<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
9-narstércrda et procédé pour leur préparation.
EMI1.2
La présente Invention eat relative h un nou* veau procédé de préparation de lO-acyloxy-19-nor etérotdee en partant de -3-oxa-1-hydroxy-térode.
Les produits du procédé constituent des produits in- termédiaires importants pour la préparation de composa qui sont hautement actifs du point de vue pharmaoolo- gique et qui, depuis peu de temps, sont utilises dans une mesure particulièrement importante en thérapie. Ce sont en particulier des représentants de la série des
EMI1.3
19-nor-atérordes, par exemple de la 19-nor-testoatéronc, de la 19-nor-progestérone, de même que des oestratr1ènoa présentant un anneau A aromatique qui existent à l'état naturel.
Parmi ces derniers, on attache par exemple une
EMI1.4
importance particulière à la 19-nor-testostérgne, à la 19-nor-17-raéthyl-testootérone, au ,10)-3-oxo-17- hydroxy-17a-éthynyl-19-nor-androntbnep à la 19-nor-17a- actoxy-progestrone, à la 6-dëhydro-19-nor-17a''aMMLoxy- progestérone, à l'oestrone et à l'oestradiol, par suite
<Desc/Clms Page number 2>
de leur effet anabolique, de leur effet progestatif, de leur effet d'inhibition de l'ovulation, ou de leur effet oestrogène.
EMI2.1
Les 10-hydroxy- et les lf-aaTlax,.-19-nar- stéroïdes n'étaient jusqu'à ce jour accessibles qu'en passant par les 19-nor-stéroldes non-saturés en posi- tion 5,10 ; on les obtenait, par exemple, en époxydant
EMI2.2
des A -3-oxo-19-nor-co posés et en scindant ensuite l'époxyde (brevet américain 1 2;729.654 déposé le 19 mai 1954), ou bien en procédant à une oxydation microbiologique (brevet américain N 2.888.384 déposé le 28 décembre 1954).
Il s'est maintenant avéré que lors de la for- Nation d'un radical -0- en position 19 dans des ¯4-3-
EMI2.3
oxo¯19-hydrox7-stéroïdes, le substituant angulaire en position 10 est éliminé, ce qui fait qu'il se forme des 19-nor-etéroldes. Cela a lieu notamment en faisant agir des acylates de métaux lourds exerçant un effet oxydant, les substances de départ indiquées étant transformées
EMI2.4
en lO-acyloxy-19-nor-stéroides.
Le procédé de la présente invention est par suite caractérisé par le fait qu'on traite des ¯4-3-
EMI2.5
oxo-19-hydroxy-stéroides par des acylates de métaux lourds exerçant un effet oxydant.
Dans le cas des acylates de métaux lourds exerçant un effet oxydant, il s'agit en particulier d'acylates du plomb tétravalent, dont le composé acide dérive d'un acide aliphatique inférieur, d'un acide cyclo-aliphatique, araliphatique ou aromatique, ainsi par exemple d'un acétate, propionate, triméthylacétate,
<Desc/Clms Page number 3>
trifluoracétate, hexahydrobenzoate, phénylacétate, benzoate de plomb-(IY), etc...
Le traitement conforme au procédé est effec- tué en chauffant les substances de départ, le cas échéant avec addition d'une base inorganique ou orga- nique faible, par.exemple de carbonates de métaux alcalino-terreux comme le carbonate de calcium, de baryum ou de strontium, ou de bases organiques ter- tiaires comme la pyridine, conjointement avec un excès de l'un des acylates de métaux lourds indiqués ci-dessua dans un solvant apolaire, par exemple à la température d'ébullition dudit solvant, de préférence au-dessus de 60 c. puis en isolant suivant des méthodes usuelles le
EMI3.1
10-acyloxy-19-nor-etéroide se formant comme produit du procédé et en le séparant éventuellement de la substance de départ encore présente par purification chromatogra- phique.
Comme solvants, conviennent en particulier des hydrocarbures aliphatiques, cyclo-aliphatiquea et aromatiques tels que, par exemple, l'hexane, l'heptane,
EMI3.2
le cyclohexane, le méthyleyclohexane, le dimêthyleyclo- 'hexane, le benzène, etc...
La durée de la réaction dépend, en général, de la température réactionnelle et elle est, de préfé- rence, d'une demi-heure à 20 heures.
EMI3.3
Dans les A4.'-oxo.10-aC11oxY.19-nr-stÓroIdeu se formant comme produits du procédé, un groupe oxo éventuellement présent en position 17 peut être trans-
EMI3.4
formé sélectivement en un groupe 17|3-hydroxy, par exemple en utilisant dos hydrures métalliques complexes
<Desc/Clms Page number 4>
exerçant un effet réducteur modéré du type des hydrures de lithium et de tri-alcoxy-aluminium, comme l'hydrure de lithium et de triméthoxy-aluminium ou l'hydrure de
EMI4.1
lithium et de tri-tertio-bu tozy-aluminium, dans un solvant convenable,par exemple dans des éthers comme l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, ou dans des métanges de ces derniers avec des hydro- carbures aromatiques comme le benzène ou le toluène,
ou bien en faisant agir des composés de Grignard ou des composés organo-métalliques du type de l'acétylure de lithium ou du méthyl-lithium, par exemple dans les solvants indiqués ci-dessus, le cas échéant avec intro- duction simultanée en position 17Ó d'un reste hydrocar- boné saturé ou non-saturé. On peut également, dans les produits du procédé, introduire une double liaison complémentaire en position 1,2.
Cela a lieu, en parti- .culier, par traitement avec des agents déshydrogénants, par exemple avec des quinones, comme la 2,3-dichloro-
EMI4.2
4 -.ü,,cano.-berzoquinone ou la tétracyanobenoqa.inone, dans un solvant convenable, par exemple dans des alcools aliphatiques inférieurs, de préférence tertiaires, comme le butanol tertiaire ou l'alcool amylique tertiaire, ou dans des éthers cycliques comme le dioxanne, ou bien avec de l'acide sélénieux ou ses dérivés.
Conviennent particulièrement bien le dioxyde de sélénium et des esters de l'acide sélénieux dans un solvant inerte vis-à-vis de l'oxydation, par exemple dans des acides carboxyliques aliphatiques intérieurs comme l'acide acétique ou l'acide propionique, ou dans des éthers
EMI4.3
cycliques comme le dioxanne ou le tétrahydrofuranne.
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
Les 1--oxo-10-aaloxy-19-nor-gtéroides ainsi obtenus peuvent d'une façon simple, par exemple par
EMI5.2
irradiation -et. 'Holy. Chia. jeta* 43e 500 (1960)-7 ou par réduction, par exemple avec du zinc dans de l'acide acétique glacial,être transformés ou les
EMI5.3
composas à anneau A aromatique du type de l'oestrono.
Comme substances de départ pour le présent procédé conviennent doo A -3-oaeo-19¯h7droxy-8téroïdeB appartenant, par exemple, à la série de l'androutano, du prgnane, du cholestane, du spirostane et du carba- nolide. Ils peuvent, dans l'une ou plusieurs des posi-
EMI5.4
tions 1, 2, 6, 7, 8j 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17, ainsi que dans la chaîne latérale, présenter d'autres sub- stiguants tels que, par exemple, des groupes alcoyles (par exemple des groupes méthyles) et des atomes d'halogène, ainsi que des groupes hydroxy fonctionnel- lement modifiés, c'est-à-dire estérifiés ou éthérifiés, et également des groupes oxo libres,
des groupes oxo cétalisés ou des groupes oxo se présentant sous la forme de leurs dérivés énoliques. Les composés peuvent égale- ment présenter une ou plusieurs doubles liaisons, en particulier en position 6,7, dans l'anneau D et dans la chaîne latérale.
Des substances de départ particulièrement importantes sont constituées par les représentants
EMI5.5
des A4-3-oxo-19-hydrozy-androstènes et des A -3-oxo- 19-hydroxy-prégnènes. On citera, par exemple, le 0-3- oxo-19-hydroxy-androstène, le A -,,17-dioxo-19-hydroxr- androstène, les A -3-oxo-17p-acyloxy-19-hydroxy-andros-- tènes, les A 4 -;-oxo-17-acyloxy-17-alcoyl- et -17<x-
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
ai:nyl-19-h.Ydroxy-ardraNtcuosr telc que, par exemple, los '--oxo-1j.-my:oxy-tr-méthyl-, -17a-éthyl-, -1itz-Yizyl-, -17a-trifluoro\rlnyl¯, -l7a-allll-, -11a- ttlly.-1-2ydrax"v-;nciro;tnes, ainsi que le /:.4 -3,ëO- dioxo...19-h3,lrQxY-flrgnènc, les fi...;,O-dioxo-17a.- acyl0xy-19-hydrox,y-jrré(*nènes, les Ó 4- -;, 20-dioxo-l1a.
21-(iiacyioxy-19-hydroxy-prégnèneo, le A -3t20-dioxo- c.-nttyl-.9-hydroxy-,pr;an et les b-déhydro-compocsrr correspondante, comme le A4e6-3$17-dioxo-19-hydroxy- andrantadlôno. les AR'-â-axo-i.?i.acylaxy-19-hydraxT- 8ndrobdi noa et les A ' -it0-dloxo-17*-acyloxy-19- iJyi'ax,/"'i.rii°¯Ei716i.4üÎt'.Lis
Les substances de départ indiquées peuvent avantageusement être préparées à partir des stérïdes
EMI6.2
non-subztituda en position 19 soit par oxydation microbiologiquey soit suivant les procédés décrits dano les brevets frunxais Ir" 1.299.778 déposé le lu juillet 1961, 1.299.779 déposé le 12 Juillet 1961, 1.299.780 déposa le 12 Juillet 1961, 1.299.781 déposé le 12 Juillet 1961,
dans la demande de brevet déposée en France par la Demanderesse le 31 Octobre 1962 et ayant pour titre : Procédé de préparation de stérolde-
EMI6.3
diènes, entre autres de A ' -5-oxo-6-halogéno-19- hydroxy-prégnadiènes" et dans la demande de brevet déposée en France par la Demanderesse le 13 Juillet 1962 et ayant pour titre : *Procédé de préparation de 19-
EMI6.4
hydroxy-etéroldo3".
Ces procédés consistent, par exemple, à traiter des 6p-hydroxy-stéroldes oxygénés en position 3 et non-substitués en position 19 par un composé renfermant de l'iode positif monovalent, ou
<Desc/Clms Page number 7>
par des acylates métalliques exerçant un effet oxydant, comme par exemple le tétraoétate de plomb, puis, avant ou après l'incroduction du groupement A -3-oxo, à
EMI7.1
transformer les 6(3,19-oxydo-8téroïdes obtenus, qui sont oxygénés en position 3, par réduction ou par acylolyse, en 19-hydroxy-composés ou en 19-acyloxy- composés. Ces derniers peuvent facilement, et même sélectivement, être saponifiés en 19-hydroxy-stéroîdes.
A un stade convenable, on peut également introduire d'une manière connue en soi des substituants et/ou des doubles liaisons complémentaires, par exemple des halogènes en position 6 ou des groupes alcoylos en
EMI7.2
position 6, par exemple des groupes 6- éthyle8, ou des restes hydrooarbonés saturés ou non-uaturéc en position 17.
La transformation en les 19-nor-stéroïdes thérapeutiquement importants, non-substitués en posi-
EMI7.3
tion 10, des A -5-oxo-10-acyioxy-19-nor-atéroïdea se formant comme produits du procédé est décrite dans la demande de brevet déposée en France par la Demanderesse le mai 1963 et ayant pour titre :
EMI7.4
.Procédé pour la préparation de 19-nor-stéroïdes" et dans la demande de brevet déposée en France par la Demanderesse le mai 1963 et ayant pour titre;.
EMI7.5
"Procédé do préparation de utéroldoo aromatiquoa dans l'anneau A".
Les procédés indiqués consistent soit à traiter les A -3-oxo-10-acyloxy-19-nor- stéroïdes par des agents réducteurs comme par exemple le zinc dans l'anhydride acétique, ou par des sols de chrome -(11), et à transformer d'une maniera connue
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
en soie en A4-3-OXO-19-nor-stéroldest les A" '''3" oxo-19-nor-stéroldes ou lea G SC13-ozo-lwnar stéroïde-diènes éventuellement obtenus, soit à chauffer les A -3¯oxo-10-acyloxy-19-nor¯stéroïdes, auquel cas on obtient directement en un stade des composés à anneau A aromatique du type do l'oestrone, ou des 6- déhydro-analogues de cette dernière.
Dans les esters ci-dessus, les restes d'acide sont en particulier ceux d'acides carboxyliques alipha- tiques, cyclo-aliphatiques, araliphatiques, hétérocy- cliques et aromatiques, de préférence ceux comportant de un à 15 atomes de carbone, par exemple des formiates, des acétates, des propionates, des butyrates, des tri-
EMI8.2
m6thylacétates$ des oenanthatea, des caproates, des décanoates, des cyclopentyl-propionates, des valérianater, des benzoates, des furoates, des hexahydrobenzoates, des phénylpropionates, des trifluoracétates, des éthylcarbonates et des méthyl-carbonates, etc...
L'invention concerne également, à titre do produits industriels nouveaux, les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus.
L'invention est décrite plus en détail dans Ion exemples non-limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades.
<Desc/Clms Page number 9>
EXEMPLE
EMI9.1
sous un lldé'pouo#6, on lèche pendant trois quarte d'heur ,2 g d'acétate de plomb-(17) et fait ensuite bouillir brièvement dans 200 cm3 de benzène
EMI9.2
absolu cott*|otQte enii' at 6 # ± g de -carbonate de calc1ua.
On aQ ':'À1i!t....:{.i.iiÚi$'" refroidi 2 g de A -5,17 dioxodp.'ditte. Chauffe pendant 14 hnJe8"" att.at Où verse ensuite le mélange ,réac de i'.aUI"éxira1t A l'éther et sèche la phase organique- Mirée du sulfate anhydre do oodiua.
Après eTapeatte& a6ua vide on obtient 2,05 g d'un produit brut huileux que l'on chromatographie sur de l'oxyde daiin1um neutre (activité III).
Avec du benzène et avec un mélange de benzène et d'éther (9:1), eo obtient 1. 210 mg de cristaux qui, après avoir été recristallisés à trois reprises dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole, présentent un point de fusion constant de 195 à 196 et un pou-
EMI9.3
voir rotatoire spécifique -a¯7D . + 102" ( c '< 0,87 )# Dans le spectre infra-rouge : - 1.732, 1.668, 1. 628 et 1.245 est (dans le chloroforme). Dans le spectre
EMI9.4
ultra-violet : X # = 243 ( = 12.800). On est en présence du à43,1?diOo-1?-acétoxy-oestrène.
Avec un mélange d'éther et d'acétate d'éthyle, on obtient 572 mg de la matière de départ cristalline qui fond à 164 après avoir été cristallisée à une reprise dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole.
D'après le point de fusion mixte, le spectre en infra- rouge et un chromatogramme en couche mince [éluatant;
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
mélange de bensôno et de %6thanol (9<1)J7< le produit est: ldontique su-à4-5fl?-dloxo-19-hJfdroxy &adyôBtèfta.
BXE!tfM-2 A une suspension agitée de 0 g d'acétate de plowt-(iv) ptréaXable#ont, aéché et de 2,0 g de carbonate de ealoiuN 4ans,zoo cf de yc.otarxan, an ajoute leo g .de 9'drrproeabore .rn ôb, agitant, on fait bouillir le #élanê;' à reflux poii'danï 20. heures* fi rera3,. dit tilbre Our., de lé cc,:8, lave le résidu avec de i-hoxane-jucqu'à épuinemonto extrait le filtrat avec une solution à 10 % deiodure de .potassium et de thiosulfate de codilxcïe, sèche et évapore sous vide à 350 environ. En vuo de le réparer de la matière de
EMI10.2
départ, on dissout dans du benzène- le produit brut partiellement cristallin ainsi obtenu et chromatogra- phie sur une quantité vingtuple d'oxyde d'aluminium (activité III).
Avec le même solvant, on élue à l'état
EMI10.3
pur fez35 mg au total de 03,O.d,ozQ.,.lO.acétoxy-19-
EMI10.4
nor-prégnène dans le spectre infra-rouge duquel on
EMI10.5
observe entre autres des. bandes à I.?35p 1%00, 1.6?oye 1.620, 1.245 et 1.020 cm'1. imax el 242 x , lng E = 4,05.
EMI10.6
Avec des mélanges de benzène et d'acétate
EMI10.7
d'éthylep on obtient au total encore 315 as de 19- hydroxy-progestérone fondant à :163-165'.
Dans des conditions analogues, on obtient, partir de 500 mg de ,.5y20-dioxo-17a--acétoxy..l9. nydroxy-prégnène fondant à 240-242'', après avoir puri-
EMI10.8
fié de façon correspondante le produit brut obtenu,
EMI10.9
285 ag de A4-3i2O-dioxo-10xl?-diacétoxy-19-nor-prègnéne
EMI10.10
. "rendit fi l"()If*; ux " '*v* "6il*5 -**' -
<Desc/Clms Page number 11>
EXEMPLE?
EMI11.1
Dans 200 car de méthyl-cyclohezane, on met en suspension 3,5 g d'acétate de plomb-(IV) sec et, après avoir ajouté 2,0 g de carbonate de calcium préalablement séché, on chauffe pendant 15 minutes à 100 , en agitant. On ajoute alors au tout 570 mg de.
EMI11.2
A -5-OZO-17P# <3-éca nayloxy-19-hydroxy-androstène fondant à 99-100 pais fait bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant 5 heures.
On débarrasse la solution refroidie des fractions inorganiques par filtration, lave. le résidu avec du méthylcyclohexane, réunit les filtrats et les évapore sous vide à 35 environ. On dissout dans du benzène le produit brut obtenu et chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium comme décrit dans l'exemple 2. On obtient à l'état pur
EMI11.3
405 mg de A -3-oxo-177P-décanoyloxy-10-acétoxy-19-nor- androstène sous la forme d'une huile incolore.
Dans le spectre infra-rouge du composé, on observe entre autres des bandes d'absorption à 1. 740 cm-1 (large), à 1.667, 1. 615 et 1.245 cm-1,
Lorsqu'à la place d'acétate de plomb-(IV) on utilise le benzoate de plomb-(IV) correspondant, on obtient comme produit final de la réaction le ¯4-3- oxo-10-benzoyloxy-17P-décanoyloxy-19-nor-androstène également amorphe qui présente entre autres dans 7.'infra-rouge des bandes d'absorption à 1.725, 1.670, 1.620, 1.
285 et 1.120 cm3-1,
Lorsqu'on le traite d'une manière analogue, le A -3-oxo-17P-acétoxy-17a-méthyl-19-hydroxy-andro- stène fournit par exemple à l'état brut, avec un
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
rendement de 70 à 80 %, le '-3-oxo-10,17-.di.acétoxyla-méthTl-19-nor-androtène ou le Q4-3-oxo-10- , benzoyloxy-17p-acétoxy-17a-méthyl-l9-nor-androstène, composés qui conviennent par exemple, sans autre purification, pour la transformation en le ¯5(10)¯
EMI12.2
ou en le A /< -3-oxo-17(3-acétoxy-17a-méthyl-19-nor- androstène suivant le procédé décrit dans la demande de brevet déposée en France par la Demanderesse le mai 1963 et ayant pour titre : "Procédé pour la pré-
EMI12.3
paration de 19-nor-etéroides*.
EXEttFLE-4 - - Dans 60 em3-âe dioxanne, on dissout 200 mg de A -3tI7''dioxo-10p-acétoxy-19-nor-androstène et 400 mg de 2,3-dichloro-4,5-dicyano-p-quinone et chauffe pendant 17 heures à la température d'ébul- lition, en agitant. Après avoir évaporé à sec sous vide, on filtre le résidu, en solution dans un mélange de benzène et de chloroforme 9:7, à travers de l'oxyde d'aluminium neutre (activité III). Il se
EMI12.4
forme 130 mg de G1 '-311'-dioxo-10i-acétoxy-19-nor- androstadiène qui, après avoir été recristallisé à quatre reprises dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole, se décompose à une température de 180 à 200* et présente un pouvoir rotatoire spécifique
EMI12.5
Z" l7d = + 38 C ( c = 1,37). Dans le spectre ultra- violet : xmax n 250 in (e = 14.480).
Dans le spectre infra-rouge (dans le chloroforme) : -.n- " 1.730 - 1.740 cm"1 (large), 1.665, 1.628, 1.611, 1.249 c:x 1.
<Desc/Clms Page number 13>
@ EXEMPLE 5
A 0 on ajoute goutte-à-goutte une solution
EMI13.1
de 98 mg de 4-3,1'7-dioxa-10-acétoxy-19-nar-androstène dans 10 com de tétrahydrofuranne à une suspension de 200 as d'hydrure de lithium et de trl-tertio-butoxy- aluminium dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne, puis agite le mélange réactionnel pendant 20 minutes à cette température. Après avoir détruit l'agent de réduction en excès avec 10 cm3 d'une solution aqueuse à 5% d'acide acétique, on extrait à l'éther et lave la phase organique avec une solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau.
Après avoir cristallise le produit brut qui se forme à une reprise dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole, oncbtient à l'état
EMI13.2
pur 70 mg de A -3-oxo-10p-acétoxy-17P-hydroxy-l9¯nor- androstène qui fond à 153-1560 et présente un pouvoir rotatoire spécifique Z-a-7D - = + 490 (c = 1,10). Dans le spectre ultra-violet : Xmax 3n 244 = (6 - 15.150).
Dans le spectre infra-rouge (dans le chloroforme) :
EMI13.3
9aax - 3.620,-1.733, 1.666, 1.625, 1.250 cm""1.
EXEMPLE 6-.
Dans 10 car d'un mélange d'anhydride acétique et de pyridine (1: 1), on acétyle pendant 2 heures à
EMI13.4
la température ambiante 260 mg de G-3-oxo-10(3-acétoxy 17-hydroxy-19-nor-androstène. Le traitement du mélange réactionnel fournit 250 mg de 44-3-ozo-100# 170-diacétoxy-19-uor-andronténe,quip après avoir été recristallisé à deux reprises dans un mélange d'acétone et d 'éther de pétrole, fond à 124-126*. Dans le
<Desc/Clms Page number 14>
spectre infra-rougo (chloroforme) : Dmzx= 1.725 - 1.735 cm-1 (large),1.669, 1.627, 1. 250 cm-1,
EMI14.1
r<*Jn - # 29* (0 . 0,97).
EXEMPLE 7
Avec 100 mg do dioxyde de sélénium, on fait- bouillir pendant 6 heures, en agitant, une solution
EMI14.2
de 150 mg de e-3-oxo-109117p-diacétox7-19-nor-'andro- stène dans 6 car de butanol tertiaire et 0,8 cm3 d'acide acétique glacial, ajoute alors au tout 100 autres milligrammes de dioxyde de sélénium et chauffe encore pendant 30 minutes. On décante la solution refroidie, lave le résidu à l'acétate d'éthyle et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle et lave successivement la solution avec une solution de bicarbonate de sodium, avec une solution de bisulfite d'ammonium, avec une solution d'ammoniac, avec de l'acide sulfu- rique et avec de l'eau. Il en résulte 165 mg d'une huile qu'on chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium neutre (activité III).
Avec un mélage de benzène et
EMI14.3
de chloroforme (9:1), on élue 46 mg de A1'rr-3-ozo-10(3, 17P-diaeétoxy-19-nor-androstadiène qui, après avoir été recristallisé à une- reprise dans un mélange de méthanol et d'eau, fond à 213-215* et présente un
EMI14.4
pouvoir rotatoire spécifique "a7 ='-32* (c 0,87, dans le chloroforme) et un poavoir rotatoire spécifique -#-7D . 30' (c 0, f0, dans le dioxanne). Dans le spectre infra-rouge (dent le chloroforme) 9aax 'à 1.7,25 02-1 (large), x .66fJ 1.631, 1.600, 1..240 et-1.
<Desc/Clms Page number 15>
EXEMPLE 8
A une suspension de 36 g d'acétate de plomb- (IV) préalablement séché et de 10 g de carbonate de calcium dans 2 litres de benzène, suspension qu'en a fait brièvement bouillir, on ajoute 10,0 g de ¯4,60 3,17-dioxo-19-hydroxy-androstadiène. On fait bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant une heure et demie,le débarrasse ensuite à froid par filtration des fractions inorganiques, lave la solution limpide avec une solution à 5 % d'iodure de potassium et de thiosulfate de sodium, et avec de l'eau, la sèche et l'évapore sous le vide de la trompe à eau.
A partir du produit brut obtenu (11,2 g), on obtient, soit par cristallisation directe dans un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone,soit de préférence par chro- matographie sur de l'oxyde d'aluminium neutre (activité III), le ¯4,7=3,17-dioxo-10ss-acétpxu-10-nro- androstadiène fondant à 165 . Le rendement est de 70
25 à 80 % [Ó] 25 = + 1620 (c = 0,600 dans le chloroforma EXEMPLE- 9
Dans les conditions qui sont indiquées dans l'exemple 8, on fait bouillir penaant une heure et demie à reflux 1,2 g de ¯4,6-3,20-dioxo-17Ó-acétpxu- 19-hydroxy-prégnadiène avec 4,0 g d'acétate de plomb- (IV) et 1,2 g de carbonate de calcium dans 250 cm' de benzène, puis traite.
On obtient 1,5 g d'un produit brut partiellement cristallin à partir duquel on obtient à l'état pur, par chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium neutre (activité III), 810 mg
<Desc/Clms Page number 16>
EMI16.1
de '6-3,30(dioao-10a,17a-diacétoay-19-nor-prégnadiène fondant à 190*. Dans le spectre infra-rouge, le composé présente entre autres des bandes à 5,75 . 5,779 ,
EMI16.2
6,00 , 6,17 à 6,27 et 8,15 . Dans leultra-violet, on obserre un maximum à 285 mu (s= 23.000).
<Desc / Clms Page number 1>
EMI1.1
9-narstércrda and process for their preparation.
EMI1.2
The present invention relates to a novel process for preparing 10-acyloxy-19-nor eterotdee starting from -3-oxa-1-hydroxy-terode.
The products of the process constitute important intermediate products for the preparation of compounds which are highly active from the pharmacological point of view and which, for a short time, have been used to a particularly important extent in therapy. These are in particular representatives of the series of
EMI1.3
19-nor-atérordes, for example 19-nor-testoateronc, 19-nor-progesterone, as well as oestratr1ènoa having an aromatic A ring which occur naturally.
Among these, we attach for example a
EMI1.4
particular importance to 19-nor-testosterone, to 19-nor-17-raethyl-testootone, to, 10) -3-oxo-17- hydroxy-17a-ethynyl-19-nor-androntbnep to 19-nor- 17a- actoxy-progestrone, to 6-dehydro-19-nor-17a''aMMLoxy-progesterone, to estrone and estradiol, therefore
<Desc / Clms Page number 2>
their anabolic effect, their progestational effect, their ovulation inhibiting effect, or their estrogenic effect.
EMI2.1
Until now, 10-hydroxy- and lf-aaTlax, .- 19-nar-steroids have only been accessible through the unsaturated 19-nor-sterols in position 5,10; they were obtained, for example, by epoxidizing
EMI2.2
A -3-oxo-19-nor-co posed and then splitting the epoxide (US patent 1 2; 729,654 filed May 19, 1954), or by carrying out microbiological oxidation (US patent No. 2,888,384 filed December 28, 1954).
It has now turned out that when forming a radical -0- at position 19 in ¯4-3-
EMI2.3
oxō19-hydrox7-steroids, the angular substituent at position 10 is removed resulting in the formation of 19-nor-eters. This takes place in particular by causing heavy metal acylates to act, exerting an oxidizing effect, the starting substances indicated being transformed
EMI2.4
in 10-acyloxy-19-nor-steroids.
The method of the present invention is therefore characterized by the fact that the ¯4-3-
EMI2.5
oxo-19-hydroxy-steroids by heavy metal acylates exerting an oxidizing effect.
In the case of heavy metal acylates exerting an oxidizing effect, they are in particular tetravalent lead acylates, the acidic compound of which is derived from a lower aliphatic acid, from a cycloaliphatic, araliphatic or aromatic acid, thus, for example, an acetate, propionate, trimethylacetate,
<Desc / Clms Page number 3>
trifluoroacetate, hexahydrobenzoate, phenylacetate, lead benzoate- (IY), etc ...
The treatment according to the process is carried out by heating the starting substances, optionally with the addition of an inorganic or weak organic base, for example carbonates of alkaline earth metals such as calcium carbonate, barium carbonate. or of strontium, or of tertiary organic bases such as pyridine, together with an excess of one of the heavy metal acylates indicated above in an apolar solvent, for example at the boiling point of said solvent, preferably above 60 c. then by isolating using usual methods the
EMI3.1
10-acyloxy-19-nor-eteroid forming as a process product and possibly separating it from the starting material still present by chromatographic purification.
Suitable solvents are in particular aliphatic, cyclo-aliphatic and aromatic hydrocarbons such as, for example, hexane, heptane,
EMI3.2
cyclohexane, methylyclohexane, dimethylyclohexane, benzene, etc ...
The reaction time is generally dependent on the reaction temperature and is preferably from half an hour to 20 hours.
EMI3.3
In the A4 .'- oxo.10-aC11oxY.19-nr-stÓroIdeu forming as products of the process, an oxo group possibly present in position 17 can be trans-
EMI3.4
selectively formed into a 17 | 3-hydroxy group, for example using complex metal hydrides
<Desc / Clms Page number 4>
exerting a moderate reducing effect of the type of lithium and tri-alkoxy-aluminum hydrides, such as lithium and trimethoxy-aluminum hydride or hydride of
EMI4.1
lithium and tri-tertio-bu tozy-aluminum, in a suitable solvent, for example in ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, or in mixtures of the latter with aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene,
or by making Grignard compounds or organometallic compounds of the lithium acetylide or methyl lithium type act, for example in the solvents indicated above, where appropriate with simultaneous introduction in position 17Ó of a saturated or unsaturated hydrocarbon residue. It is also possible, in the products of the process, to introduce a complementary double bond in position 1,2.
This takes place, in particular, by treatment with dehydrogenating agents, for example with quinones, such as 2,3-dichloro-
EMI4.2
4 -.ü ,, cano.-berzoquinone or tetracyanobenoqa.inone, in a suitable solvent, for example in lower aliphatic alcohols, preferably tertiary, such as tertiary butanol or tertiary amyl alcohol, or in cyclic ethers such as dioxane, or with selenious acid or its derivatives.
Selenium dioxide and esters of selenious acid are particularly suitable in a solvent inert to oxidation, for example in internal aliphatic carboxylic acids such as acetic acid or propionic acid, or in ethers
EMI4.3
cyclic such as dioxane or tetrahydrofuran.
<Desc / Clms Page number 5>
EMI5.1
The 1 - oxo-10-aaloxy-19-nor-gteroids thus obtained can in a simple manner, for example by
EMI5.2
irradiation -and. 'Holy. Chia. cast * 43e 500 (1960) -7 or by reduction, for example with zinc in glacial acetic acid, be transformed or
EMI5.3
oestrono-type aromatic A-ring composas.
Suitable starting materials for the present process are doo A -3-oaeo-19¯h7droxy-8teroidB belonging, for example, to the series of androutano, prgnane, cholestane, spirostane and carbanolide. They may, in one or more of the posi-
EMI5.4
tions 1, 2, 6, 7, 8j 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17, as well as in the side chain, present other sub- stigants such as, for example, alkyl groups (for example methyl groups) and halogen atoms, as well as functionally modified hydroxy groups, that is to say esterified or etherified, and also free oxo groups,
ketalised oxo groups or oxo groups in the form of their enolic derivatives. The compounds may also have one or more double bonds, in particular at the 6,7 position, in the D ring and in the side chain.
Particularly important starting substances are the representatives
EMI5.5
A4-3-oxo-19-hydrozy-androstenes and A -3-oxo-19-hydroxy-pregnenes. Mention will be made, for example, of 0-3-oxo-19-hydroxy-androstene, A - ,, 17-dioxo-19-hydroxr-androstene, A -3-oxo-17p-acyloxy-19-hydroxy-andros - tenes, the A 4 -; - oxo-17-acyloxy-17-alkyl- and -17 <x-
<Desc / Clms Page number 6>
EMI6.1
ai: nyl-19-h.Ydroxy-ardraNtcuosr such as, for example, los' --oxo-1j.-my: oxy-tr-methyl-, -17a-ethyl-, -1itz-Yizyl-, -17a- trifluoro \ rlnyl¯, -l7a-allll-, -11a- ttlly.-1-2ydrax "v-; nciro; tnes, as well as /:.4 -3, ëO-dioxo ... 19-h3, lrQxY- Flrgnènc, fi ... ;, O-dioxo-17a.- acyloxy-19-hydrox, y-jrré (* nenes, Ó 4- - ;, 20-dioxo-11a.
21- (iiacyioxy-19-hydroxy-pregneneo, A -3t20-dioxo- c.-nttyl-.9-hydroxy-, pr; an and the corresponding b-dehydro-compocsrr, such as A4e6-3 $ 17-dioxo- 19-hydroxy- andrantadlôno, AR'-â-axo-i.? I.acylaxy-19-hydraxT- 8ndrobdi noa and A'-it0-dloxo-17 * -acyloxy-19- iJyi'ax, / "' i.rii ° ¯Ei716i.4üÎt'.Lis
The starting substances indicated can advantageously be prepared from the steroid
EMI6.2
non-subztituda in position 19 either by microbiological oxidation or according to the methods described in the French patents Ir "1,299,778 filed July 1, 1961, 1,299,779 filed July 12, 1961, 1,299,780 filed July 12, 1961, 1,299. 781 filed on July 12, 1961,
in the patent application filed in France by the Applicant on October 31, 1962 and entitled: Process for preparing sterolde-
EMI6.3
dienes, inter alia of A '-5-oxo-6-halogeno-19- hydroxy-pregnadienes "and in the patent application filed in France by the Applicant on July 13, 1962 and entitled: * Preparation process of 19-
EMI6.4
hydroxy-etéroldo3 ".
These methods consist, for example, in treating 6p-hydroxy-sterols oxygenated in position 3 and unsubstituted in position 19 with a compound containing monovalent positive iodine, or
<Desc / Clms Page number 7>
by metal acylates exerting an oxidizing effect, such as for example lead tetraoetate, then, before or after the incroduction of the A -3-oxo group, to
EMI7.1
transform the 6 (3,19-oxydo-8teroids obtained, which are oxygenated in position 3, by reduction or by acylolysis, into 19-hydroxy-compounds or into 19-acyloxy-compounds. These latter can easily, and even selectively, be saponified to 19-hydroxy-steroids.
At a suitable stage, it is also possible to introduce in a manner known per se additional substituents and / or double bonds, for example halogens in position 6 or alkyl groups in
EMI7.2
position 6, for example 6-ethyl 8 groups, or saturated or unsaturated hydro-carbon residues in position 17.
Transformation into the therapeutically important 19-nor-steroids, non-substituted in the posi-
EMI7.3
tion 10, of A -5-oxo-10-acyioxy-19-nor-atérodea forming as products of the process is described in the patent application filed in France by the Applicant on May 1963 and having the title:
EMI7.4
.Process for the preparation of 19-nor-steroids ”and in the patent application filed in France by the Applicant on May 1963 and entitled :.
EMI7.5
"Method of preparing aromatic uterus in ring A".
The methods indicated consist either in treating the A -3-oxo-10-acyloxy-19-nor-steroids with reducing agents such as for example zinc in acetic anhydride, or with chromium sols - (11), and to transform in a known manner
<Desc / Clms Page number 8>
EMI8.1
silk in A4-3-OXO-19-nor-sterold is the A "'' '3" oxo-19-nor-steroldes or the G SC13-ozo-lwnar steroid-dienes optionally obtained, either by heating the A -3 ¯oxo-10-acyloxy-19-nor¯steroids, in which case aromatic A-ring compounds of the estrone type, or 6-dehydro-analogues thereof, are obtained directly in one step.
In the above esters, the acid residues are in particular those of aliphatic, cycloaliphatic, araliphatic, heterocyclic and aromatic carboxylic acids, preferably those comprising from one to 15 carbon atoms, for example formates, acetates, propionates, butyrates, tri-
EMI8.2
methylacetates $ oenanthatea, caproates, decanoates, cyclopentyl-propionates, valerianater, benzoates, furoates, hexahydrobenzoates, phenylpropionates, trifluoroacetates, ethylcarbonates and methyl carbonates, etc ...
The invention also relates, as new industrial products, to the compounds obtained by implementing the process defined above.
The invention is described in more detail in the following non-limiting examples, in which the temperatures are indicated in degrees centigrade.
<Desc / Clms Page number 9>
EXAMPLE
EMI9.1
under a lldé'pouo # 6, we lick for three quarters of an hour, 2 g of lead acetate- (17) and then boil briefly in 200 cm3 of benzene
EMI9.2
absolute cott * | otQte enii 'at 6 # ± g of -carbonate of calcium.
We haveQ ':' À1i! T ....: {. I.iiÚi $ '"cooled 2 g of A -5.17 dioxodp.'ditte. Heat for 14 hnJe8" "att.at Where then pour the mixture, React of the iUI "exits in ether and dries the organic phase of the anhydrous sulphate of oodiua.
After stripping with a vacuum, 2.05 g of an oily crude product is obtained which is chromatographed on neutral daiin1um oxide (activity III).
With benzene and with a mixture of benzene and ether (9: 1), eo obtains 1.210 mg of crystals which, after having been recrystallized three times from a mixture of acetone and petroleum ether, exhibit a constant melting point of 195 to 196 and a po-
EMI9.3
see specific rotation -ā7D. + 102 "(c '<0.87) # In the infra-red spectrum: - 1.732, 1.668, 1. 628 and 1.245 est (in chloroform). In the spectrum
EMI9.4
ultra-violet: X # = 243 (= 12,800). We are in the presence of 43,1-diOo-1 -acetoxy-estrene.
With a mixture of ether and ethyl acetate, 572 mg of the crystalline starting material is obtained which melts at 164 after being crystallized once from a mixture of acetone and petroleum ether.
Based on mixed melting point, infrared spectrum and thin-layer chromatogram [eluent;
<Desc / Clms Page number 10>
EMI10.1
mixture of bensôno and% 6thanol (9 <1) J7 <the product is: ldontique su-à4-5fl? -dloxo-19-hJfdroxy & adyôBtèfta.
BXE! TfM-2 To a stirred suspension of 0 g of plowt- (iv) ptreaXable # ont acetate, dry and 2.0 g of 4 year old ealoiuN carbonate, yc.otarxan zoo cf, add leo g. from 9'drrproeabore .rn ôb, stirring, we boil the # moose; ' at reflux poii'danï 20. hours * fi rera3 ,. said Our tilbre, of le cc: 8, washes the residue with i-hoxane-until epuinemonto extract the filtrate with a 10% solution of potassium iodide and codilxcid thiosulphate, dry and evaporate in vacuo at Around 350. In order to repair it from the material of
EMI10.2
The partially crystalline crude product thus obtained is initially dissolved in benzene and chromatographed on a twenty-fold amount of aluminum oxide (activity III).
With the same solvent, one elutes in the state
EMI10.3
pure fez 35 mg in total of 03, O.d, ozQ.,. 10. acetoxy-19-
EMI10.4
nor-pregnene in the infrared spectrum of which we
EMI10.5
observes among others. bands at I.?35p 1% 00, 1.6? oye 1.620, 1.245 and 1.020 cm'1. imax el 242 x, lng E = 4.05.
EMI10.6
With mixtures of benzene and acetate
EMI10.7
of ethylp a further 315% of 19-hydroxy-progesterone are obtained, melting at: 163-165 '.
Under analogous conditions, 500 mg of, 5y20-dioxo-17a-acetoxy..19 are obtained. nydroxy-pregnene melting at 240-242 '', after having purified
EMI10.8
correspondingly related the raw product obtained,
EMI10.9
285 ag of A4-3i2O-dioxo-10xl? -Diacetoxy-19-nor-prene
EMI10.10
. "made fi l" () If *; ux "'* v *" 6il * 5 - **' -
<Desc / Clms Page number 11>
EXAMPLE?
EMI11.1
In 200 car of methyl-cyclohezane, 3.5 g of dry lead- (IV) acetate are suspended and, after adding 2.0 g of previously dried calcium carbonate, the mixture is heated for 15 minutes at 100, shaking. Then added to the whole 570 mg of.
EMI11.2
A -5-OZO-17P # <3-eca nayloxy-19-hydroxy-androstene melting at 99-100 thick boils the reaction mixture under reflux for 5 hours.
The cooled solution is freed from inorganic fractions by filtration, washing. the residue with methylcyclohexane, combines the filtrates and evaporates them in vacuo to approximately 35. The crude product obtained is dissolved in benzene and chromatographed on aluminum oxide as described in Example 2. The product is obtained in the pure state.
EMI11.3
405 mg of A -3-oxo-177P-decanoyloxy-10-acetoxy-19-nor-androstene as a colorless oil.
In the infrared spectrum of the compound, one observes among others absorption bands at 1. 740 cm-1 (wide), at 1.667, 1.615 and 1.245 cm-1,
When instead of lead- (IV) acetate the corresponding lead- (IV) benzoate is used, the end product of the reaction is ¯4-3-oxo-10-benzoyloxy-17P-decanoyloxy- 19-nor-androstene, also amorphous, which shows absorption bands at 1.725, 1.670, 1.620, 1 in the infrared, among others.
285 and 1.120 cm3-1,
When treated in an analogous manner, A -3-oxo-17P-acetoxy-17a-methyl-19-hydroxy-androstene gives, for example, in the crude state, with a
<Desc / Clms Page number 12>
EMI12.1
70 to 80% yield, '-3-oxo-10,17-.di.acetoxyla-methTl-19-nor-androtene or Q4-3-oxo-10-, benzoyloxy-17p-acetoxy-17a-methyl -l9-nor-androstene, which compounds are suitable, for example, without further purification, for conversion to ¯5 (10) ¯
EMI12.2
or in A / <-3-oxo-17 (3-acetoxy-17a-methyl-19-nor-androstene according to the process described in the patent application filed in France by the Applicant on May 1963 and entitled: " Process for the pre-
EMI12.3
paration of 19-nor-eteroids *.
EXEttFLE-4 - - In 60 em3-âe dioxane, are dissolved 200 mg of A -3tI7''dioxo-10p-acetoxy-19-nor-androstene and 400 mg of 2,3-dichloro-4,5-dicyano-p -quinone and heat for 17 hours at boiling temperature, with stirring. After evaporating to dryness in vacuo, the residue, dissolved in a mixture of benzene and chloroform 9: 7, is filtered through neutral aluminum oxide (activity III). It is
EMI12.4
forms 130 mg of G1 '-311'-dioxo-10i-acetoxy-19-nor- androstadiene which, after having been recrystallized four times from a mixture of acetone and petroleum ether, decomposes at a temperature of 180 at 200 * and has specific optical rotation
EMI12.5
Z "17d = + 38 C (c = 1.37). In the ultraviolet spectrum: xmax n 250 in (e = 14,480).
In the infra-red spectrum (in chloroform): -.n- "1.730 - 1.740 cm" 1 (wide), 1.665, 1.628, 1.611, 1.249 c: x 1.
<Desc / Clms Page number 13>
@ EXAMPLE 5
A solution is added dropwise to 0
EMI13.1
from 98 mg of 4-3,1'7-dioxa-10-acetoxy-19-nar-androstene in 10 com of tetrahydrofuran to a suspension of 200 as of lithium hydride and of trl-tertio-butoxy-aluminum in 5 cm3 of tetrahydrofuran, then stirred the reaction mixture for 20 minutes at this temperature. After destroying the excess reducing agent with 10 cm3 of a 5% aqueous solution of acetic acid, the extraction is carried out with ether and the organic phase is washed with a solution of sodium bicarbonate and with water. .
After having crystallized the crude product which forms once in a mixture of acetone and petroleum ether, it is obtained in the form
EMI13.2
pure 70 mg of A -3-oxo-10p-acetoxy-17P-hydroxy-l9¯nor-androstene which melts at 153-1560 and exhibits a specific optical rotation Z-a-7D - = + 490 (c = 1.10). In the ultra-violet spectrum: Xmax 3n 244 = (6 - 15.150).
In the infrared spectrum (in chloroform):
EMI13.3
9aax - 3.620, -1.733, 1.666, 1.625, 1.250 cm "" 1.
EXAMPLE 6-.
In 10 because of a mixture of acetic anhydride and pyridine (1: 1), acetylated for 2 hours at
EMI13.4
At room temperature 260 mg of G-3-oxo-10 (3-acetoxy 17-hydroxy-19-nor-androstene. Working up the reaction mixture provides 250 mg of 44-3-ozo-100 # 170-diacetoxy-19- uor-androntene, which after having been recrystallized twice from a mixture of acetone and petroleum ether, melts at 124-126 *.
<Desc / Clms Page number 14>
infra-red spectrum (chloroform): Dmzx = 1.725 - 1.735 cm-1 (wide), 1.669, 1.627, 1.250 cm-1,
EMI14.1
r <* Jn - # 29 * (0. 0.97).
EXAMPLE 7
With 100 mg of selenium dioxide, a solution is boiled for 6 hours with stirring.
EMI14.2
150 mg of e-3-oxo-109117p-diacetox7-19-nor-'andro- stene in 6 carbs of tertiary butanol and 0.8 cm3 of glacial acetic acid, then add to the total 100 more milligrams of selenium dioxide and heat again for 30 minutes. The cooled solution is decanted, the residue washed with ethyl acetate and the solvent evaporated in vacuo. The residue is taken up in ethyl acetate and the solution washed successively with a solution of sodium bicarbonate, with a solution of ammonium bisulphite, with a solution of ammonia, with sulfuric acid and with water. This results in 165 mg of an oil which is chromatographed on neutral aluminum oxide (activity III).
With a mixture of benzene and
EMI14.3
of chloroform (9: 1), 46 mg of A1'rr-3-ozo-10 (3, 17P-diaeetoxy-19-nor-androstadiene are eluted which, after having been recrystallized once in a mixture of methanol and of water, melts at 213-215 * and exhibits a
EMI14.4
specific rotary power "a7 = '- 32 * (c 0.87, in chloroform) and a specific rotary power - # - 7D. 30' (c 0, f0, in dioxane). In the infra-red spectrum ( dent chloroform) 9aax 'at 1.7.25 02-1 (broad), x .66fJ 1.631, 1.600, 1..240 et-1.
<Desc / Clms Page number 15>
EXAMPLE 8
To a suspension of 36 g of previously dried lead- (IV) acetate and 10 g of calcium carbonate in 2 liters of benzene, a suspension which has been briefly boiled, 10.0 g of ¯4 are added, 60 3,17-dioxo-19-hydroxy-androstadiene. The reaction mixture is boiled under reflux for an hour and a half, then freed in the cold by filtration of the inorganic fractions, the clear solution washed with a 5% solution of potassium iodide and sodium thiosulfate, and with water. water, dries it and evaporates it under the vacuum of the water pump.
From the crude product obtained (11.2 g), one obtains either by direct crystallization in a mixture of methylene chloride and acetone, or preferably by chromatography on neutral aluminum oxide (activity III), ¯4.7 = 3,17-dioxo-10ss-acetpxu-10-nro-androstadiene melting at 165. The yield is 70
25 to 80% [Ó] 25 = + 1620 (c = 0.600 in chloroforma EXAMPLE- 9
Under the conditions which are indicated in Example 8, 1.2 g of ¯4,6-3,20-dioxo-17Ó-acetpxu- 19-hydroxy-pregnadiene are boiled for one and a half hours at reflux with 4, 0 g of lead- (IV) acetate and 1.2 g of calcium carbonate in 250 cm 3 of benzene, then treated.
1.5 g of a partially crystalline crude product are obtained from which in the pure state, by chromatography on neutral aluminum oxide (activity III), 810 mg are obtained.
<Desc / Clms Page number 16>
EMI16.1
of '6-3.30 (dioao-10a, 17a-diacetoay-19-nor-pregnadiene melting at 190 °. In the infrared spectrum, the compound exhibits inter alia bands at 5.75. 5.779,
EMI16.2
6.00, 6.17 to 6.27 and 8.15. In leultra-violet, a maximum is observed at 285 mu (s = 23,000).