converted to iso-sapogenins by the action of heat in the presence of a strong mineral acid, such as hydrochloric acid. The reaction is preferably carried out at a temperature between 70 and 120 C. For this reaction, a solvent, such as ethanol or methanol, is preferably used.
For the invention to be fully understood, the following examples are given solely by way of illustration.
EXAMPLE 1.-
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3: 26dihydroxy loxo5 tfurost20 (22) ene (1 g) was dissolved in ethanol (25%) and concentrated hydrochloric acid (1%) was added. Crystallization began almost immediately, but the mixture was left overnight in a cooler, before being filtered.
The solid material collected (0.85 g) was washed with cold ethanol and
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recrystallized in the same solvent, in the form of prisms of pure 11-oxo-cyclo-pseudotigogenin (0.60 gr), PaF ..: 217-230, L rg 20 = -31 (CIreI3: c = 1.01 ); n:; l at 3480 (hyàroyl, 1682 (ketone) and 960,919,895, 854 and 788 cm- (ayalopseudo-sapogenin) o 11-oxotigogenin lowers its melting point and exhibits different absorption in infrared (Found: 0 = 75.4%; H = 9.6%; 27H4204 requires 0 = 75.3%; H = 9.8%).
EXAMPLE 2.-
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3/3: 26- dihydroxy-11-oxo-5 cfurost20 (22ene (1 gr) dissolved in methyl acetate (40 cc) was treated with hydrochloric acid (0.03 ce) Crystallization began immediately and after 3 mi-
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Then 1 water containing hydrated sodium acetate (0.5
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gr8) O The solid material (1.0 gr) was filtered and crystallized from ethanol as in the previous example. Diamonds (0.68 g) of pure 11-oxo-cyclopseudotigogenin were obtained; PoFo: 216-229, 12 = - 310 (THIS; c = 0.95%).
EXAMPLE 3.-
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11-Oxo-cyclopseudotigogenin (0.6 g) was dissolved in a mixture of acetic anhydride (5 cc) and pure pyridine (5 cc), with moderate heating until it was heated. no more solid matter separates on cooling the mixture to room temperature.
The mixture was left to stand overnight and evaporated in vacuo to dryness; the residue was crystallized from ethyl acetate; sheets (0.53 g) were obtained;
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PeFo: 201-216 0 By recrystallization from ethyl acetate, II = oxo-cyclopseudotigogenin acetate was obtained, P oF 0: 205-222, [rx J2 = -40 (CECI; c = 1sU $); os2 to 1730 and 1236 (acetate), 1707 (oét6ne), and 956.918, max 893 and 785 cm-1 (oyolopseudo # sapogenin); this compound differs from 11-oxo-tigogenin acetate, which lowers its melting point (Found: G = $ 73.9, H = 9s2 s Gi ga requires C = 73.7%, H = 9.4% ).
EXAMPLE 4 11-Oxo-cyclopseudotigogenin (908 mgr) was heated to reflux, in solution in acetic anhydride (25 cc), for 45 minutes under N2. The acetic anhydride was then evaporated off. in vacuo and the residue was crystallized twice from methanol, so that
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colorless platelets (11-oxo-pseuào-tigogenin diacetate); PoF ..
73-5; (679 mgr? 63%); * <X]; 9 = + 47 (CECI; c = 1.12), No lowering of the melting point occurred after mixing with genuine material and the infrared spectrum matched that of the known material.
EXAMPLE 5 ..-
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Pseudohecogenin (5.0 g) in ethyl acetate (250 cc) showed a number JD 0 = + 86 Concentrated hydrochloric acid (about 20 mgr) was then added and the solution, after having was stirred for 1 minute, was washed with water (3 x 250 cc); the solution was evaporated to the point of crystallization and allowed to cool.
The crystalline product was recrystallized several times from. methanol, but exhibited a. very variable melting point, for example 221-231 and 210-222. The material crystallized out as a methanolic solvent, the solvent being extracted at 130 under a pressure of 0.5 mm for 2 hours; [and] 20D = + 17 (c = 0.50 in CHCl.) Crystallization from ethyl acetate gave cyclo-
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pseudo-heoogenin;
P "Fo: 220 225 c, ÒE j20 + 19 (o? 0.55 in THIS); nujol = 3400 (hydroxyl), 1706 (ketone), 964,953,915, 852 and 782 cm-1 (charac- max
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cyclospeudosapogenin teristic); U 3 1698 (ketone), 964,952,918, 892,854 and 783 c (aaraatéristic of cyclopseudo = sapogenin) "The drug showed no appreciable ultraviolet absorption above 250 u and gave no staining with tetranitromethane (Find:
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at = 75.59, H 9.61%;
G20 requires C = 75.31%; H = 9.83%) "The corresponding acetate was prepared by allowing the product to stand in a mixture.
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acetic anhydride and pyridine (1; 1) overnight at room temperature, then crystallizing from methanol and ethyl acetate; the product obtained exhibited a variable melting point, for example of
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205-208 and 2.5223 C; CaJ DO ¯ + 9 (CHCl3) "No appreciable absorption in the ultraviolet could be determined above 205 mins 2 1735 and 1235 (acetate), 1708 (ketone, 961.952, 917.893 and 783 cm (cyclopseudo-sapogenin caraoterist) (Found; C = '3, 98'; H = 9, j. 13 C2H4 05 requires C = 13.69%;
H = 9.385) e EXAMPLE 6 o- Oyclopseudoheoogenin (500 mgr) in acetic anhydride (20 cc) was heated under reflux for 45 minutes and the solvent was then evaporated. The residue was crystallized from methanol, don-
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nant platelets of pseudoheoogenin diacetate (410 mgr); 3 PoFo: 94-96; melting point not lowered after mixing with authentic specimen; {a} 'D20 = + 71 (c = 0.56 in CHC.3); W2 1731 and 1230 (acetate), 1707 ¯1 max (ketone) and 1025 (absence of cyclopseudosapogenic band) o (Found : c = 72.49%, H = 9.08%; Calculation $ for C31H4606: C = 72.34%;
H = 9.01%) 0 EXEMPT 7.-
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Pseudotigogenin (500 Bgr) dissolved in ethyl acetate (50 cc) showed an indicatora JD = + 22.5 @ o After addition of concentrated hydrochloric acid (about 30 m.gr), the mixture was been stirred for 20 seconds. The solution then exhibited an index: a 20 = - 54 e The solution was then washed with water (3 x 50 cc), then evaporated to dryness and the residue was crystallized from methanol, so that ' flaky needles (305 mgr) were obtained; Mp: 195-197;
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/ 7 = - 67.5 (c = 0.64 in CHCl3) n:; 13550 (hydroxyl), 958.920, 898.860 and 792 cm-1 (characteristic of cyolopseudo-sapogenins).
(Found: 0 = $ 77.84; H = 10.75%; c 27 E 44 0 3 requires C = $ 77.83; H = $ 10.65), No appreciable absorption was found in ultraviolet at over 205 mu.
The acetate, prepared by leaving the product overnight in a mixture of 11: 1) anhydride and pyridine and recrystallizing from methanol, gave platelets; P.F .: CS
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177-179o; a D20 = = 710 (c = 0.69 in CHCl3) 2 1730 1240 (acetate), 956.920.894 and 788 cl (characteristic of cyclopseudo-sapogenin) "(Hole: 6 = 76.14 '; H = 1a, $ 27; C29H4604 requires C 75.94%; H = 10.11% 0 EXAMPLE 8.-
The new cyclopseudotigogenin (100 mgr) dissolved in acetic anhydride (10 oc) was heated under reflux for 20 minutes and the solvent was then removed by evaporation.
The gummy residue obtained was taken up in petroleum ether (40-60) (10 cc) and was raised with the same solvent through activated alumina (2 g).
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a colorless C2 gum 1734 and 1238 (acetate), weak 1692 (vinylether), 1030 (strong) cm-1 (absence of cyclopseudo-sapogenin bands) was obtained; spectrum identical to that of an authentic crystallon sample of pseu- dotigogenino
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EXAMPLE 9. -
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Conversion of ll-oxo-oyolopseudo # tigogenin to 11-oxotigogenin.
A solution of 11-oxo-cvclopseuclo-tigogenine (500 mgr) in methanol (10 cc) containing concentrated hydrochloric acid (0.2 cc) was heated to boiling under reflux for 1 hour. By adding water, a precipitate of a solid material was obtained, which after crystallization
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in a mixture of acetone and hexane gave 11-oxotigogenine (yield 75%); PaF 0 223-226, unreduced after mixing with an authentic specimen; [# 1D23 = - 33 (THIS-). nujol 1697 (ketone), 984, 923, 900 and 866 am 1s 1) max (iso-sapogenin), The spectrum was identical to that of 11-oxotigogenin.
EXAMPLE 10 Conversion of cyclopseudohecogenin to hecogenino
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A solution of cycl opsendo hecogen.ne (5 oo-agr) in methanol (40 cc) containing concentrated hydrochloric acid (2 cc) was heated to boiling under reflux for 30 minutes. The precipitate obtained after adding water was separated by filtration and crystallized from methanol,
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yielding 1 ecogenin (yield: 82%); Pafax 253-257, unreduced after mixing with an authentic sample; 20 + 6.5 (CHCL 3 max 1710 (oetone), 98D.920, 895 and 862 om (iso-sapogenin). The spectrum was identical to that of an authentic sample of hecogenin.
EXAMPLE 11.-
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Calo2seudo-diasgenin.
Pseudo-dsgenin (1 gr) dissolved in ice-cold ethanol (50cc) was treated with concentrated hydrochloric acid (1 drop) o A precipitate formed almost immediately and the filtered solid was washed in iced alcohol. By crystallization of the product (0.87 g) in acetone, cyclomseudo-diosgenin (0.64 g) was obtained in the form of fine needles; PoFe: 190-203 C; :; 7 = = 1180 (cl, 0.5; OCl3); U 02 3620 and 1042 (hydroxyl) and 1072, max 1012, 946,918, 892, 870 and 787 cm "(cyclopseudo-sapogenin).
(Found: C = 78.3%; II- = 10 s 0 ôa CH 0 requires C = g: 2GO; H = 10 2) Cyclopseudo-dii 3-acetate:> sgenel? -Xe42 prepared using Acetic anhydride and pyridine at 20, crystallized from ethyl acetate in the form of sheets; PcFo: 183-212 (after a phase change, at about 1650C); L-ct 21 1180 (c = 0.51; CHGi3) 9zna 1732 and .23 $ (acetate), 1072, 956, 918, 894 and 786 (cyclopseudo-sapogenin), and 1665, 835 and 798 cm (asymmetrically double bond substituted). (Found: 0 = 6s °; H = 95% C29H 4404 requires 0 = 76.3%; H = 9.7%).
EXAMPLE 12.-
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Cyolopseudo-smilagenin.
Pseudo-amilagenin (0.35 g) dissolved in methyl acetate (15 cc) was treated with concentrated hydrochloric acid (1 drop). After 5 minutes the solution had a -constant index
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L: D = 50 By dilution with water containing sodium acetate,
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a product (0.33 g) was obtained which, after two crystallizations from 1 acetone, gave micro-rhombohedra of cyclopseudo-sapogenin; P.F .:
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15T.65 C; D = - 65 (c - 1.0 in OR013); 2 3620 and 1030 (hydroxyl) max and 960.918, 894 and 786 ci '(cyc10pseudosapogenin) 0 (Found: C = 77.9%; H = 10,' fo C2? H4403 requires C = 77.8%; H = love65 %.
The 3-acetate, prepared from the compound obtained above by treatment at 20 ° C. with acetic anhydride and pyridine, separated in the form of micro-rhombohedra by crystallization from a mixture of n -hexane and
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ethyl acetate; Mp: 135 = 142 0; L} X2 = = 53 (c = 1.01 in THIS); CS2 1730 and 1230 (acetate), and 968,952,920, 895 and 795 cm (cyolopseudo- max sapogenin) e ('11': open: C = 75.8%; R = 10.2% o CH 0 requires 0 = 75, 9%; H-1051%).
EXAMPLE a 13 ,, = 11-oxo = cyc10pseudo-tigogenineo A solution of 11oxopseudomtigogenin (5 g, in 1 methyl acetate (250 cc) was treated with 1 using a drop of concentrated hydrochloric acid and the mixture was stirred By addition of sodium acetate
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aqueous, a precipitate of 11-oxo-cyalo seuào-tigogenin was obtained. Recrystallization from ethanol gave a pure sample; PaPo: 223-226 C; r, 1; 1 = -280 (c = 0.994) o (Found: C = 75.5%; H = 9.7%. For C27H4204 'the calculation gives C = 75.3%; 1; = 9.8%) : CS2 3620 and 1035 (equatorial hydroxyl), 1707 (keto), 1070, 1012,.
918.895, 855, 784 cm 1 (cyclépeudamsapogenïneo
By acetylation of the compound obtained above, 3-acetate was prepared, which crystallized from ethyl acetate in the form of sheets;
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PoFo 207-223 C; ± ce -7 = -40 (c == 1.08) (Found C = '73.9%; H = 9.2%. For C29H4405 'the calculation gave C = 73.71 H = 94); aR 1731, 1235 (acetate), 1709 (ketone), 1070, 1012, 917, 892, 854 and 784 cm '(cyclopseudo-sapogenin.
CLAIMS. As new compounds, cyclopseudo-sapogenins having the following absorption characteristics in the infrared:
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max about 1070,1012, 920, 895, 856- and 785cris; no absorption at about 980 cl; these compounds being convertible into pseudo-sapogenin acetates by heating with acetic anhydride at temperatures between 100 and 150 C.
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2. As new compounds, 11oxocyclopseudomtigogensne
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