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PROCEDE DE' PREPARATION' DE- 1"'PHENYL<-2...,DIHALOGEN ACET AMI NO-t 13PROP ANEDIOLS ET DE ïEIJRS DERIÎES 'St3BSTITi'tES. D9Hja:LE RES TE 1 BHENYE .
Les demandeurs ont découvert que l'on peut préparer avantageuse- ment des amides diacides de la formule générales @
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formule dans laquelle R estsde l'hydrogène ou, soit un groupe nitro., soit un groupe transformable en groupe nitro, ou encore un reste alkyl, cycloal-
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kyl ou aromatique et X est de lehalogène, en soumettant les aminoalcools de la formule générales
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formule dans laquelle R a la même signification que ci-dessus; à Inaction simultanée ou successive d9une trihalogénoacétaldéhyde et d'un cyanure mé-
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tallique ou respectivement, de l'acide cyanhydriquep le cas échant en prié-
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sence d'un agent neutralisant les acides.
Comme trihalogénoacétaldéhydes utilisables entrent en ligne de compte, par exemple, le chloral ou la tribromacétaldéhyde. Comme cyanure mé- tallique on utilise avantageusement les cyanures alcalins, comme par exemple, le cyanure de sodium, bien que l'on puisse également se servir des cyanures alcalino-terreux. Lorsque on utilise les cyanures métalliques lors de la trans- position en des quantités équimoléculaires ou dépassant celles-ci, ils agis- sent simultanément comme catalyseurs et comme neutralisants des acides. Lors- que on utilise les cyanures métalliques uniquement comme catalyseurs,il est indiqué d'en utiliser 0,01 à 0,1 mol.
Comme produits neutralisant les acides, on peut utiliser différentes substances comme par exemple, les carbonates al- calins, les bicarbonates alcalins, l'oxyde de magnésium,-le carbonate de ma- gnésium, le carbonate de calcium. Comme dissolvants,on utilise de préféren- ce ou des alcools comme le méthanol, l'éthanol; ou un dissolvant neutre ne contenant pas de groupe hydroxyl comme le dioxane. Les dissolvants n'agis- sent pas toujours sur tous les ingrédients participant à la réaction de sor- te que l'un ou l'autre de ces ingrédients est susceptible de rester en suspen- sion suivant la nature du dissolvant utilisé. Cette particularité n'a pas sensiblement d'influence sur la réalisation de la transposition ou sur le ren- dement respectif.
Lorsqu'on soumet suivant une variante de mise en oeuvre du procé- dé les aminodiols à Inaction simultanée d'une trihalogénoaeétaldéhyde et d'un cyanure métallique, ou de l'acide cyanhydrique, éventuellement en présence d'un produit neutralisant les acides, il est avantageux de faire réagir l'a- minodiol au sein d'un dissolvant, par exemple, dans l'eau ou dans un alcool, avec 1-2 équivalents moléculaires de la trihalogénoacétaldéhyde et avec 1-2 mol de cyanure alcalin. On peut mettre en oeuvre la réaction à la température ambiante ou en chauffant. On peut en outre utiliser 0,01-0,1 équivalent molé- culaire de cyanure et ajouter au mélange de réaction un produit neutralisant.
Lorsqu'on utilise un produit neutralisant insoluble, il est indiqué d'en pren- dre un excès de plusieurs équivalents moléculaires.
Lorsqu'on utilise par exemple le L-thréo-l-(-p-Nitrophényl-2-ami- no-1,3-propanediol en milieu aqueux ou alcoolique ou au sein du dioxane pour le faire réagir avec le chloral et le cyanure de sodium, on obtient le L- thréo-1-(p-Nitrophényl)-2-dichloroaacétamine-1,3-propanediol ayant à l'état pur un point de fusion de 150-151 C et constituent une substance présentant une action antibiotique élevée.
Dans l'autre variante de la mise en oeuvre du procédé dans la- quelle on fait réagir sur les aminodiols successivement une trihalogénoacétal- déhyde et un cyanure métallique, ou de l'acide cyanhydrique, le cas échéant en présence d'un produit neutralisant, on procède avantageusement en dissol- vant la trihalogénoacétaldéhyde dans un solvant comme l'acétate d'éthyle, le dioxane, l'éther diéthylique du glycol, etc.. et on mélange ensuite cette so- lution maintenue à la température ambiante avec l'aminoalcool ou une disso- lution de celui-ci, tout en agitant, et en laissant reposer le mélange de ré- action.
Si nécessaire, on peut isoler l'aldéhyde-amine ainsi obtenue du mé- lange de réaction, par exemple en chassant le dissolvant à une température -aussi basse que possible. On peut cependant également dissoudre le cyanure métallique dans l'alcool ou dans un autre dissolvant, l'ajouter à la solu- tion d'aldéhyde-aminé obtenue et maintenir ensuite le mélange de réaction une à deux heures entre 70 et 80 C. La transposition se fait alors avec dé- gagement d'acide cyanhydrique et l'on obtient le dérivé dihalogénoacétyle de l'aminoalcool utilisé.
Lorsqu'on traite par exemple le DL-thréo-l-(p-Nitrophényl)-2 amino-1,3-propanediol par le chloral pour préparer la chloralamine et qu'on traite celle-ci en milieu méthanolique par le cyanure de sodium, on obtient le DL-ehréo 1-(p-Nitrophényl),-2-dichloroacétamino-1,3-propanediol, qui a un point de fusion de 150 - 151 C lorsqu'on le recristallise dans l'acétate d'éthyle.
Il est évident pour l'homme de l'art que les produits de départ
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aussi bien que les produits finaux obtenus grâce au procédé conforme à la présente invention peuvent se présenter sous la forme de quatre stéréoiso- mères différents, étant donné qu'ils contiennent chacun deux atomes de car- bone asymétriques. Les quatre isomères forment deux séries antipodes formées chacune par une modification dextrogyre et lévogyre.
Le procédé conforme à la présente invention s'applique à tous les quatre stéréoisomères et les com- posés obtenus ne subissent au cours de sa¯mise en oeuvre aucune modification de leur configuration, Les formules indiquées dans la présente description peuvent (sauf mention expresse contraire) représenter 1'un quelconque des quatre isomères.
Les aminodiols ci-dessus utilisés comme matières de départ pour Inapplication du procédé conforme à la présente invention sont connus et peu- vent être obtenus, par exemple 9 diaprés les procédés indiqués dans le mémoire paru dans le Journal of Amer. Chem. Soc. 1949, pages 2463 - 2468.
La mise en oeuvre du procédé conforme à la présente invention sera mieux comprise avec les exemples donnés ci-après à titre non limitatifs
1 On suspend 2,12 gr. de DL-thréo-l-(p-Nitrophényl)-2-amino-
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ï3prpanediol dans 20 cm3 deau en agitant et on ajoute à 10 Gs 1 cm3 de chloral et 0,6 gr. de cyanure de sodium. On chauffe ensuite le mélange à 55 C. Après une à deux minutes le produit solide se décompose, devient d'abord huileux et recristallise ensuite. Après dix minutes, on refroidit la
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suspension et on filtre sous vide le DL-thréo-l-(p-Nitrophényl)-2-diohloro- acétamino-l,3-propanediol qui prend naissance-avec un rendement élevé et pré- sente sans purification ultérieure> un point de fusion de 152-1530C.
2 / On suspex, ,1, gr. de DL-thréo-l-(p-Nitrophényl)-2-amino- 1.3-propanediol dans 20 cm3 d'eau, on ajoute 1,5 cm3 de chloral et 099 gr. de cyanure de sodium et on agite le mélange pendant dix minutes à une tem- pérature comprise entre 50 et 60 C. On filtre après refroidissement le DL-
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thréo=1-(pNitro=phényl)=2ichloroacétamino-l,3=propanedio1 obtenu avec un rendement presque théorique.
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3 / En travaillant suivant 19exemple 9 on obtient à partir du L-thréo-1-(p-Nitrophényl)2-azino-1,3-propaneàiol, le L-thréo-l-(p-Nitrophé- nyl)-2-dichloroacétamino-1,3-propanodiol (produit que l'on nomme aussi "Chloroamphénicol").
4 1 On mélange, 1906 gr. de DL-thréo-l-(p-Nitrophényl)-2-amino- Z3-propanedil avec 10 cm3 d'eau et on chauffe ce mélange en l'agitant au bain-marie bouillant, après addition de0,5 cm3 de chloral et de 0,3 gr. de cyanure de sodium. Pendant le chauffage, la base devient passagèrement hui- leuse, puis se prend à nouveau en masse cristalline. On filtre ce produite on le lave avec de l'eau et on le sèche. On obtient ainsi avec un bon rende-
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ment le Dhthréom.(PN.trphny.)msd.ehlrractam.noi.3 prPandio..
5 1 On dissout 0,53 gr. de DL-thréo -1-(p-Nitrophényl)-2-awino- 1,3-propanedibl dans 4 cm3 de dioxane, on ajoute à la dissolution 0,25 cm3 de chloral et 0,15 gr. de cyanure de sodium et on chauffe ce mélange pen- dant 1 h 1/2 à l'ébullition sous reflux. On distille le dioxane dans le vide,on ajoute au résidu 4 cm3 d'eau, on filtre le chloramphénicol qui se sépare sous forme cristalline, on'le lave avec de l'eau, on le sèche et on le purifie par recristallisation dans l'éther acétique.
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6 / On dissout 0,53 gr. de DDmthro l(pmN.trophényl)2 am.inom 1.3-propanediol dans 3c3 de méthanol et on chauffe le mélange après addi-' tion de Oe25 cm3 de chloral et de 0,15 gr. de cyanure de sodium pendant 1 h 1/2 à l'ébullition sous reflux. On obtient une solution limpide super- posée à peu de matière au fond. On chasse le dissolvant sous vide et on filtre le chloramphénicol racémique qui a pris naissance après mélange avec 3cm3 d'eau. Le rendement est presque théorique.
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7 1 On suspend 2,12 gr. de DL-thréo-1-(p-Nitrophényl)-2-amino-1,3- propanediol dans 20 cm3 d'eau en agitant, on ajoute d'abord 1,5 cm3 de chlo-
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raly puis 1,6 gr de carbonate de calcium et ïC3 gr. de cyanure de sodium.
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On chauffe le mélange de réaction en agitant à 60 C et on le maintient 15 mi- nutes à cette température. Il se sépare passagèrement un produit huileux qui se transforme en cristaux après quelques minutes d'agitation. On filtre sous vide après refroidissement et on lave soigneusement le résidu sur le filtre, d'abord avec de l'acide chlorhydrique N puis avec de 1?eau, et on le sèche.
1 On obtient ainsi le chloramphénicol racémique avec un bon rendement.
8 / On introduit 0,53 gr. de DL-thréo-l-(p-Nitrophényl)-2-amino- 1,3-propanediol finement broyé dans une dissolution de 0,37 gr. de chloral dans 2 cm3 de Dioxane sec. L'aminodiol se dissout en majeure partie par un chauffage modéré. On laisse reposer le mélange une nuit,on filtre pour éli- miner une petite quantité d'insoluble et on évapore la solution à sec sous une pression de 1-2 mm. de mercure et à 30 Co On chasse également sous vide trois fois 5 cm3 de benzène pur depuis le résidu et on maintient le produit restant sous vide jusqu'à poids constant.
On obtient ainsi 0,86 gr. d'un pro- duit vitreux, de coloration claire, constitué principalement par le chloro- alamine ayant la formule:
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On traite ce composé, sans l'isoler, à l'état brut, par une solution de cya- nure de sodium de la manière suivante : on dissout le produit dans 2 cm3 de dioxane, on le mélange ensuite avec une suspension de 0,15 gr. de cyanure de sodium dans 1,5 cm3 de méthanol et on le fait bouillir une heure au bain- marie sous reflux. La solution s'échauffe dès le mélange et prend une colo- ration brune lors de l'ébullition.
On chasse ensuite les solvants sous vide, on mélange le résidu avec de l'eau et on reprend l'huile séparée dans l'acétate d'éthyle. On sè- che la solution d'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium anhydre, on chasse ensuite 1-acétate d'éthyle sous vide et on redissout à plusieurs re- prises le résidu sec dans l'acétate d'éthyle. On filtre sous vide le Dl- thréo-1-(p-Nitrophényl)-2-dichloroacétamino-1,3-propanediol qui cristallise dans la solution. Le produit présente un point de fusion de 149 -150 C.
9 / On traite suivant l'exemple 1 le L-thréo-l-(p-Nitrophényl)- 2-amino-1,3-propanodiol d'abord par le chloral, puis par le cyanure de so- dium. Le produit de réaction obtenu est le L-thréo-1-p-Nitrophényl)-2- dichloroacétamino-1,3-propanediol dont le point de fusion est de 150 - 151 C.
10 / On obtient à partir du DL-érythro-(1-Phényl)-2-amino-1,3- propanediol suivant l'exemple 1, le Dl-étythro-(1-Phényl)-2-dichloroacéta- mino-1,3-propanediol dont le point de fusion est de 154 - 155 C.
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PROCESS FOR 'PREPARATION' OF- 1 "'PHENYL <-2 ..., DIHALOGEN ACET AMI NO-t 13PROP ANEDIOLS AND DERIÎES' St3BSTITi'tes. D9Hja: LE RES TE 1 BHENYE.
Applicants have found that it is advantageously possible to prepare diacid amides of the general formula.
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formula in which R is hydrogen or either a nitro group, or a group convertible into a nitro group, or alternatively an alkyl or cycloal residue.
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kyl or aromatic and X is halogen, subjecting amino alcohols of the general formula
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formula in which R has the same meaning as above; with Simultaneous or successive inaction of a trihaloacetaldehyde and a cyanide
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metallic or hydrocyanic acid, if required,
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presence of an acid neutralizing agent.
Suitable trihaloacetaldehydes are, for example, chloral or tribromacetaldehyde. As the metal cyanide, alkali cyanides, such as, for example, sodium cyanide, are advantageously used, although alkaline earth cyanides can also be used. When metal cyanides are used in the conversion in or exceeding equimolecular amounts, they act simultaneously as catalysts and acid neutralizers. When metal cyanides are used only as catalysts, it is advisable to use 0.01 to 0.1 mol.
As acid neutralizing products, various substances can be used, such as, for example, alkaline carbonates, alkaline bicarbonates, magnesium oxide, magnesium carbonate, calcium carbonate. As solvents, alcohols such as methanol or ethanol are preferably used; or a neutral solvent containing no hydroxyl group such as dioxane. The solvents do not always act on all the ingredients participating in the reaction so that one or the other of these ingredients is likely to remain in suspension depending on the nature of the solvent used. This feature has no significant influence on the completion of the transposition or on the respective yield.
When subjecting, according to an implementation variant of the process, the aminodiols to the simultaneous inaction of a trihaloetaldehyde and a metal cyanide, or of hydrocyanic acid, optionally in the presence of a product which neutralizes the acids, it It is advantageous to react the aminodiol in a solvent, for example, in water or in an alcohol, with 1-2 molecular equivalents of trihaloacetaldehyde and with 1-2 mol of alkali cyanide. The reaction can be carried out at room temperature or with heating. In addition, 0.01-0.1 molecular equivalents of cyanide can be used and a neutralizing product added to the reaction mixture.
When an insoluble neutralizer is used, it is advisable to take an excess of several molecular equivalents.
When, for example, L-threo-l - (- p-Nitrophenyl-2-amino-1,3-propanediol is used in aqueous or alcoholic medium or in dioxane to react with chloral and cyanide of sodium, we obtain L-threo-1- (p-Nitrophenyl) -2-dichloroaacetamine-1,3-propanediol having in the pure state a melting point of 150-151 C and constitute a substance having an antibiotic action high.
In the other variant of the implementation of the process in which a trihaloacetaldehyde and a metal cyanide are reacted successively with the aminodiols, or hydrocyanic acid, where appropriate in the presence of a neutralizing product, the procedure is advantageously carried out by dissolving the trihaloacetaldehyde in a solvent such as ethyl acetate, dioxane, diethyl ether of the glycol, etc. and then mixing this solution, maintained at room temperature with the amino alcohol. or a dissolution thereof, while stirring, and allowing the reaction mixture to stand.
If necessary, the aldehyde-amine thus obtained can be isolated from the reaction mixture, for example by removing the solvent at a temperature as low as possible. However, it is also possible to dissolve the metallic cyanide in alcohol or in another solvent, add it to the aldehyde-amine solution obtained and then maintain the reaction mixture for one to two hours at 70-80 ° C. transposition then takes place with the release of hydrocyanic acid and the dihaloacetyl derivative of the amino alcohol used is obtained.
When, for example, DL-threo-l- (p-Nitrophenyl) -2 amino-1,3-propanediol is treated with chloral to prepare chloralamine and this is treated in methanolic medium with sodium cyanide , DL-ehréo 1- (p-Nitrophenyl), - 2-dichloroacetamino-1,3-propanediol is obtained, which has a melting point of 150 - 151 C when recrystallized from ethyl acetate.
It is obvious to those skilled in the art that the starting products
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as well as the end products obtained by the process according to the present invention may be in the form of four different stereoisomers, since they each contain two asymmetric carbon atoms. The four isomers form two antipodal series each formed by a dextrorotatory and levorotatory modification.
The process in accordance with the present invention applies to all the four stereoisomers and the compounds obtained do not undergo any modification of their configuration during their implementation. The formulas indicated in the present description can (unless expressly stated otherwise ) represent any one of the four isomers.
The above aminodiols used as starting materials for the application of the process according to the present invention are known and can be obtained, for example, according to the processes indicated in the specification published in the Journal of Amer. Chem. Soc. 1949, pages 2463 - 2468.
The implementation of the process in accordance with the present invention will be better understood with the examples given below without limitation.
1 We suspend 2.12 gr. DL-threo-1- (p-Nitrophenyl) -2-amino-
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ï3prpanediol in 20 cm3 of water while stirring and 1 cm3 of chloral and 0.6 g are added to 10 gs. of sodium cyanide. The mixture is then heated to 55 ° C. After one to two minutes the solid product decomposes, first becomes oily and then recrystallizes. After ten minutes, the
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suspension and vacuum filtering the DL-threo-l- (p-Nitrophenyl) -2-diohloroacetamino-l, 3-propanediol which arises in a high yield and presents without further purification> a melting point of 152-1530C.
2 / On suspex,, 1, gr. of DL-threo-1- (p-Nitrophenyl) -2-amino-1,3-propanediol in 20 cm3 of water, 1.5 cm3 of chloral and 099 gr. of sodium cyanide and the mixture is stirred for ten minutes at a temperature between 50 and 60 C. The DL- is filtered after cooling.
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threo = 1- (pNitro = phenyl) = 2ichloroacetamino-1,3 = propanedio1 obtained with an almost theoretical yield.
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3 / By working according to Example 9, L-threo-1- (p-Nitrophenyl) -2- is obtained from L-threo-1- (p-Nitrophényl) 2-azino-1,3-propaneàiol. dichloroacetamino-1,3-propanodiol (product also known as "Chloroamphenicol").
4 1 Mix, 1906 gr. of DL-threo-1- (p-Nitrophenyl) -2-amino-Z3-propanedil with 10 cm3 of water and this mixture is heated by stirring in a boiling water bath, after addition of 0.5 cm3 of chloral and of 0.3 gr. of sodium cyanide. During heating, the base becomes temporarily oily and then sets again as a crystalline mass. This product is filtered, washed with water and dried. We thus obtain with a good return
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ment le Dhthréom. (PN.trphny.) msd.ehlrractam.noi.3 prPandio ..
5 1 0.53 gr is dissolved. of DL-threo -1- (p-Nitrophenyl) -2-awino-1,3-propanedibl in 4 cm3 of dioxane, 0.25 cm3 of chloral and 0.15 gr are added to the solution. of sodium cyanide and this mixture is heated for 1 1/2 hours at boiling under reflux. The dioxane is distilled off in vacuo, 4 cm3 of water are added to the residue, the chloramphenicol which separates out in crystalline form is filtered off, washed with water, dried and purified by recrystallization in l. acetic ether.
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6 / 0.53 gr is dissolved. of DDmthro 1 (pmN.trophenyl) 2 am.inom 1.3-propanediol in 3c3 of methanol and the mixture is heated after addition of 0e25 cm3 of chloral and 0.15 g. of sodium cyanide for 1 1/2 hours at the boil under reflux. A clear solution is obtained superimposed on little material at the bottom. The solvent is removed in vacuo and the racemic chloramphenicol which has arisen after mixing with 3 cm3 of water is filtered off. The return is almost theoretical.
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7 1 We suspend 2.12 gr. of DL-threo-1- (p-Nitrophenyl) -2-amino-1,3-propanediol in 20 cm3 of water while stirring, one first adds 1.5 cm3 of chlo-
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raly then 1.6 gr of calcium carbonate and ïC3 gr. of sodium cyanide.
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The reaction mixture is heated with stirring to 60 ° C. and maintained at this temperature for 15 minutes. An oily product temporarily separates which turns into crystals after a few minutes of stirring. After cooling, it is filtered under vacuum and the residue is washed thoroughly on the filter, first with N hydrochloric acid and then with water, and dried.
1 This gives racemic chloramphenicol in good yield.
8 / 0.53 gr is introduced. of DL-threo-1- (p-Nitrophenyl) -2-amino-1,3-propanediol finely ground in a solution of 0.37 gr. of chloral in 2 cm3 of dry dioxane. Most of the aminodiol dissolves on moderate heating. The mixture is left to stand overnight, filtered to remove a small amount of insoluble matter, and the solution is evaporated to dryness under a pressure of 1-2 mm. of mercury and at 30 Co. 5 cm 3 of pure benzene are also removed in vacuo three times from the residue and the remaining product is kept under vacuum until constant weight.
This gives 0.86 g. of a vitreous product, of light color, consisting mainly of chloroalamine having the formula:
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This compound is treated, without isolating it, in the crude state, with a solution of sodium cyanide as follows: the product is dissolved in 2 cm3 of dioxane, it is then mixed with a suspension of 0, 15 gr. of sodium cyanide in 1.5 cm3 of methanol and boiled for one hour in a water bath under reflux. The solution heats up as soon as it is mixed and takes on a brown color on boiling.
The solvents are then removed in vacuo, the residue is mixed with water and the separated oil is taken up in ethyl acetate. The ethyl acetate solution is dried over anhydrous magnesium sulfate, then ethyl 1-acetate is removed in vacuo and the dry residue is dissolved several times in ethyl acetate. Dl-threo-1- (p-Nitrophenyl) -2-dichloroacetamino-1,3-propanediol is filtered off under vacuum, which crystallizes in solution. The product has a melting point of 149-150 C.
9 / L-threo-l- (p-Nitrophenyl) - 2-amino-1,3-propanodiol is treated according to Example 1 first with chloral, then with sodium cyanide. The reaction product obtained is L-threo-1-p-Nitrophenyl) -2-dichloroacetamino-1,3-propanediol with a melting point of 150 - 151 C.
10 / From DL-erythro- (1-Phenyl) -2-amino-1,3-propanediol according to Example 1, Dl-étythro- (1-Phényl) -2-dichloroacétamino-1 is obtained , 3-propanediol with a melting point of 154 - 155 C.