<Desc/Clms Page number 1>
La présente invention se rapporte à un procédé de fabrication de composés de la série de l'oestrane et plus particulièrement de l'oestradiol-3.16 B, c'est-
EMI1.1
à-dire du ±\ 3 -oestràtrièhe-3.16 B-diol et des dérivés fonctionnels de ce diol,
On a isolé déjà diverses hormones oestrogènes' naturelles et leur structure .a pu être établie non seulement par l'étude de leur dégradation, mais encore par d'autres études qui ont conduit à leur synthèse complète.
La nomenclature adoptée pour la formule développée
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
des Üùl'M01l2$ oestr 3" l1L'6 St. Qui, celle qui fus adoptée puar l'hydtCArbm'e voisin., dgiit, la foi'MULle Jcvloppée est lu suivante :
EMI2.2
Les noyaux respectifs constituant l'édifice de l'oestrane sont désignés par les lettres A, B, C et D et les positions dans ces noyaux le sont par les chiffres indiqués.
Parmi les composes oestrogènes figurant dans ce groupe, on citera l'oestrone, l'oestradiol, l'équiline
EMI2.3
et l'équilénine, La structure acceptée de 1' oesrone naturelle, par exemple, est la Suivante
EMI2.4
Selon la nomenclature acceptée, ce composé peut être
EMI2.5
plus particulièrement dénommé la à 1'3'5 ¯oestratriène-3- ol-17-one, ce qui indique la présence d'une fonction hydroxyle phénolique en 03 et une fonction cétonique en CI? La configuration spatiale de ces composés oestrogènes est telle qu'elle conduit non seulement à des stéréo-isomères différents, mais encore à des isomères .de structure pouvait présenter une grande variation dans
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
la position des doubles liaisons présentes détI.8 les molécules.
Comme on peut s'y attendre, la nature isomère de ces composés étroitement apparentés se traduit par des modifications dans leur activité. Dans certains cas, on trouve les différentes structures isomères dans la nature. D'autres stéréoisomères ou isomères de structure, qui ne se trouvent pas à l'état naturel ou qui n'ont pas encore pu être isoles et identifies, s'obtiennent 'par traitement chimique de diverses substances oestrogènes.
Ainsi,par exemple, l'oestrone naturelle contient une fonction cétonique en C17. L'hydrogénation de l'oestrone-17 en milieu neutre ou alcalin ou la réduc- tion au moyen de sodium et d'alcool donne l'oestradiol- 3.17 B, alors que la réduction de l'oestrone-17 au moyen de nickel de Raney à titre de catalyseur en solution aqueuse d'hydroxyde de potassium donne un mélange d'oestradiol-3.17 B et d'oestradiol-3.17 A, celui-ci ayant un point de fusion plus élevé et une activité moindre que l'isomère B.
Des procédés de synthèe appropriés ont donné un isomère de l'oestrone-17 dans lequel la fonction cétone est en C16. La préparation de ce composé oestrogène synthétique, dénommé oestrone-16, permet de réaliser d'autres variantes de structures.
Un but important de l'invention est de créer un procédé de préparation de composés oestrogènes par trai- tement chimique de l'oestrone-lG, c 'est-à-dire de la
EMI3.2
#1.3.5 o e st ratr iène o 1- 16- one
L'invention a également pour but de créer un procédé de préparation de produits de réduction de
<Desc/Clms Page number 4>
l'oestrone-16 et plus. partieulièrement de l' oéstradi ol- 3.16 B.
Elle se propose encore de créer un;procédé de préparation des composés oestrogènes 'par conversion de l'oestradiol-3.16 B en dérivés fonctionnels tels que' des éthers etdes esters.
D'autres buts apparaîtront au cours de la descrip- tion détaillée qui va suivre.
Des recherches ont révélé que l'oestrone-16 peut être réduite dans des conditions favorables en donnant un produit qui est le composé oestrogène dénonce oestradiol-3.16 B de formule :
EMI4.1
Ce composé contenant deux groupes hydroxyle libres,ces groupes peuvent être esterifiés ou éthérifies, avec formation de mono- et de di-esters ainsi que de mono- et de di-éthers. On peut également obtenir des éther-' esters mixtes quand on estérifie l'un des groupes hydroxyle présents dans la molécule et éthérifie l'autre groupe hydroxyle.
Ainsi, par exemple, l'ether 3-methylique de l'oestradiol-3.16 B ainsi que les éthers correscon- dents 3-propyl-, 3-éthyl-, 3-benzyl-, 3-tolyl-.. 3-éthinyl- 3-phényl-, 3-cyclopentyl- et 3-naphtyl-, peuvent être facilement obtenus. On obtient des éther-esters mixtes en estérifiant le groupe hydroxyle libre; restant, Inversément, le groupe 3-hydroxy de l'oestradiol-3.16 B
<Desc/Clms Page number 5>
peut être estérifié initialement par la réaction De Schotten-Baumann, et le groupe hydroxyle libre restant en C16 peut être alors éthérifié.
Un autre procédé commode de préparation des éther-esters mixtes consiste à éthérifier le groupe 3-hydroxy présent sur l'oestrone-16, puis à réduire le' 3-éther de l'destrone- 16 de manière' à obtenir le 3-éther de 1'oestradiol- 3. 16 B. e groupe hydroxyle libre restant peut alors être estérifié. L'utilisation, de proportions stoéchio- metriques appropriées des réactifs, dans des conditions réactionnelles favorables, permet d'obtenir les diéthers et diesters symétriques de l'oestradiol-3,16 B.
Les composés préparés par le procédé selon .
1* invention peuvent être représentés par la-formule développée suivante
EMI5.1
dans laquelle R est de l'hydrogène ou un raçlical hydrocarbure monovalent, plus. particulièrement un radi- cal hydrocarbure alcoylique inférieur monovalent tel que le groupe méthyle, éthyle ou propyle, ou un radical aromatique tel que le radical phényle, benzyle, tolyle ou naphtyle, ou un radical o lé f inique tel que le radical éthinyle ou cyclopentyle. Bien que ces composés soient des substances oestrogènes modifiées, ils polssèdent encore le noyau A 1.3.5 -oestratri ène à l'état inal- téré.
<Desc/Clms Page number 6>
Les exemples suivants, donnés titre non limita-
EMI6.1
- tif, illustrent la présente invention.
Exemple ? 1 On recouvre 2oC- milligracirua s d'oestrone-16 et 400 milligrammes de catalyseur d'Adams (oxyde de platine pto2) au moyen de 100 cm3. de solution aqueuse semi- normale d'hydroxyde de sodium, et on agite le mélange réactionnel sous une pression de 1,05 kg./cm2 pendant douze heures, à la température de 25 C. On laisse le mélange reposé pendant vingt-quatre heures à la température de 25 C. puis on sépare la phase liquide du catalyseur par filtration. On lave le cata- lyseur au moyen d'une solution aqueuse semi-normale d'hydroxyde de sodium, on mélange le filtrat et la liqueur de lavage, on acidifie à l'aide d'acide chlorhy- drique. concentré, et'on amène le volume à 400 cm3 par addition d'une quantité suffisante d'eau-.
On épuise le
EMI6.2
mélange aqueux ainsi obtenu au moyen de 400 catis d'ether diéthylique. On lave l'extrait éthéré à deux reprises ü 1' aïa..ra portions de 250 cm3 d'eau., et on évapore à sicci,r. 1a phase éthérée lavée. On obtient un résidu cristallise. On ajoute au résidu cristallin un mélange l'orme de os24 gramme d'hèmichlorhydrate de carboxymethoxyl aaine, 0,37 gramme d'acétate de potassium et 40 c3 de n-pro;'811ol aqueux (1/3) et .on chauffe le mélange au reflux pendant trois heures au' bain-marie.
Après refroidissement, on laisse- le mélange reposer pendant
EMI6.3
vin--t-qu tre heures à 5 C, on le reprend au moyen 400 cm3 d'éther, et on transfère la solution stérée cîs,:r; un ballon de décantation contenant 400 cers d'une solution aqueuse à 3 % de bicarbonate de soaium. La.
<Desc/Clms Page number 7>
fraction cetonique , ou non réduite, reste dans la phase aqueuse.
.après épuisement de la solution étheree, la phase etheree est séparée, lavee au moyen de 400 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique semi-normale, puis à l'aide de 300 cm3 d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 3 %, enfin, à deux reprises, à l'aide de 300 cm3 d'eau. L'évaporation de la couche éthérée donne un produit cristallisé comprenant le produit de réduc- . tion non cétonique. On fait recristalliser cette frac- tion non cétonique au sein de méthanol aqueux chaud. On fait recristalliser de nouveau le produit au sein d'un mélange d'acétone et de cyclohexane par dissolution du produit dans le mélange et réduction du volume de la solution.
On sépare les cristaux formés par filtration, on les lave au moyen de "Skellysolve B" et on les sèche,
On fait recristalliser de nouveau les cristaux au. sein d'acétone chaude, puis on les lave a l'eau et on les seche. Le produit obtenu est l'oestradiol-3.16 B; ce composé fond à 224-226 C.
Exemple N II A une suspension d'un mélange d'environ 800 milligrammes d'oestrone et d'oestrone-16 dans le méthanol à 20 C on ajoute 0,2 gramme de borohy- . drure de sodium NaBH4 dans 15 c m3 de méthanol, et on agite la solution ainsi obtenue pendant trente minutes à la température précitée. On rince les parois da réci- pient réactionnel au moyen de 5 cm3 de méthanol, on agite de nouveau le mélange .pendant trente minutes à la température ambiante, puis on ajoute 15 cm3 de NaOH
<Desc/Clms Page number 8>
en solution aqueuse normale et on agite .
On laisse le mélange reactiormel reposer à la température ambiante pendant vinjt-quatre heures, puis on le transfère dans un ballon à décanter contenant 400 cm3 d'hydroxyde de sodium en solution aqueuse 0,25 N et 40 grammes de bicarbonate de sodium, en utilisant 400 cm3 de solution aqueuse de NaOh 0,25 N pour effectuer le transfert. On ajoute 800 cm3 de benzène au mélange et, après épuisement, on sépare la phase benzé-nique, on la lave au moyen de 800 cm3 de solution aqueuse de carbona- te de sodium à 3 %, puis à deux reprises à l'aide de doses de 500 cm3 d'eau. On fait évaporer la couche benzénique et on obtient un résidu cristallisé de
0,65 gramme.
On fait dissoudre le résidu cristallisé dans 20 cm3 de méthanol chaud, on ajoute 60 cm3 d'eau, et on obtient un précipité cristallisé. Après réfrigéra- tion'du mélange pendant soixante-douze heures, on sépare par filtration le- produit cristallisé, on le lave à l'eau et on le sèche. On purifie ensuite le produit par dissolution dans l'acétone, on ajoute du charbon de bois.décolorant, et on fait recristalliser au sein'd'un mélange d'acétone et de "Skellysolve B". On lave les ,cristaux au moyen de "Skellysolve B, on les sèche, et on les fait cristalliser de nouveau au sein d'un mélange d" acétone -et 'de "Bkellysolve B".
Après une série de nouvelle recristallisations fractionnées au sein'de méthanol, d'éthanol et d'un mélangé de"Skellysolve B" et' d'acétone, on obtient 154 milligrammes d'oestradiol- 3,16 B d'un point de fusion de 223 5-225 C. Le point de fusion du mélange de ce produit avec celui de l'exemple N 1 est de 223 5 - 225 5 C.
<Desc/Clms Page number 9>
Exemple N III
On fait dissoudre 123 milligrammes d'oestradid.-
3.16 B dans 60 cm3 de solution aqueuse semi-normale ' d'hydroxyde de sodium en chauffant. On refroidit .la solution ainsi obtenue à la température ambiante, on ajoute 1 cm3 de chlorure de benzoyle et on agite énergiquement le mélange pendant environ ciix minutes, puis on laisse reposer à 25 C pendant vingt-quatre heures. Le produit formé précipité, est séparé par filtration, lavé à l'eau, lavé à deux reprises au moyen d'une solution aqueuse semi-normal d'hydroxyde de sodium, enfin de nouveau à l'eau. Le produit est séché sous vide sur de la potasse et de l'acide sulfurique.
La recristallisation du produit au sein d'éthanol aqueux donne de longues aiguilles soyeuses.
On effectue une nouvelle purification par lavage des cristaux à l'eau et nouvelle reoris'tallisation au sein de méthanol aqueux chaud, suivie d'un lavage des cris- taux à l'eau. Les cristaux feutrés secs en forme d'aiguilles obtenus sont formés par du 3-.benzoate d'oestradiol-3.16 B. Ils ont un point de fusion de 145-146 C. L'analyse du produit donne : C = 79,81%;' H = 7,5 %. Calculé : C = 79,75 %; H = 7,5 %.
La saponification d'une portion de ce produit au moyen d'une solution aqueuse binormale d'hydroxyde de sodium contenant un peu de méthanol, suivie d'une purification du produit cristallisé, donne la substance voisine, l'oestradiol-3,16 B. Le produit recueilli possède un point de fusion de 223- 224 C. L'analyse élémentaire du carbone et de l'hydrogène apporte une nouvelle confirmation. Calculé : C = 79,37;H= 8,88%.
<Desc/Clms Page number 10>
Trouvé:C=79,42-79,31; H = 8,95 - 8,85 .
L'oestradiol-3.16 B extrêmement pur possède un point de fusion de 227 - 227 5 C et un pouvoir rota- toire de (Ó)21D = + 79 dans l'éthanol à 95 %.
D
On peut préparer d'autres esters 3-aryliques de l'oestradiol-3.16 B par le procédé décrit dans l'exemple N III, en remplaçant le chlorure de benzoyle utilisé dans .l'exemple N III par les chlorures de naphtyle, tolyle, etc.., en quantités correspondantes.
On peut préparer les esters 3-aliphatiques de l'oestradiol-3.16 B tels. que les 3-acétate, 3-propionate, 3-acrylate, etc..,- à l'aide de la 3-acétate-16-one,, 3-propionate-16-one, 3-acrylate-3-one, etc-.. correspon- dante par réduction au moyen d'hydrogène,comme dans l'exemple N 1, en présence de catalyseur d'ADams, (oxyde de platine PtO2), mais en opérant de préférence en solution neutre ou légèrement tac ide au lieu d'une solution alcaline comme dans l'exemple N I, de manière à réduire le groupe cétonique en C16 en groupe hydroxyle. temple N IV
On recouvre 38 milligrammes d'oestradiol-3.16 B- par un mélange de 8 cm3 de méthanol à 90% contenant 0,8 gramme de carbonate de potassium anhydre.
On dissout le stéroîde en chauffant le mélange au reflux et on ajoute 0,3 cm3 de sulfate de diméthyle. La réaction s'effectue lors de l'addition du sulfate, de diméthyle.
Quand la. réaction initiale s'est apaisée, on ajoute de nouveau 0,3 cm3 de sulfate de diméthyle.On poursuit. le chauffage au reflux pendant quarante-cinq minutes au total. à partir de la première addition de sulfate de diméthyle. On ajoute ensuite 4 cm3 d'eau et on distille
<Desc/Clms Page number 11>
le mélange jusqu'à ce qu'il devienne trouble, On filtre ce dernier mélange, on le lave à l'eau, et on le sèche dans un'dessiccateur sous vide, sur de l'acide sulfurique et de la potasse anhydre. 'On reprehd le produit sec par l'acétone et on fait évaporer la solution acetonique à siccité au bain-marie.
Le produit huileux obtenu après élimination de l'acétone est l'éther 3-methylique de l'oestradiol-3,16 B, c'est-à-dire le 3-méthoxy-16 B - 'hydroxy- ¯ 1.3.5 -oestratriène.
On peut préparer d'autres 3-ethers de l'oestradiol- 3.16 B, tels que les éthers 3-éthoxy, 3-propyloxy, etc.., en remplaçant le sulfate diméthylique de l'exemple N IV par des quantités moléculaires correspondantes de sulfate de diéthyle, de sulfate de dipropyle, etc..
On peut également former d'autres groupes en position 16 par réaction du diol, comme dans l'exemple N IV, avec une proportion double de sulfate de diméthyle, de diéthyle, de dipropyle, etc.. de préférence en présence d'acét'one et d'une base, ou bien on peut faire réagir les 3-éthers préparés conformément à l'exemple N IV avec du sulfate de diméthyle, de diéthyle, de dipropyle, etc..' en présence d'acétone et d'une base, comme dans l'exemple ET IV..
Exemple N V
On fait dissoudre le produit huileux obtenu dans l'exemple N IV dans 1 cm3 de pyridine sèche et on y mélange 0,5 cm3 d'anhydride acétique. On laisse le mélange reposer à environ 20 C. pendant vingt-quatre heures, en agitant de temps en temps. On ajoute ensuite 80 cm3 d'eau glacée, ce qui provoque la formation d'un précipité. On maintient le mélange aqueux à une température de 5 à 10 C, on sépare le précipité
<Desc/Clms Page number 12>
par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche à la température ambiante. On fait dissoudre 1 produit sec dans l'acétone,on réduit le volume de la solution acétonique par chauffage,on ajoute de l'eau,puis on distille le précipité jusqu'à formation d'un louche.
Un produit cristallisé se sépare de la phase liquide, et le mélange est refroidi pendant seize heures environ à 5 C. On sépare alors le' produit cristallisé par fil- tration, on le lave à l'eau et on le sèche sous vide dans un dessiccateur, sur .de ,l'acide sulfurique et de la potasse anhydre, On fait dissoudre le produit cristallisé,sec dans l' acétone, on ajoute du charbon de bois décolorant et, après séparation du charbon par filtration, on 'fait évaporer la solution acétonique à siccité. On fait dissoudre le rèsid4 sec dans 4 cm3 de méthanol et on ajoute lcm3 d'eau, On laisse le mélange cristalliser à la température ambiante. Dès que" la cristallisation est commencée, on soumet le mélange à une réfrigération pendant seize heures environ.
On sépare le produit cristallisé par filtration, on le lave avec soin à l'aide de méthanol-froid à 60%, et on le sèche sous vide. On fait diss.oudre de nouveau le produit' dans 2 cm3. de méthanol et on mélange 0,5 cm3 d'eau. On chauffe le mélangeale mélange commence à cristalliser- à chaud. On soumet ledit mélange à urne réfrigération pendant soixante-douze heures,. pais on filtre les cris- taux, on les lave au moyen de méthanol glacé à 80%, et on sèche à la température ambiante. On obtient un'. rendement d'environ 17 mg. de 3-méthoxy-16 B-acétoxy- ¯ 1,3.5 -oestratriène, d'un point de fusion de 130-131 C.
<Desc/Clms Page number 13>
Pour produire les composes du type décrit possé- dant un groupe ester en C16 et un groupe hydroxyle phénolique en C3, on peut estérifier un composé tel que l'ester 3-benzylique de l'oestradiol-3.16 B (exemple
N VIII) en C16 au moyen du chlorure d'acide ou de l'anhydride d'acide approprié, comme dans l'exemple
N III, et la description'qui suit, de maniere à produire l'ester correspondant en C16. On peut. alors 'éliminer le groupe éther benzylique de la position C3 par hydrogénolyse, à l'aide d'uncatalyseur palladium- charbon de bois,, de-manière à, rétablir la fonction hydroxyle phénolique libre en C3.
Pour préparer les 3.16-esters de l'oestradjol-
3.16 B à l'aide de l'oestradiol-3.16 B comme matière première, on peut faire réagir le diol avec l'anhydride d'acide correspondant, comme l'anhydride acétique, l'anhydride propionique, l'anhydride benzoïque, etc. au sein de pyridine, comme dans l'exemple N V , avec augmentation proportionnelle et de préférence avec un excès satisfaisant de l'agent estérifiant. exemple ? VI.
On fait dissoudre 190 milligrammes d'èther -3-methylique de l'oestrone-16 dans 15 cm3 de méthanol absolu. On refroidit la solution à 20 C puis on ajoute une solution de 0,04 gramme, de borohydrure de sodium dans 5 cm3 de méthanol absolu et on agite le mélange pendant quarante-cinq minutes. (,il rince les parois du récipient de réaction à deux reprises au moyen de portions de 1cm3 de méthanol au cours de l'agitation. On ajoute 1 cm3 d'acétone au mélange, et on poursuit l'agitation pendant .trente minutes à la température ambiante.
On ajoute 5 cm3 de solution
<Desc/Clms Page number 14>
accuse normale d'hydroxyde de sodium et on poursuit l'agitation pendant encore quinze minutes. Cn chauffe alors le mélange réactionnel au bain-marie et on ajoute progressivement de l'eau jusqu'à. ce que le mélange devienne trouble. On refroidit le melange et on le réfrigère pendant environ vingt-quatre heures.
Il se sépare un produit cristallisé que l'on recueille par filtration, qu'on lave et¯qu'on sèche. Le produit obtenu est l'éther 3-méthylique de l'oestradiol-3.16 B d'un point de fusion de 103 5 - 104 C.
On fait- dissoudre cet éther dans 5 cm3 de pyridine sèche, et on ajoute 5 cm3 d'anhydride acétique à la solution pyridinique. On mélange inti- mement et on maintient la solution à 25 C. pendant vingt-quatre heures. On ajoute 400 à 500 cm3 d'eau glacée, de manière à provoquer la formation d'un préci- pité cristallisé. On réfrigère le mélange aqueux ainsi obtenu pendant vingt-quatres. heures, on sépare les cris- taux par filtration, on les lave à l'eau et on les sèche sous vide. On fait recristalliser le produit sec au sein de méthanol aqueux chaud, et on réfrigère le mélange.
Finalement, on filtre le produit cristallisé, on le lave et on le sèche, puis on le purifie par recristallisation au sein de méthanol aqueux chaud.
Le S-méthyl-16 B-acétyl-oestradiol-3.16 B- (3-méthoxy-16 B- acétoxy- ¯ 1.3.5 - -oestratriène) ainsi obtenu à un point de fusion de 132- 133 C.
Une nouvelle purification de ce produit par recristalli- sation.au sein de méthanol, décoloration au moyen de charbon de bois et nouvelle cristallisation au sein de méthanol, donne un produit formant de longs cristaux plats en forme d'aiguilles, d'un point de fusion de
<Desc/Clms Page number 15>
EMI15.1
132-13± 5 C. Le point de fusion du mélé.'Il8'e de ce produit avec celui de 1' exemple V V est de lCi-11G; ce qui montre leur identité. â2Ç",Lj>ll,:, "¯'vII
La saponification du produit de l'exemple N VI provoque le clivage du groupe acétyle et la l'or ration
EMI15.2
de fins cristaux de 3-fu&thoxy-16 B-hydroxy- 1.3.d -oestratriène, d'Lm point de fusion de 103 5 - lfJ4 C.
Exemple N VIII On peut obtenir l'éther }S'-benzyliqu.6 de l'oestradiol-3.16 B en benzylant l'oestrone-16, puis en réduisant l'ester 3-benzylique de l'oestrone-16 ainsi formé au moyen de borohydrure de sodium. Le
EMI15.3
3-benzylaxy-16.D-hydaxy- A 1 3 6 -oestratrièhe possède un point de fusion de 148 - 149 C. ',
On peut préparer les composés dus type décrit possédant un groupe éther en position.
C 16 et un groupe hydroxyle phénolique en position C3 par réaction de l'éther 3-benzylique du 16 B-hydroxy- ¯ 1.3.5. oestratriène obtenu dans l'exemple N VIII' avec. le
EMI15.4
sulfate' de diméthyl.e le 'sulfate de diéthyle, le sulfate de dipropyle,etc. en présence d'acétone et d'une base, de manière à former l'éther correspondant en C16
EMI15.5
corme décrit dans leexemple'-Ng IiI" ' On élimine l'éther 3-benzylique *par hydrogénolyse à aide de palladium fixé sur du charbon de bols' connue catalyseur, de manière à revenir à l'hydroxyde phénolique libre en position C3.
Des modifications peuvent être apportées aux modes de mise en oeuvre décrits, dans le domaine des équiva- lences techniques, sans qu'on s'écarte de l'invention.
<Desc / Clms Page number 1>
The present invention relates to a process for the manufacture of compounds of the estrane series and more particularly of estradiol-3.16 B, i.e.
EMI1.1
ie ± \ 3 -oestràtrièhe-3.16 B-diol and functional derivatives of this diol,
Various natural estrogenic hormones have already been isolated and their structure has been established not only by the study of their degradation, but also by other studies which have led to their complete synthesis.
The nomenclature adopted for the structural formula
<Desc / Clms Page number 2>
EMI2.1
des Üùl'M01l2 $ estr 3 "l1L'6 St. Who, the one adopted by the neighboring hydtCArbm'e., dgiit, the faith'MULle Jcvloppée is read as follows:
EMI2.2
The respective cores constituting the edifice of the estranium are designated by the letters A, B, C and D and the positions in these cores are designated by the numbers indicated.
Among the estrogenic compounds appearing in this group, we will mention estrone, estradiol, equilin
EMI2.3
and equilenin. The accepted structure of natural oesrone, for example, is as follows
EMI2.4
According to accepted nomenclature, this compound can be
EMI2.5
more particularly referred to as 1'3'5 ¯oestratriene-3-ol-17-one, which indicates the presence of a phenolic hydroxyl function at O3 and a ketone function at C1? The spatial configuration of these estrogenic compounds is such that it leads not only to different stereoisomers, but also to structural isomers.
<Desc / Clms Page number 3>
EMI3.1
the position of the double bonds present detI.8 the molecules.
As might be expected, the isomeric nature of these closely related compounds results in changes in their activity. In some cases, the different isomeric structures are found in nature. Other stereoisomers or structural isomers, which are not found in nature or which have not yet been able to be isolated and identified, are obtained by chemical treatment of various estrogenic substances.
So, for example, natural estrone contains a C17 ketone function. Hydrogenation of oestrone-17 in neutral or alkaline medium or reduction with sodium and alcohol gives oestradiol-3.17 B, while reduction of oestrone-17 using nickel from Raney as a catalyst in aqueous solution of potassium hydroxide gives a mixture of estradiol-3.17 B and estradiol-3.17 A, the latter having a higher melting point and less activity than the B isomer.
Suitable synthetic methods gave an isomer of estrone-17 in which the ketone function is C16. The preparation of this synthetic estrogenic compound, called estrone-16, makes it possible to produce other variant structures.
An important object of the invention is to provide a process for the preparation of estrogenic compounds by chemical treatment of estrone-lG, i.e.
EMI3.2
# 1.3.5 o e st ratr iene o 1- 16- one
The invention also aims to create a process for the preparation of reduction products.
<Desc / Clms Page number 4>
estrone-16 and higher. mainly oestradi ol- 3.16 B.
It further proposes to create a process for the preparation of estrogenic compounds by converting estradiol-3.16 B into functional derivatives such as ethers and esters.
Other objects will become apparent from the detailed description which follows.
Research has revealed that estrone-16 can be reduced under favorable conditions by giving a product which is the estrogenic compound denounced estradiol-3.16 B of the formula:
EMI4.1
Since this compound contains two free hydroxyl groups, these groups can be esterified or etherified, with the formation of mono- and di-esters as well as mono- and di-ethers. Mixed ether-esters can also be obtained by esterifying one of the hydroxyl groups present in the molecule and etherifying the other hydroxyl group.
Thus, for example, the 3-methyl ether of estradiol-3.16 B as well as the corresponding ethers 3-propyl-, 3-ethyl-, 3-benzyl-, 3-tolyl- .. 3-ethinyl- 3-phenyl-, 3-cyclopentyl- and 3-naphthyl-, can be easily obtained. Mixed ether-esters are obtained by esterifying the free hydroxyl group; remaining, Conversely, the 3-hydroxy group of estradiol-3.16 B
<Desc / Clms Page number 5>
can be esterified initially by the De Schotten-Baumann reaction, and the free hydroxyl group remaining at C16 can then be etherified.
Another convenient method of preparing mixed ether-esters is to etherify the 3-hydroxy group present on estrone-16, then reduce the '3-ether of estrone-16 to obtain 3-ether. 3. 16 B estradiol. The remaining free hydroxyl group can then be esterified. The use of appropriate stoichiometric proportions of the reagents, under favorable reaction conditions, makes it possible to obtain the symmetrical diethers and diesters of estradiol-3,16B.
The compounds prepared by the process according to.
1 * invention can be represented by the following structural formula
EMI5.1
wherein R is hydrogen or a monovalent hydrocarbon radical, plus. particularly a monovalent lower alkyl hydrocarbon radical such as the methyl, ethyl or propyl group, or an aromatic radical such as the phenyl, benzyl, tolyl or naphthyl radical, or an olefinic radical such as the ethinyl or cyclopentyl radical. Although these compounds are modified estrogenic substances, they still polssize the A 1.3.5 -oestratriene ring in the unaltered state.
<Desc / Clms Page number 6>
The following examples, given without limitation
EMI6.1
- tif, illustrate the present invention.
Example? 1 2oC-milligracirua s of estrone-16 and 400 milligrams of Adams's catalyst (platinum oxide pto2) are overlaid with 100 cc. of semi-normal aqueous sodium hydroxide solution, and the reaction mixture is stirred under a pressure of 1.05 kg./cm2 for twelve hours, at a temperature of 25 C. The mixture is left standing for twenty-four hours. at a temperature of 25 ° C. then the liquid phase of the catalyst is separated by filtration. The catalyst is washed with a semi-normal aqueous solution of sodium hydroxide, the filtrate and wash liquor are mixed, acidified with hydrochloric acid. concentrate, and the volume is brought to 400 cm3 by adding a sufficient quantity of water.
We exhaust the
EMI6.2
aqueous mixture thus obtained by means of 400 catis of diethyl ether. The ethereal extract is washed twice with 250 cm 3 portions of water, and evaporated to dryness. The washed ethereal phase. A crystallized residue is obtained. To the crystalline residue is added a mixture of os elm, 24 gram of carboxymethoxyl aaine hydrochloride, 0.37 gram of potassium acetate and 40 cc of aqueous n-pro; 811ol (1/3) and the mixture is heated. mix under reflux for three hours in a water bath.
After cooling, the mixture is allowed to stand for
EMI6.3
wine - t-four hours at 5 C, it is taken up in 400 cm3 of ether, and the steroid solution is transferred cîs: r; a decantation flask containing 400 cer of a 3% aqueous solution of sodium bicarbonate. The.
<Desc / Clms Page number 7>
ketonic fraction, or not reduced, remains in the aqueous phase.
.after exhaustion of the ethereal solution, the ethereal phase is separated, washed with 400 cm3 of a semi-normal hydrochloric acid solution, then with 300 cm3 of an aqueous solution of sodium bicarbonate at 3%, finally, twice, using 300 cm3 of water. Evaporation of the ethereal layer gives a crystalline product comprising the reduction product. non-ketonic tion. This non-ketone fraction is recrystallized from hot aqueous methanol. The product is recrystallized again from a mixture of acetone and cyclohexane by dissolving the product in the mixture and reducing the volume of the solution.
The crystals formed are separated by filtration, washed with "Skellysolve B" and dried,
The crystals are recrystallized again in. warm acetone breast, then washed with water and dried. The product obtained is estradiol-3.16 B; this compound melts at 224-226 C.
Example N II To a suspension of a mixture of approximately 800 milligrams of estrone and 16-estrone in methanol at 20 ° C., 0.2 grams of borohy- is added. sodium dride NaBH4 in 15 c m3 of methanol, and the solution thus obtained is stirred for thirty minutes at the above temperature. The walls of the reaction vessel are rinsed with 5 cm3 of methanol, the mixture is stirred again for thirty minutes at room temperature, then 15 cm3 of NaOH is added.
<Desc / Clms Page number 8>
in normal aqueous solution and stirred.
The reaction mixture is allowed to stand at room temperature for about four hours, then transferred to a separating flask containing 400 cm3 of sodium hydroxide in 0.25 N aqueous solution and 40 grams of sodium bicarbonate, using 400 cm3 of 0.25 N aqueous NaOh solution to effect the transfer. 800 cm3 of benzene are added to the mixture and, after exhaustion, the benzene phase is separated off, washed with 800 cm3 of 3% aqueous sodium carbonate solution, then twice with doses of 500 cm3 of water. The benzene layer is evaporated and a crystalline residue of
0.65 gram.
The crystallized residue is dissolved in 20 cm3 of hot methanol, 60 cm3 of water are added, and a crystalline precipitate is obtained. After refrigeration of the mixture for seventy-two hours, the crystallized product is filtered off, washed with water and dried. The product is then purified by dissolving in acetone, adding charcoal decolorizer, and recrystallizing from a mixture of acetone and "Skellysolve B". The crystals were washed with "Skellysolve B, dried, and crystallized again in a mixture of" acetone -and "Bkellysolve B".
After a series of further fractional recrystallizations from methanol, ethanol and a mixture of "Skellysolve B" and acetone, 154 milligrams of estradiol-3.16 B of a melting point are obtained. of 223 5-225 C. The melting point of the mixture of this product with that of Example N 1 is 223 5 - 225 5 C.
<Desc / Clms Page number 9>
Example N III
123 milligrams of estradid are dissolved.
3.16 B in 60 cm3 of semi-normal aqueous sodium hydroxide solution with heating. The solution thus obtained is cooled to room temperature, 1 cm3 of benzoyl chloride is added and the mixture is stirred vigorously for about six minutes, then the mixture is left to stand at 25 ° C. for twenty-four hours. The precipitated product formed is separated by filtration, washed with water, washed twice with a semi-normal aqueous solution of sodium hydroxide, and finally again with water. The product is vacuum dried over potash and sulfuric acid.
Recrystallization of the product from aqueous ethanol gives long silky needles.
A further purification is carried out by washing the crystals with water and further reorization in hot aqueous methanol, followed by washing the crystals with water. The dry felted needle-shaped crystals obtained are formed by 3-estradiol-3.16 Benzoate. They have a melting point of 145-146 C. Analysis of the product gives: C = 79.81% ; ' H, 7.5%. Calculated: C = 79.75%; H, 7.5%.
Saponification of a portion of this product with a binormal aqueous solution of sodium hydroxide containing a little methanol, followed by purification of the crystallized product, gives the related substance, estradiol-3,16 B The product collected has a melting point of 223-224 C. Elemental analysis of carbon and hydrogen provides further confirmation. Calculated: C = 79.37; H = 8.88%.
<Desc / Clms Page number 10>
Found: C = 79.42-79.31; H = 8.95 - 8.85.
Extremely pure estradiol-3.16B has a melting point of 227-2275 C and a rotational power of (Ó) 21D = + 79 in 95% ethanol.
D
Other 3-aryl esters of estradiol-3.16 B can be prepared by the method described in Example N III, replacing the benzoyl chloride used in Example N III by naphthyl, tolyl, chlorides, etc., in corresponding quantities.
3-aliphatic esters of estradiol-3.16 B can be prepared as such. as 3-acetate, 3-propionate, 3-acrylate, etc., - using 3-acetate-16-one, 3-propionate-16-one, 3-acrylate-3-one, etc- .. corresponding by reduction using hydrogen, as in Example N 1, in the presence of ADams catalyst (platinum oxide PtO2), but preferably operating in neutral or slightly tacid solution instead of an alkaline solution as in Example NI, so as to reduce the C16 ketone group to hydroxyl group. temple N IV
38 milligrams of estradiol-3.16 B- are covered with a mixture of 8 cm3 of 90% methanol containing 0.8 gram of anhydrous potassium carbonate.
The steroid is dissolved by heating the mixture to reflux and 0.3 cm3 of dimethyl sulfate is added. The reaction is carried out during the addition of the sulfate, dimethyl.
When the. The initial reaction subsided, a further 0.3 cm3 of dimethyl sulfate was added. heating under reflux for a total of forty-five minutes. from the first addition of dimethyl sulfate. Then add 4 cm3 of water and distill
<Desc / Clms Page number 11>
the mixture until it becomes cloudy. The latter mixture is filtered, washed with water, and dried in a desiccator under vacuum, over sulfuric acid and anhydrous potash. The dry product is reprehd with acetone and the acetonic solution is evaporated to dryness in a water bath.
The oily product obtained after elimination of acetone is 3-methyl estradiol-3,16 B, that is to say 3-methoxy-16 B - 'hydroxy- ¯ 1.3.5 - estratriene.
Other estradiol-3.16 B 3-ethers, such as 3-ethoxy, 3-propyloxy, etc., can be prepared by replacing the dimethyl sulfate of Example N IV with corresponding molecular amounts of diethyl sulfate, dipropyl sulfate, etc.
Other groups can also be formed at position 16 by reacting the diol, as in Example N IV, with a double proportion of dimethyl, diethyl, dipropyl, etc., sulfate, preferably in the presence of acet ' one and a base, or the 3-ethers prepared according to Example N IV can be reacted with dimethyl, diethyl, dipropyl sulfate, etc., in the presence of acetone and a base, as in the ET IV example.
Example N V
The oily product obtained in Example N IV is dissolved in 1 cm3 of dry pyridine and 0.5 cm3 of acetic anhydride is mixed with it. The mixture is allowed to stand at about 20 ° C. for twenty-four hours, stirring occasionally. 80 cm3 of ice-cold water are then added, which causes the formation of a precipitate. The aqueous mixture is maintained at a temperature of 5 to 10 C, the precipitate is separated
<Desc / Clms Page number 12>
by filtration it is washed with water and dried at room temperature. 1 dry product is dissolved in acetone, the volume of the acetone solution is reduced by heating, water is added, then the precipitate is distilled until a ladle forms.
A crystalline product separates from the liquid phase, and the mixture is cooled for about sixteen hours at 5 ° C. The crystalline product is then filtered off, washed with water and dried under vacuum in a vacuum cleaner. desiccator, on sulfuric acid and anhydrous potash. The dry crystalline product is dissolved in acetone, decolorizing charcoal is added and, after separation of the charcoal by filtration, the mixture is evaporated. acetone solution to dryness. The dry residue is dissolved in 4 cm3 of methanol and 1 cm3 of water is added. The mixture is left to crystallize at room temperature. As soon as crystallization has started, the mixture is subjected to refrigeration for about sixteen hours.
The crystallized product is filtered off, washed thoroughly with cold 60% methanol, and dried in vacuo. The product is dissolved again in 2 cc. of methanol and 0.5 cm3 of water is mixed. The mixture is heated and the mixture begins to crystallize when hot. Said mixture is subjected to refrigeration for seventy-two hours. The crystals are filtered off, washed with ice-cold 80% methanol, and dried at room temperature. We get a '. yield of about 17 mg. of 3-methoxy-16 B-acetoxy- ¯ 1,3.5 -oestratriene, melting point 130-131 C.
<Desc / Clms Page number 13>
To produce compounds of the type described having a C16 ester group and a C3 phenolic hydroxyl group, a compound such as estradiol-3.16 B 3-benzyl ester can be esterified (Example
N VIII) at C16 using the acid chloride or the appropriate acid anhydride, as in example
N III, and the description which follows, so as to produce the corresponding ester at C16. We can. then 'remove the benzyl ether group from the C3 position by hydrogenolysis, using a palladium-charcoal catalyst, so as to restore the free phenolic hydroxyl function at C3.
To prepare the 3.16-esters of estradjol-
3.16 B Using estradiol-3.16 B as the raw material, the diol can be reacted with the corresponding acid anhydride, such as acetic anhydride, propionic anhydride, benzoic anhydride, etc. within pyridine, as in Example N V, with proportional increase and preferably with a satisfactory excess of the esterifying agent. example? VI.
190 milligrams of estrone-16 -3-methyl ether are dissolved in 15 cm3 of absolute methanol. The solution is cooled to 20 ° C. then a solution of 0.04 gram of sodium borohydride in 5 cm3 of absolute methanol is added and the mixture is stirred for forty-five minutes. (, it rinses the walls of the reaction vessel twice with 1cm3 portions of methanol during stirring. 1cm3 of acetone is added to the mixture, and stirring is continued for thirty minutes at a time. ambient temperature.
Add 5 cm3 of solution
<Desc / Clms Page number 14>
normal charge of sodium hydroxide and stirring is continued for a further fifteen minutes. The reaction mixture is then heated in a water bath and water is gradually added until. that the mixture becomes cloudy. The mixture is cooled and refrigerated for about twenty-four hours.
A crystalline product separates which is collected by filtration, washed and dried. The product obtained is estradiol-3.16 B 3-methyl ether with a melting point of 103 5 - 104 C.
This ether is dissolved in 5 cm3 of dry pyridine, and 5 cm3 of acetic anhydride is added to the pyridine solution. Mix thoroughly and keep the solution at 25 ° C. for twenty-four hours. 400 to 500 cc of ice water are added so as to cause the formation of a crystalline precipitate. The aqueous mixture thus obtained is refrigerated for twenty-four. hours, the crystals are filtered off, washed with water and dried in vacuo. The dry product is recrystallized from hot aqueous methanol, and the mixture is refrigerated.
Finally, the crystallized product is filtered, washed and dried, and then purified by recrystallization from hot aqueous methanol.
The S-methyl-16 B-acetyl-estradiol-3.16 B- (3-methoxy-16 B-acetoxy- ¯ 1.3.5 - -oestratriene) thus obtained has a melting point of 132-133 C.
Further purification of this product by recrystallization from methanol, decoloration with charcoal and further crystallization from methanol gives a product forming long, flat, needle-shaped crystals with a fusion of
<Desc / Clms Page number 15>
EMI15.1
132-13 ± 5 C. The melting point of the mixture of this product with that of Example V V is CI-11G; which shows their identity. â2Ç ", Lj> ll,:," ¯'vII
The saponification of the product of Example N VI causes the cleavage of the acetyl group and the gold ration.
EMI15.2
fine crystals of 3-fu & thoxy-16 B-hydroxy- 1.3.d -oestratriene, with a melting point of 103 5 - 1fJ4 C.
Example N VIII Estradiol-3.16 B} S'-benzyliqu.6 ether can be obtained by benzylating estrone-16, then reducing the estrone-16 3-benzyl ester thus formed by means of of sodium borohydride. The
EMI15.3
3-benzylaxy-16.D-hydaxy- A 1 3 6 -oestratrièhe has a melting point of 148 - 149 C. ',
Compounds of the type described having an ether group in position can be prepared.
C 16 and a phenolic hydroxyl group in position C3 by reaction of 3-benzyl ether of 16 B-hydroxy- ¯ 1.3.5. estratriene obtained in Example N VIII 'with. the
EMI15.4
dimethyl sulfate, diethyl sulfate, dipropyl sulfate, etc. in the presence of acetone and a base, so as to form the corresponding ether at C16
EMI15.5
As described in Example'-Ng IiI "" 3-benzyl ether * is removed by hydrogenolysis using palladium attached to bols' charcoal known as a catalyst, so as to return to the free phenolic hydroxide in the C3 position.
Modifications can be made to the embodiments described, in the field of technical equivalences, without departing from the invention.