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COMBINAISONS DE LA SERIE DU CYCLOPENTANOPOLYHYDROPHENANTHRENE ET PROCEDES
DE PREPARATION DE CELLES-CI.
L'invention se rapporte à de nouveaux dérivés de combinaisons de la série du cyclopentanopolyhydrophénanthrène et à la préparation de ceux- ci? spécialement d'esters biologiquement actifs de ces combinaisons et d'aci- de ss -phénylpropioniqueo
Il est connu de transformer en esters, des hormones de la série mentionnée, esters dont Inactivité est plus grande que celle de ces hormones elles-mêmes.
Sont utilisés comme tels, les esters d'acide propionique, d'aci- de benzoïque et d'acide phénylacétiqueo On a déjà proposé d'exécuter l'esté- rification au moyen d'acide oyclopentylpropionique et d'acide cyclohexylpro- pionique, dans le but d'obtenir des hormones stérodes à activité prolongéeo
On a trouvé, à présent., que des combinaisons de stéroldes physio- logiquement actives comportant un groupe hydroxyle libre., qui peut être esté- rifié à l'aide d'un acide gras, inférieur,peuvent réagir avec l'acide ss - phénylpropionique pour donner des dérivés physiologiquement actifs,qui pos- sèdent une activité plus longue que celle des dérivés des combinaisons acti- ves respectives, connus à ce jour, et possèdent, de plus, dans la plupart des cas,
une plus grande activité que celle des dérivés connuso Comme exemples des nouveaux esters d'acide ss -phénylpropionique, on peut citer les mono-esters ou les di-esters d'acide ss-phénylpropionique et d'oestradiol, de 17-éthinyl oestradiol, de 17-méthyl androstènediol-3,17, ¯ 3,21-dihydroxy prégnène 20-one, d'oestrone, de ll-déesoxycor- ticostérone, de 17-hydroxy 11-désoxy-corticostérone (combinaison S de Reich- stein), de 17-hydroxy corticostérone (combinaison F de Kendall), de cortiso- ne, de testostérone, de 17-éthinyl-testostérone, de 17-méthyl-testostéroneo
Ces esters n'ont pas, jusqu'à'ce jour, été décrits dans la lit- tératureo Ils peuvent exercer, pendant un temps relativement long, une ac- tion physiologique et possèdent,
dans de nombreux cas, une plus grande acti-
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vite que celles des dérivés connus des diverses combinaisons, utilisés à ce jouro Ceci entraîne le grand avantage que moins d'injections doivent être données, tandis que la forte activité permet d'entretenir un effet thérapeu- tique au moyen de doses beaucoup plus faibleso
Les nouveaux esters de l'acide ss -phénylpropionique peuvent être préparés par exemple par condensation de l'hormone stéroide à l'aide de l'anhydride de l'acide ss -phénylpropionique, soit sans faire usage d'un solvant, la réaction pouvant être écourtée par chauffage, soit dans un sol- vant, par exemple dans de la pyridine, du benzène ou un autre solvant appro- prié, ou dans un mélange de ceux-ci.
Ces esters peuvent aussi être préparés à l'aide d'un chlorure de l'acide ss -phénylpropionique dans un solvant; tel que la pyridine ou un mélange de benzène et de pyridines qui doit alors comporter suffisamment de pyridine pour lier l'acide chlorhydrique libéré. n'autres méthodes courantes de préparation d'esters d'acide carbonique, tel- les que l'inversion d'une diazocétone avec un acide carbonique, peuvent être appliquées.
Dans les exemples qui suivent, plusieurs méthodes de prépara- tion de ces nouveaux esters sont données à titre d'illustration.
Exemple I ss-phénylpropionate de testostérone.
A une solution de 10 g de testostérone dans 30 ml de pyridine, qui est refroidie dans de la glace on ajoute lentement, et en remuant la solution, 7,5 g de chlorure de /!; -phénylpropionyleo Le mélange est ensuite écarté du bain de glace et on le laisse séjourner à la température ambiante, pendant une nuito On le décompose ensuite avec de la glace. L'ester obtenu est cristallisé à partir de méthanol. Le point de fusion de cette combinai- son est de 116 - 117 C. (Ó)20D = + 88 ( c = 1 en dioxane).
D Exemple II
On prépare une solution de 10 g de testostérone dans 30 ml de benzène et 10 ml de pyridine, solution que l'on refroidit dans de la glace.
On ajoute goutte à goutte à cette solution, et en la remuant, 7,5 g de chlo- rure de ss -phénylpropionyleo On laisse enauit e séjourner le mélange de la réaction pendant une.nuit, à la température ambiante; on le lave ensuite à l'aide d'eau d'une solution diluée de carbonate de sodium et,enfin, d'une solution diluée d'acide chlorhydrique. La solution de benzène est, après séchage, distillée jusqu'à siccité et la substance sèche est cristallisée à partir de méthanolo Le point de fusion est de 116-117 C.
Exemple III
On ajoute à une solution de 10 g de testostérone dans 30 ml de pyridine, 12,5 g d'anhydride d'acide ss -phénylpropioniqueo Après avoir séjourné pendant une nuit, à la température ambiante, la solution est dé- composée par addition d'eauo Le phénylpropionate de testostérone se cris- tallise à partir de méthanolo Le point de fusion est de 116,5 - 117 C.
Exemple IV
10 g de testostérone et 12,5 g d'anhydride d'acide ss -phé- nylpropionique sont chauffés ensemble, à 100 C, pendant 5 heureso Le pro- duit fondu est mélangé à de l'eau et la matière consistante est lavée à l'aide d'une solution diluée de carbonate de sodium, séchée et cristallisée à partir de méthanol. Le point de fusion est de 116 - 117 C.
Le tableau suivant donne une comparaison des propriétés de pré- paration avec des nouveaux esters de testostérone et de celles des prépara- tions avec du propionate de testostérone connuo Au tableau, sont donnés les poids moyens (en mg) de la vésicule séminale, à plusieurs époques, après une seule injection intramusculaire de O,1 ml à des rats castrés
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Les résultats sont donnés pour une série de 5 préparations d'injections (I - V).
Les préparations indiquées ci-après sont réalisées de la manière suivanteo Préparation I : Propionate de testostérone dans de l'huile de sésame
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2j,5 mg d'ester dans 0,1 ml-dehuile. II g Phénylpropionate de testostérone dans de l'huile de sésame
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2,5 mg d'ester dans 091 ml d'huileo III g Propionate de testostérone dans de l'oléate d'éthyle
EMI3.3
2,5 mg d'ester dans 0,1 ml d'oléate. IV Phénylpropionate de testostérone dans de l'oléate d'éthyle.
0,5 mg dans 0,1 ml d'oléate V g Phénylpropionate de testostérone dans de l'oléate d'éthyle
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2,5 mg dans o,1 ml dPol4ate.
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<tb>
TABLEAUo
<tb> 3 <SEP> Jours <SEP> 5 <SEP> jours <SEP> 7 <SEP> jours <SEP> 9 <SEP> Jours <SEP> 14 <SEP> Jours <SEP>
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Préparation 1 23fil4 3299 36,7 32,6 30,4 II 33,2 48,1 91,4 120,2 76,8
EMI3.7
<tb>
<tb> III <SEP> 29,6 <SEP> 50,6 <SEP> 69,1 <SEP> 72,1 <SEP> 37,9
<tb> IV <SEP> 22,0 <SEP> 35,7 <SEP> 52,2 <SEP> 53,7 <SEP> 33,4
<tb> V' <SEP> 29, <SEP> 6 <SEP> 40,8 <SEP> 107,6 <SEP> 122,2 <SEP> 134,
<tb> 21 <SEP> jours <SEP> 28 <SEP> jours <SEP> 35 <SEP> jours <SEP> 42 <SEP> jours <SEP>
<tb> Préparation <SEP> I <SEP> 21,7 <SEP> 13,9 <SEP> 14,6 <SEP> 18,7
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II 60,2 58,3 50,3 41,6
EMI3.9
<tb>
<tb> III <SEP> 21,8 <SEP> 21,7 <SEP> 17,8 <SEP> 24,1
<tb> IV <SEP> 32,2 <SEP> 25,3 <SEP> 2190 <SEP> 23,6.
<tb>
V <SEP> 101,8 <SEP> 70,1 <SEP> 62,0 <SEP> 45,4
<tb>
On remarques à la lecture de ce tableau, qu'une activité maximum est obtenue après 7 jours à l'aide de la préparation I, tandis que celle de la préparation II est atteinte après 9 jours, le maximum se situant beaucoup plus hauto Même après 42 jours, l'activité de cette préparation est encore beaucoup plus élevée que ne l'est, à aucun moment, celle de la préparation Io Une comparaison entre les préparations III et IV démontre que Inactivité de la nouvelle combinaison (préparation IV) est si forte que seul 1/5 de la matière active est nécessaire,, en comparaison avec la préparation III,
pour arriver environ au même résultato Une comparaison entre les préparations III et V démontre qu9une activité plus élevée est obtenue après 14
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jours, au moyen d9une même quantité de matière active, et que même après 42 jours il subsiste encore une forte activité du nouvel estero Exemple V ' 321 - dihydroxy 20-cétomprégnène 21- - n 1- ro ionateo
Un mélange de 40 g de 21-diazoprégnénolone et de 130 g d'acide phénylpropionique est chauffé dans un bain de vapeur pendant 1 heureo Le développement d'azotes qui apparaîtprend fin après environ 25 minutes.
On laisse au repos pendant 16 heures le mélange de la réaction, qui se solidifie lors du refroidissement. Ce mélange est ensuite dissous dans du méthanol chaud, brusquement refroidi et versé, tout en le remuant, dans une solu-
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tion aqueuse de carbonate de sodiumo Le précipitéest amenésur un filtre et lavé à l'aide d9eau chaude, jusqu'à ce que le filtrat ne réagisse plus du point de vue alcalin sur du papier au tournesolo Le produit brut séché, (4195 g)9est cristallisé à partir de méthanol et donne un produit amorphe de couleur jaune claire, ayant un point de fusion de 108 - 109,5 Co
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( o( ) - 9f) = + 31 5 0 La production est de 3592 go Après cristallisation à partir de méthanol,
le point de fusion est de UOe5 - 1-12 Co Exemple VI Il-désoxycorticostérone 21- PJ -phénylpropionateo 34 g de prégnènédiolone 21- /' -phénylpropionate sont dis- sous dans du toluène sec (1110 ml) et du cyclohexanone (178 ml)o La solution est distillée jusqu'à ce que le distillat soit clair. On ajoute ensuite 8,1 g d9isopropylate d'aluminium, dissous dans'205 ml de toluène sec, et on distille la solution tout en la refroidissant à contre-courant pendant 45 minuteso La solution est ensuite rapidement refroidie et agitée, avec addition d9une solution de 2199 g de sel de Seignette dans 44 ml d'eau.
Le mélange est distillé à l'aide de vapeur pendant 80 minutes, dans le but d'éliminer le toluène et le cyclohexanone, et refroidi ensuiteo La masse visqueuse restante (30 g) est amenée sur un filtre et lavée à l'aide d'un peu d'eau chaudeo La matière brutes solide, est dissoute dans 1000 ml de benzène et filtrée au travers d'une colonne d'oxyde d'aluminiumo Le benzène est distillé et le résidu est cristallisé à partir de méthanolo La matière solide est
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séparée du liquide et lavée au moyen d'un peu d'étherg ce qui fait appard- tre un produit incoloreo L'ester, après cristallisation à l'aide de méthanol, donne des cristaux possédant un point de fusion de 139 - 139,5 Co
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(<) 20 z 170.,50.
Exemt>le VII Oestrad:.c13- /'-phénYlnrop3.onateo 13 g d-9 "01." " oestradJo4 à point de fusion de 178 C, sont dis- sous dans 104 ml d'acétone sec, puro A cette solution, on ajoute une solution de 2497 g d9hydroxyde de sodium dans 260 ml d'eau distillée.
On refroi-
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dit le tout jusqu9à la température ambianteo On y ajoute simultanément, pendant une période s9étendant à 1 3/4 heure et en remuant fortement la solutiong 16 ml de chlorure de /! -phénylpropionyle fraîchement distillé et une solution de 6,5 ml d9hydroxyde de sodium (18 g dans 25 ml d'eau distil- lée)o On continue à remuer la solution pendant 45 minutes pour être assuré que tout le chlorure diacide a été décomposéo On amène l'ester formé, sur un filtre, et on le lave à l'aide d'une quantité suffisante d'acétone à 30 %, afin d'éliminer la lessive-mère; on le lave ensuite à l'aide d'eau distillée froide et, enfin, à l'aide d'eau chaude, jusqu'à ce que le filtrat soit exempt d'alcali (sur papier au tournesol). On obtient ainsi 14,8 g de matière brute.
La lessive-mère est traitée, une nouvelle fois, au moyen de chlorure de ss -phénylpropionyle (8 ml) et d9une solution d'hydroxyde de sodium (3,25 ml), ce qui donne encore une petite quantité d'esterAprès
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un traitement suivant de la lessive-mèreS/ on en obtient au total 398 g d'es- tero
La matière brute est recueillie et cristallisée à partir d'un mélange d9éther et dhexane normal, ce qui produit 16 g de cristaux incolo-
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res possédant un point de fusion de 90g5 - 92 Co (0< ) D = 62,7 o Apres cristallisation à partir d'éther îsopropylique, on obtient des cristaux à point de fusion de 104,5 - 1059500.
Exemple VIII Oestradi¯ol 3¯l?-d¯im¯¯¯/" -uhén.vlurouionateo 30 ml de chlorure de / -phénylpropionyle sont ajoutés lentement, et en les refroidissant, à une solution de 10 g d9 C-oestradiol, à point de fusion de 178 C, dans 120 ml de pyridine. On laisse séjourner la solutions de couleur rouge cerise, pendant 16 heures, à la température am-
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bianteo On déverse ensuite celle-ci dans un mélange diacide chlorhydrique dilué et de glaceo La matière solide visqueuse formée est dissoute dans de l'éther et lavée ensuite au moyen d'un solution de soude, d'eau, d'acide chlorhydrique dilué et, à nouveau, au moyen d'eau. On fait absorber la matière par l'éther,
on sèche la solution sur du sulfate de sodium et on distile le mélange jusqu'à siccité. Le résidu se cristallise à partir d'acétone, sous forme de cristaux incolores possédant un point de fusion de 125 - 127 C.
On obtient 9,8 go A partir du filtrat, on produit encore 2,8 g d'estero Enfin, on obtient encore, à partir des lessives-mères réunies, 1,4 g de matière ayant un point de fusion de 122-125 Co Après cristallisation à partir d'acétone, on obtient une préparation ayant un point de fusion de 130 - 130,5 C.
(d)20D = + 38,70 en dioxaneo
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Exemple IX Oestradiol 17- -phénylproa3.onateo Une suspension de 6 g d2oestradiol 3,17 di- it -phénylpropio- nate, dans une solution de 0,5 % de carbonate de potassium dans du méthanol à 95 (1260 ml) est continuellement remuée pendant 7 heureso Une petite quantité de di-ester non dissoute est éliminée par filtrationo Le filtrat est neu- tralisé à l'aide d'une solution d'acide acétique à 10 %, sur de la phénolphta- léine. La solution est concentrée à environ 100 ml, diluée ensuiteà l'aide de 400 ml d'eau et extraite à l'aide d'éthero L'extrait éthéré est successi-
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vement lavé à 19aide deune solution diluée d'acide chlorhydrique, d'eau, d'une solution de carbonate de sodium et finalement, à nouveau,
à l'aide d'un peu d'eauo On sèche la solution sur du sulfate de sodium, et on la condense par évaporation jusqu'à 25 ml environo On ajoute ensuite de l'hexane normal pur jusqu'à ce que la solution devient légèrement trouble, après quoi on gratte les parois de la cornue jusqu'é ce que l'éther se cristallise et on ajoute encore une petite quantité d'hexane normale On refroidit le mélange à 0 C pendant plusieurs heuresoLe 17- -phénylpropionate formé (3,9 g) a un point de fusion de 119 - 121 C après cristallisation à partir d'un mélange d'éther et d'hexane normal,,le point de fusion est devenu 119,5 - 121,5 Co
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( 0( 20 54950 dioxanec ( )D= 54,\15 en dioxaneo Exemple X A 5 17 0( -méthsrl f' a 17 (Ó -dihYdroxyandrostène-3 - f3 phénYlpropionateo
On ajoute,
à une solution de 10 g de 17 Ó -méthylandrostènediol dans 20 ml de pyridine,\1 45 ml de benzène absolue On refroidit la solution jusqu'à - 10 C et on ajoute, goutte à goutte et en remuant fortement la solu-
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tion, une solution de 7 g de chlorure d9acide A -phénylpropionique dans'20 ml de benzène absoluo Le mélange de la réaction est encore remué pendant 15 minutes et refroidi pendant environ 24 heures à une température de 0 à - 5 C environo On déverse ensuite ce mélange sur un mélange de glace et d'eauo La couche de benzène est séparée et lavée successivement à l'aide d'acide sulfurique à 5 % (jusqu'à réaction acide), d'une solution d'hydroxyde de sodium à 5 % et à l'aide d'eau.!)
jusqu'à réaction neutreo On sèche la solution de benzène sur du sulfate de sodiums après quoi on condense celle-ci par évaporation jusqu'à un volume réduit et on la filtre au travers d'une colonne de
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50 g d.l1oxyde d9alum3.niumo Les.éluats de benzène obtenus sont condensés par évaporation, jusqu'à l'état seco Après cristallisation du reste sec à partir de méthanol, on obtient 10 g d'ester ayant un point de fusion de 122,5 -
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124,oC. (CZ ) 20= ¯ 470.
(c = 190 en dioxane)o Exemple XI 17-éthinyl oestradiol 3- f!J -phénYlpropionateo
On dissout 10 g d'éthinyl oestradiol dans 40 ml de pyridine et 10 ml de benzèneo A cette solution, qui est refroidie jusqu'à -10 C, on ajoute, goutte à goutte et en la remuant fortement, une solution de 8 g de chlorure diacide /3 -phénylpropionique dans 20 ml de benzèneo Après que le mélange de la réaction a séjourné 24 heures, de 0 à - 5 C, on le déverse dans
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un mélange de glace et d'eau.
La couche de benzène est lavée, après séparation successivement à l'aide d'une solution d'acide sulfurique à 5 %, d'une solution d'hydroxyde de sodium à 5 %, et d'eauo Après avoir séché cette solution sur du sulfate de sodium, elle est condensée par évaporation jusqu'à
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un volume réduit et filtrée sur de l'oxyde d'aluminiumo Les éluats de ben- zène sont condensés par évaporation jusqu'à l'état sec ;
le reste sec produit, après cristallisation à partir de benzène-éther de pétrole, 11 g d'ester à
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point de fusion de 105 - 106 Co (d)f1 = 3,3 (c = 0,9 en dioxane)o Exemule XII 17-hvdroXY-ll-désoxycortioostérone 21- h -nhénylpropionateo A une solution de 5 g de 17-hydroXy-11-désoxycorticostérone dans 25 ml de pyridine.9 refroidie jusqu'à - 10 C, on ajoute., goutte à goutte, en la remuant fortement, une solution de 5 g de chlorure diacide ss -phénylpropionique dans 20 ml de benzène seco Le mélange de la réaction est refroidi pendant 24 heures, à une température de 0 à - 5 C.
Après avoir déversé le mélange de la réaction sur un mélange de glace et d'eau, on sépare la couche de benzène et on la lave successivement à l'aide d'une solution d'acide sul-
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furi.que à 5 109 d'une solution d.'-bydroxyde-de sodium à 5 z, et d5eau. La solu- tion de benzène est ensuite séchée sur du sulfate de sodium, condensée par évaporation jusqu9à un volume réduit et filtrée sur 25 g d'oxyde d'aluminium.
On soumet l'ester à élution au moyen d'éther et on condense par évaporation la solution obtenue,jusqu'à siccitéo Après cristallisationà partir de méthanol, on obtient 5 g d'ester à point de fusion de 170 - 172 Co (Ó)20D= + 118 (c = 0,8 en dioxane)o
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Exemple XIII 3- /" -nhénylnropionate d'oestroneo On refro3câ jusqu9à - 10 C, une solution de 10 g d'oestrone dans 40 ml de pyridineo On ajoute à cette solution, tout en la remuant for- tements une solution de 10 g de chlorure d'acide ss -phénylpropionique dans 20 ml de benzène sec. Après que le mélange de la réaction a séjourné pendant 24 heures de 0 à -5 C, on déverse celui-ci sur un mélange d'eau et de glace.
Après séparation, on lave la couche de benzène successivement à l'aide d'une solution d9acide sulfurique à 5 % et d'une solution d'hydroxyde de sodium à 5% et d'eauo La solution de benzène est séchée sur du sulfate de sodium et
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filtrée au travers d'une colonne de 50 g d'oxyde d'aluminiumo Les éluats de benzène sont condensés par évaporation, jusqu'à siccitéo Le résidu sec est cristallisé à partir d'acétone, ce qui permet d'obtenir 12,4 g d'ester ayant un point de fusion de 146 - 148 C.
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( 0 )DO= 111 (0 = 0,9 en dioxane)o Exemule XIV 11 - déhydro 17 - hydroxvcorticostérone 21- /3 -phénYlnroDiona- teo On dissout 3 g de cortisone dans 40 ml de pyridineo Après re-
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froidissement jusqu9à - 10 0 on ajoutes goutte à goutte et en remuant forte- ment la solution, une solution de 3 g de chlorure d'acide fil -phénylpropionique dans 10 ml de benzèneo On laisse séjourner le mélange de la réaction pendant 24 heuresde 0 à - 5 C, et on le déverse ensuite dans un mélange de glace et d'eauo On sépare la couche de benzène et on la lave successivement à l'aide d9une solution d'acide sulfurique à 5 %, d'une solution d'hydroxy- de de sodium à 5 %, et d'eauo Après avoir séché la solution de benzène sur du sulfate de sodium,
on condense celle-ci par évaporation jusqu'à un volume réduit, et on la filtre au travers d'une colonne de 15 g d'oxyde d'aluminium.
On soumet l'ester à élution à l'aide d'un mélange de benzène et d'éther (50 50). On condense ensuite les éluats jusqu'à l'état seco On cristallise enfin le résidu sec, à partir d9un mélange d'acétone et d'éthero On obtient 3 g d'ester d'acide ss -phénylpropionique ayant un point de fusion
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de 175 - 177 Co (o<)20 = + 183 (c = 0,5 en dioxane)o
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Exemple XV ¯ 4 -11, 17, 21-trihyeroxy-3,20-dicéto-prégnène 21- ss -phényl- propionateo
On ajoute à une solution de 200 mg de la combinaison F (Kendall) dans 2 ml de pyridine, 0,2 ml d'anhydride d9acide ss -phénylpropioniqueo
On laisse séjourner le mélange de la réaction pendant une nuit, à la température ambiante.
L'ester est cristallisé à partir d'acétone aqueuxo
Les cristaux ont un point de fusion de 138 - 139 C (Ó )20 D = + 136 . (c = 0,7 en dioxane)o
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CYCLOPENTANOPOLYHYDROPHENANTHRENE SERIES COMBINATIONS AND METHODS
OF PREPARATION OF THESE.
The invention relates to novel derivatives of combinations of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene series and to the preparation thereof. especially biologically active esters of these combinations and ss -phenylpropionic acids
It is known to transform into esters, hormones of the series mentioned, esters whose inactivity is greater than that of these hormones themselves.
The esters of propionic acid, benzoic acid and phenylacetic acid are used as such. It has already been proposed to carry out esterification by means of oyclopentylpropionic acid and cyclohexylpropionic acid, in the goal of obtaining steroid hormones with prolonged activity
It has now been found that combinations of physiologically active sterols having a free hydroxyl group, which can be esterified with a lower fatty acid, can react with ss - acid. phenylpropionic to give physiologically active derivatives, which possess a longer activity than that of the derivatives of the respective active combinations, known to date, and moreover possess, in most cases,
greater activity than that of the known derivatives As examples of the new esters of ss -phenylpropionic acid, mention may be made of mono-esters or di-esters of ss-phenylpropionic acid and of estradiol, of 17-ethinyl estradiol, 17-methyl androstenediol-3,17, ¯ 3,21-dihydroxy pregnene 20-one, estrone, ll-deesoxycorticosterone, 17-hydroxy 11-deoxy-corticosterone (combination S from Reichstein), 17-hydroxy corticosterone (Kendall's F combination), cortisone, testosterone, 17-ethinyl-testosterone, 17-methyl-testosterone
These esters have not, until now, been described in the literature. They can exert, for a relatively long time, a physiological action and have,
in many cases, greater activity
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faster than those of the known derivatives of the various combinations used to date o This has the great advantage that fewer injections have to be given, while the high activity allows a therapeutic effect to be maintained by means of much lower doses o
The novel esters of ss -phenylpropionic acid can be prepared, for example, by condensation of the steroid hormone with the aid of ss -phenylpropionic acid anhydride, or without using a solvent, the reaction being able to be shortened by heating, either in a solvent, for example in pyridine, benzene or other suitable solvent, or in a mixture thereof.
These esters can also be prepared using a chloride of ss -phenylpropionic acid in a solvent; such as pyridine or a mixture of benzene and pyridines which must then contain sufficient pyridine to bind the hydrochloric acid released. Other common methods of preparing carbonic acid esters, such as inverting a diazoketone with carbonic acid, can be applied.
In the examples which follow, several methods of preparing these novel esters are given by way of illustration.
Example I testosterone ss-phenylpropionate.
To a solution of 10 g of testosterone in 30 ml of pyridine, which is cooled in ice, is added slowly, and while stirring the solution, 7.5 g of β-chloride; -phenylpropionyleo The mixture is then removed from the ice bath and left to stand at room temperature overnight. It is then decomposed with ice. The ester obtained is crystallized from methanol. The melting point of this combination is 116 - 117 C. (Ó) 20D = + 88 (c = 1 in dioxane).
D Example II
A solution of 10 g of testosterone in 30 ml of benzene and 10 ml of pyridine is prepared, a solution which is cooled in ice.
To this solution was added dropwise with stirring 7.5 g of ss -phenylpropionyl chloride. The reaction mixture was allowed to stand overnight at room temperature; it is then washed with water from a dilute solution of sodium carbonate and, finally, with a dilute solution of hydrochloric acid. The benzene solution is, after drying, distilled to dryness and the dry substance is crystallized from methanolo The melting point is 116-117 C.
Example III
Is added to a solution of 10 g of testosterone in 30 ml of pyridine, 12.5 g of ss -phenylpropionic acid anhydride. After standing overnight, at room temperature, the solution is broken down by adding 'eauo Testosterone phenylpropionate crystallizes from methanol The melting point is 116.5 - 117 C.
Example IV
10 g of testosterone and 12.5 g of ss -phenylpropionic acid anhydride are heated together at 100 ° C. for 5 hours. The molten product is mixed with water and the consistency is washed with water. using a dilute sodium carbonate solution, dried and crystallized from methanol. The melting point is 116 - 117 C.
The following table gives a comparison of the properties of the preparation with new esters of testosterone and those of the preparations with known testosterone propionate. The table gives the average weights (in mg) of the seminal vesicle, at several epochs, after a single intramuscular injection of 0.1 ml to castrated rats
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The results are given for a series of 5 injection preparations (I - V).
The preparations indicated below are carried out as follows: Preparation I: Testosterone propionate in sesame oil
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2j, 5 mg of ester in 0.1 ml of oil. II g Testosterone phenylpropionate in sesame oil
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2.5 mg ester in 091 ml oil III g Testosterone propionate in ethyl oleate
EMI3.3
2.5 mg of ester in 0.1 ml of oleate. IV Testosterone phenylpropionate in ethyl oleate.
0.5 mg in 0.1 ml oleate V g Testosterone phenylpropionate in ethyl oleate
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2.5 mg in 0.1 ml of Pol4ate.
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<tb>
<tb>
TABLE
<tb> 3 <SEP> Days <SEP> 5 <SEP> days <SEP> 7 <SEP> days <SEP> 9 <SEP> Days <SEP> 14 <SEP> Days <SEP>
<tb>
EMI3.6
Preparation 1 23fil4 3299 36.7 32.6 30.4 II 33.2 48.1 91.4 120.2 76.8
EMI3.7
<tb>
<tb> III <SEP> 29.6 <SEP> 50.6 <SEP> 69.1 <SEP> 72.1 <SEP> 37.9
<tb> IV <SEP> 22.0 <SEP> 35.7 <SEP> 52.2 <SEP> 53.7 <SEP> 33.4
<tb> V '<SEP> 29, <SEP> 6 <SEP> 40.8 <SEP> 107.6 <SEP> 122.2 <SEP> 134,
<tb> 21 <SEP> days <SEP> 28 <SEP> days <SEP> 35 <SEP> days <SEP> 42 <SEP> days <SEP>
<tb> Preparation <SEP> I <SEP> 21.7 <SEP> 13.9 <SEP> 14.6 <SEP> 18.7
<tb>
EMI3.8
II 60.2 58.3 50.3 41.6
EMI3.9
<tb>
<tb> III <SEP> 21.8 <SEP> 21.7 <SEP> 17.8 <SEP> 24.1
<tb> IV <SEP> 32.2 <SEP> 25.3 <SEP> 2190 <SEP> 23.6.
<tb>
V <SEP> 101.8 <SEP> 70.1 <SEP> 62.0 <SEP> 45.4
<tb>
It will be noted on reading this table that a maximum activity is obtained after 7 days using preparation I, while that of preparation II is reached after 9 days, the maximum being much higher. 42 days, the activity of this preparation is still much higher than that of preparation Io at any time. A comparison between preparations III and IV shows that the inactivity of the new combination (preparation IV) is so strong that only 1/5 of the active ingredient is necessary, in comparison with preparation III,
to achieve approximately the same result o A comparison between preparations III and V shows that a higher activity is obtained after 14
EMI3.10
days, by means of the same amount of active ingredient, and that even after 42 days there is still a strong activity of the new ester Example V '321 - dihydroxy 20-ketomprregnene 21- - n 1-ro ionateo
A mixture of 40 g of 21-diazopregnenolone and 130 g of phenylpropionic acid is heated in a steam bath for 1 hour. The development of nitrogen which appears ends after approximately 25 minutes.
The reaction mixture is left to stand for 16 hours, which solidifies on cooling. This mixture is then dissolved in hot methanol, suddenly cooled and poured, while stirring, into a solution.
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aqueous sodium carbonate The precipitate is taken to a filter and washed with hot water, until the filtrate no longer reacts alkaline on tournesolo paper The dried crude product, (4195 g) is crystallizes from methanol and gives an amorphous product of a light yellow color, having a melting point of 108 - 109.5 Co
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(o () - 9f) = + 31 5 0 The production is 3592 go After crystallization from methanol,
the melting point is UOe5 - 1-12 Co Example VI II-deoxycorticosterone 21- PJ -phenylpropionateo 34 g of pregnenediolone 21- / '-phenylpropionate are dissolved in dry toluene (1110 ml) and cyclohexanone (178 ml ) o The solution is distilled until the distillate is clear. Then 8.1 g of aluminum isopropylate, dissolved in 205 ml of dry toluene, is added and the solution is distilled while countercooling it for 45 minutes. The solution is then rapidly cooled and stirred, with the addition of a solution. of 2199 g of Seignette salt in 44 ml of water.
The mixture is distilled with steam for 80 minutes, in order to remove toluene and cyclohexanone, and then cooled. The remaining viscous mass (30 g) is taken to a filter and washed with a little hot water o The crude solid material is dissolved in 1000 ml of benzene and filtered through a column of aluminum oxide o Benzene is distilled off and the residue is crystallized from methanol The solid material is
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separated from the liquid and washed with a little ether, which gives a colorless product o The ester, after crystallization with methanol, gives crystals with a melting point of 139 - 139.5 Co
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(<) 20 z 170., 50.
Exemt> the VII Oestrad: .c13- /'-phénYlnrop3.onateo 13 g d-9 "01." EstradJo4, melting point 178 ° C, is dissolved in 104 ml of dry acetone, puro To this solution is added a solution of 2497 g of sodium hydroxide in 260 ml of distilled water.
We cool
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said all up to room temperature. To this is added simultaneously, for a period extending to 1 3/4 hours and with vigorous stirring, the solution of 16 ml of /! chloride! - Freshly distilled phenylpropionyl and a solution of 6.5 ml of sodium hydroxide (18 g in 25 ml of distilled water) o The solution is continued to stir for 45 minutes to be sure that all the diacid chloride has been decomposed o brings the ester formed on a filter and it is washed with a sufficient quantity of 30% acetone in order to remove the mother liquor; it is then washed with cold distilled water and, finally, with hot water, until the filtrate is free of alkali (on litmus paper). This gives 14.8 g of crude material.
The mother liquor is treated, again, with ss -phenylpropionyl chloride (8 ml) and sodium hydroxide solution (3.25 ml), which still gives a small amount of ester.
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a subsequent treatment of the mother detergent / a total of 398 g of ester is obtained
The crude material is collected and crystallized from a mixture of ether and normal hexane, yielding 16 g of colorless crystals.
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res having a melting point of 90 g5 - 92 Co (0 <) D = 62.7 o After crystallization from isopropyl ether, crystals with a melting point of 104.5 - 1059500 are obtained.
Example VIII Oestradīol 3¯l? -D¯im¯¯¯ / "-uhén.vlurouionateo 30 ml of / -phenylpropionyl chloride are added slowly, and while cooling them, to a solution of 10 g of C-oestradiol, at a melting point of 178 ° C., in 120 ml of pyridine The cherry-red solutions are left to stand for 16 hours at room temperature.
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bianteo This is then poured into a mixture of dilute hydrochloric acid and ice o The viscous solid material formed is dissolved in ether and then washed with a solution of soda, water, dilute hydrochloric acid and , again, by means of water. We make the matter absorb by the ether,
the solution is dried over sodium sulfate and the mixture is distilled to dryness. The residue crystallizes from acetone as colorless crystals with a melting point of 125 - 127 C.
9.8 gb is obtained From the filtrate, a further 2.8 g of ester are produced. Finally, 1.4 g of material having a melting point of 122-125 are obtained from the combined mother liquors. Co After crystallization from acetone, a preparation is obtained with a melting point of 130 - 130.5 C.
(d) 20D = + 38.70 in dioxaneo
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Example IX Oestradiol 17- -phenylproa3.onateo A suspension of 6 g of estradiol 3.17 di-it -phenylpropionate, in a solution of 0.5% potassium carbonate in 95 methanol (1260 ml) is continuously stirred. for 7 hours o A small amount of undissolved di-ester is removed by filtration o The filtrate is neutralized with a 10% acetic acid solution over phenolphthalein. The solution is concentrated to approximately 100 ml, then diluted with 400 ml of water and extracted with ethero The ethereal extract is successively
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item washed with dilute hydrochloric acid solution, water, sodium carbonate solution and finally, again,
with a little water o The solution is dried over sodium sulphate and condensed by evaporation to about 25 ml o Pure normal hexane is then added until the solution becomes slightly cloudy, after which the walls of the retort are scraped until the ether crystallizes and a further small amount of normal hexane is added The mixture is cooled to 0 C for several hours oThe 17- -phenylpropionate formed (3 , 9 g) had a melting point of 119 - 121 C after crystallization from a mixture of ether and normal hexane, the melting point became 119.5 - 121.5 Co
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(0 (20 54950 dioxanec () D = 54, \ 15 in dioxaneo Example X A 5 17 0 (-methsrl f 'a 17 (Ó -dihYdroxyandrostene-3 - f3 phenYlpropionateo
We add,
to a solution of 10 g of 17 Ó -methyllandrostenediol in 20 ml of pyridine, 45 ml of absolute benzene. The solution is cooled to -10 ° C. and the solution is added dropwise with vigorous stirring.
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tion, a solution of 7 g of A -phenylpropionic acid chloride in 20 ml of absolute benzene o The reaction mixture is further stirred for 15 minutes and cooled for about 24 hours at a temperature of 0 to - 5 C approximately o Then poured this mixture on a mixture of ice and water o The benzene layer is separated and washed successively with 5% sulfuric acid (until acidic reaction), with a 5% sodium hydroxide solution % and using water.!)
until neutral reaction The benzene solution is dried over sodium sulphate after which it is condensed by evaporation to a reduced volume and filtered through a column of
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50 g of alum3.niumo oxide The benzene eluates obtained are condensed by evaporation to the dry state. After crystallization of the dry residue from methanol, 10 g of ester having a melting point of 122 are obtained. , 5 -
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124, oC. (CZ) 20 = ¯ 470.
(c = 190 in dioxane) o Example XI 17-ethinyl estradiol 3- f! J -phénYlpropionateo
10 g of ethinyl estradiol are dissolved in 40 ml of pyridine and 10 ml of benzene. To this solution, which is cooled to -10 C, is added, dropwise and with vigorous stirring, a solution of 8 g of diacid / 3 -phenylpropionic chloride in 20 ml of benzeneo After the reaction mixture has remained for 24 hours, at 0 to - 5 C, it is poured into
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a mixture of ice and water.
The benzene layer is washed, after separation successively with a 5% sulfuric acid solution, a 5% sodium hydroxide solution, and water. After having dried this solution over sodium sulphate, it is condensed by evaporation until
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a reduced volume and filtered through aluminum oxide. The benzene eluates are condensed by evaporation to dryness;
the dry residue produced, after crystallization from benzene-petroleum ether, 11 g of ester
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melting point 105 - 106 Co (d) f1 = 3.3 (c = 0.9 in dioxane) o Exemule XII 17-hvdroXY-ll-deoxycortioosterone 21- h -nhenylpropionateo A solution of 5 g of 17-hydroXy -11-deoxycorticosterone in 25 ml of pyridine. 9 cooled to -10 C, is added dropwise, with vigorous stirring, a solution of 5 g of ss -phenylpropionic diacid chloride in 20 ml of dry benzene. The reaction mixture is cooled for 24 hours, at a temperature of 0 to - 5 C.
After having poured the reaction mixture onto a mixture of ice and water, the benzene layer is separated and washed successively with a solution of sulphurous acid.
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5% of a 5% sodium bydroxide solution and water. The benzene solution is then dried over sodium sulfate, condensed by evaporation to a reduced volume and filtered through 25 g of aluminum oxide.
The ester is eluted with ether and the solution obtained is condensed by evaporation to dryness. After crystallization from methanol, 5 g of ester with a melting point of 170 - 172 Co (Ó) are obtained. 20D = + 118 (c = 0.8 in dioxane) o
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Example XIII Estroneo 3- / "-nhenylnropionate A solution of 10 g of estrone in 40 ml of pyridine is cooled to -10 ° C. A solution of 10 g of estrone is added to this solution, while vigorously stirring it. ss -phenylpropionic acid chloride in 20 ml of dry benzene After the reaction mixture has remained at 0 to -5 C for 24 hours, it is poured onto a mixture of water and ice.
After separation, the benzene layer is washed successively with 5% sulfuric acid solution and 5% sodium hydroxide and water solution. The benzene solution is dried over sodium sulfate. sodium and
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filtered through a column of 50 g of aluminum oxide o The benzene eluates are condensed by evaporation to dryness o The dry residue is crystallized from acetone, which makes it possible to obtain 12.4 g ester having a melting point of 146 - 148 C.
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(0) OD = 111 (0 = 0.9 in dioxane) o Exemule XIV 11 - dehydro 17 - hydroxvcorticosterone 21- / 3 -phenYlnroDionateo 3 g of cortisone are dissolved in 40 ml of pyridine o After re
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cooling to -10 0 a solution of 3 g of fil-phenylpropionic acid chloride in 10 ml of benzene is added dropwise and with vigorous stirring of the solution. The reaction mixture is left to stand for 24 hours from 0 to - 5 C, and then poured into a mixture of ice and water o The benzene layer is separated and washed successively with a 5% sulfuric acid solution, a hydroxy solution - 5% sodium, and water o After drying the benzene solution over sodium sulphate,
the latter is condensed by evaporation to a reduced volume, and it is filtered through a column of 15 g of aluminum oxide.
The ester is eluted with a mixture of benzene and ether (5050). The eluates are then condensed to the dry state. The dry residue is finally crystallized from a mixture of acetone and ethero. 3 g of ss -phenylpropionic acid ester are obtained having a melting point.
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from 175 - 177 Co (o <) 20 = + 183 (c = 0.5 in dioxane) o
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Example XV ¯ 4 -11, 17, 21-trihyeroxy-3,20-diketo-pregnene 21- ss -phenyl-propionateo
0.2 ml of ss -phenylpropionic acid anhydride is added to a solution of 200 mg of combination F (Kendall) in 2 ml of pyridine.
The reaction mixture is left to stand overnight at room temperature.
The ester is crystallized from aqueous acetone
The crystals have a melting point of 138 - 139 C (Ó) 20 D = + 136. (c = 0.7 in dioxane) o