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PROCEDE POUR LA FABRICATION D'AMINO-DIOLS.
Linvention concerne des perfectionnements se rapportant à la production de composés chimiques et en particuler une méthode nouvelle pour la synthèse du dichloracétamido-2 para- nitrophényl-1 propanediol-1,3,
L'isomère optiquement actif de cet acylaminodiol qui est dextrogyre en solution dans l'éthanol est identique au produit dit naturel., obtenu par fermentation d'une culture de Streptomyces Venezuelae et connu sous le nom générique de "Chloramphénicol";
il possède une activité antibiotique marquée et est un agent thérapeutique importante
Selon la présente invention on obtient le dichloracétamido-2 para-nitro-phényl-1 propanediol-1,3 en traitant par un acide dilué de préférence l'acide chlorhydrique diluée une oxazoline de formule
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(dans laquelle R représente un groupement para-nîtrophényl et R1 représente un groupement hydroxymethyl, où alternativement R représente un atome d'hy- drogène et R représente un groupement para-nitrophénylhydroxyméthyl) et en neutralisant ensuite le mélange réactionnel par une base telle que l'ammo- niaque.
On peut considérer que ces oxazolines ont soit la structure
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soit la structure analogue :
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Ces deux oxazolines9 ainsi que l'acylamido-diol auquel, selon la présente invention, elles conduisent par une hydrolyse ménagée, contiennent deux atomes de carbone asymétriques et peuvent exister sous forme d'isomères de structure aussi bien que d'isomères optiqueso Par analogie avec la nomenclature adoptée par Rebstock et al (J.A.C.S. Vol.
71 ppo 2458- 2473) pour le chloramphenicol et ses isomères,les isomères de structure seront par la suite appelés respectivement nérythro" et "thréo"o
Les deux formes érythro et thréo peuvent exister sous forme de racémates d'isomères optiquement actifs d'où il ressort que, théoriquement du moins, les composés de la présente invention peuvent exister chacun sous six formes différentes et que,, en conséquence, pour une formule structurale du type conventionnel utilisée dans le présent mémoire, est compris le mélange complet de toutes les six formes, les racémates des séries érythro et thréo et les 4 isomères individuels L-érythro, D-érythro,
L-thréo et D-thréoo
Il est à signaler que la représentation configurationnelle des isomères connus D et L n'a aucune relation avec le sens réel de rotation mais se réfère à la configuration concernant 1-'atome de carbone alphao L'isomère D-thréo de la formule II a la même configuration concernant l'atome de carbone alpha que l'isomère thérapeutiquement actif du chloramphénicol qui est désigné sous le nom de D(-)-thréo dichloracét-amido-2 p-nitro- phényl-1 propanediol-1,3.
Pour le procédé selon la présente invention, on opère de préférence en chauffant loxazoline avec un acide minéral dilué (l'acide chlorhydrique dilué a donné des résultats très satisfaisants) jusqu'à dissolution compléter on refroidit ensuite le mélange réactionnel et on le neutralise à l'ammonique. Si, comme il a été indiqué, l'ammoniaque donne des résultats particulièrement bons, d'autres bases peuvent également être utilisées, par exemple hydroxydes de métaux alcalins et alcalino-terreux et bases organiques fortes comme la triéthylamine.
On effectue de préférence l'opération de neutralisation à une température voisine de la température ambiante. Si on opère à une température supérieure à 30 , on risque d'hydroilser le,--groupement dichloracétamide.
Dans le procédé selon 1?invention il ne se produit pas d'épimé-
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risationo Ainsiles DL- et D-thréo oxazolines de formule II et III don- nent respectivement les formes DL- et D- thréo du dichloracétamido-2-p- nitrophényl-1 propanediol-1,3 et sont par suite les produits de départ pré- férentiels dans ce procédé. Si on le désires on peut naturellement effec- tuer la résolution du produit racémique DL.
Cependant les DL- et L-érythro oxazolines présentent également un certain intérêt, car les épimères éry-
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thro de l'acylamido-diol auxquels elles conduisent quand on les traite se- lon le procédé de l'invention peuvent être épimérisés en dérivés thréoo
On peut préparer les oxazolines en question en faisant réagir
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l'amino-2 para-nitrophényl-1 propanediol-ls3 de formule
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avec un imino-éther du type :
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(où R représente le résidu d'un alcool ROH) ou avec le sel d'addition acide d'un tel éther. Le mélange réactionnel obtenu contient les dérivés correspondants des deux types II et III que 1'on peut séparer., par exemple., par cristallisation fractionnée ou chromatographie.
L'amino-diol répondant à la formule IV contient bien entendu deux atomes de carbone asymétriques et peut exister sous les formes érythro et thréo, dont chacune peut se présenter sous forme du racémate ou des isomères D ou Lo Dans le processus ci-dessus décrit de transformation de
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l'amino-diol en oxazolines il n'y a pas d'inversion d9érythro en thréo ou inversemento Il y a toutefois une nette différence entre les séries érythro et thréo en ce qui concerne les proportions des isomères des types II et III produiteso Dans la série thréo la proportion est sensiblement 2:3 tandis que dans la série érythro, le produit est sensiblement constitué en totalité du composé érythro du type II avec un faible pourcentage du composé érythro du type III.
La présente invention comprend le procédé global de préparation
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du dichloracétamido-2 pMa-nitrophényl-1 propanediol-ls3 (en particulier les formes DL et D thréo) à partir de 1-lamino-2 Batn-nitrophényl-1 propane- diol-1,3 qui comporte la réaction de l'amino diol (de préférence sous les formes DL- ou D- thréo) avec un dichloracétimino éther ou un sel d'addition acide d'un tel étherla séparation du mélange réactionnel soit de la di-
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chloracétamido-2 para-ni trophénylhydroxyméthyl-4 Â 2-oxazolîne soit de la dichloracétamido-2 ax anitrophényl 5 hydroxyméthy7.
/.,, 2-oxazolines, le traitement de l'oxazoline avec un acide dilué et ensuite la neutralisation du mélange réactionnel avec une base comme il a été décrit plus hauto
Le procédé selon la présente invention est illustré par les exemples suivants EXEMPLE 1.-
On prépare comme suit la DL-thréo dichlorométhyl-2-p-nitrophé-
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nyl hydroVméthyl-4 A 2-oxazoline 1
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On dissout à chaud 6,7 g de DL-thréo amino-2-p-nitro-phényl-l
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propanediolm,3 préparé d'après la méthode décrite par Rebstock et àl (J.A.C.S.
Vole 71 pp. 2458-2473) dans 40 cm3 de pyridine sèche et on traitepar 6,7 g de chlorhydrate de dichloracétiminoéthyl éther. On laisse reposer le mélan- ge à la température ambiante pendant quelques heures, et on élimine le chlorhydrate de pyridine par filtration. Par évaporation du solvant et cristallisation du résidu dans le méthanol on obtient la DL-thréo dichloro-
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méthyl-2 p-ni traphény1-hydroxyméthyl-4 b 2-oxazoline,, Plfo 163-164osa Trouvé à 0, 4302 ; Hg 393 ; Ne 9e3 ; Cl, 23go* Calculé pour CHl00N2G12 C, 43e25 ; He 3,18 ; N, 991 ci, 23yvo
On traite 0,6 g de cette oxazoline par 3 cm3 d'acide chlorhy- drique dilué et on chauffe légèrement pour avoir une solution limpide.
Par refroidissement puis neutralisation à l'ammoniaque, on précipite le
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DL-thréo p-nitrophényl-1 dichloracétamido-2 propanediol1a38 P.F. 153-154 après cristallisation dans le mélange acétate d'éthyl-éther de pétrole ou- dans l'eau contenant un peu- de méthanol.
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La D-thréo oxazoline optiquement pure.. P.F. 1.43-144 , préparée à partir du D(-)-thréo amino-2 p ar a-ni trophényl-1 propanediol-13 de la même manière que le racémique DL, et hydrolysée de fagon analogue donne le D(-)-thréo dichloracétamido-2 p-nitrophényl-1 propanediol-1$3e PoFo 152- 153 .
EXEMPLE 2.-
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On prépare comme suit la dichlorométhyl-2 p nitrophényl hydroxyméthyl-4 A 2-oxazoline On dissout 1993 g du chlorhydrate de l'avino-2-p-nitrophényl-1 propanediol-193 racémique de PeFo 206-208 dans 15 cm3 de pyridine anhydre.
On ajoute à cette solution la$ g de chlorhydrate du dichloracétiminoéthyl éther P.F. 80 . On laisse réposer la solution à la température ambiante pendant 2 heures et le chlorhydrate de pyridine précipite. Le mélange est alors versé dans 100 cm3 d'eauo Il cristallise rapidement un produite que l'on filtre, lave à l'eau et sèche à 100 o C'est l'érythro dichlorométhyl-
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2 E-nitrophénylhydroxyméthyl-4 A 2-oxazoline racémique, P.F. 167-1680.
On dissout 0,5 g de cette oxazoline racémique à environ 50
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dans 10 cm3 d'acide chlorhydrique N/100 On refroidit, on ajoute 2 cm3- d'am- moniaque et on précipite ainsi le DL-érythro dzchloracétaïn.do 2 p-nitrophé- nyl-1 prop anediolml$3 fondant (après recristallisation) à l'0 72 a EXEMPLE 3.- On prépare comme suit la D-thréo dichloracétamido 2 para-nitro- phényl-5 hydroxyméthyl-4 Ô 2-oxazoline s On dissout à chaud 1,65 g de D(-) thréo amino-2 p- nitrophényl-1 propanedÉol-1,3 préparé selon la méthode décrite par Rebstock et al (J.A.C.S.
Vol. 71 pp. 2458-2473) dans 10 cm de pyridine sèche et on traite par 158 g de chlorhydrate de dichloracétiminoéthyl éther. On laisse le mélange repo- ser à la température ambiante pendant quelques heures et on élimine par filtration le chlorhydrate de pyridineo Par évaporation du solvant et trai- tement au méthanol on obtient un précipité que l'on filtre. On évapore le filtrat à sec et on soumet le résidu à une cristallisation fractionnée dans le benzèneo On obtient la D-thrêo dichlorométhyl-2 p-nitrophényl-5
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hydroxyméthyl-4 A 2-oxazoline, P.F. 132-133 et [0( J 20 - = 1365 D (C = 6,5 % dans l'acétate d'éthyle).
Trouvé : s GS bzz H, z18 ; N915 CI, 2392 Calculé pour : CH1004N2C12 Co9 43,25 ; He 3el8 ; Ne 9,17 ; C1, 23,2%.
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On traite 095 g de cette oxazoline par l$acide chlorhydrique dilué à température suffisamment élevée pour qu'il y ait dissolution com- plète. Par refroidissement rapide, puis addition d'ammoniaque concentrée
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jusqu2à neutralité, on obtient le D-thréo-dichloracétamido-2 nm-nitrophényl-1 propanediol-1.3o Par recristallisation dans un mélange acétate deéthyle et éther de pétrole on obtient le produit purp PaFo 151Q g [0{) bzz - -250 (dans l'acétate d'éthyle)..
D EXEMPLE 40-
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On traite Oe75 g de 1Lthréod.ichloracétatn.do 2 bara-ni traphé- nyl-5 hydroxyméthyl-4 6 2-oxazoline P.F. 128-12,9'De préparée de la même façon que l'isomère D de 1-9 exemple 3 avec 12 cm3 diacide chlorhydrique di- lué et on chauffe légèrement le mélange pour obtenir une solution limpideo Par traitement à l'ammoniaque comme décrit dans l'exemple 3, on-obtient avec
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un rendement presque théorique le DL-thréod.ichloracétamido-2 para-ni tra- phényl-1 propmediol-lp3 PoFo 150 g après recristallisation dans un mélan-
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PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF AMINO-DIOLS.
The invention relates to improvements relating to the production of chemical compounds and in particular to a new method for the synthesis of 2-dichloroacetamido-1-para-nitrophenyl-1,3-propanediol,
The optically active isomer of this acylaminodiol which is dextrorotatory in solution in ethanol is identical to the so-called natural product, obtained by fermentation of a culture of Streptomyces Venezuelae and known under the generic name of “Chloramphenicol”;
it has marked antibiotic activity and is an important therapeutic agent
According to the present invention, dichloroacetamido-2 para-nitro-phenyl-1 propanediol-1,3 is obtained by treating with a dilute acid, preferably dilute hydrochloric acid, an oxazoline of formula
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(in which R represents a para-nitrophenyl group and R1 represents a hydroxymethyl group, where alternatively R represents a hydrogen atom and R represents a para-nitrophenylhydroxymethyl group) and then neutralizing the reaction mixture with a base such as 1 ammonia.
These oxazolines can be considered to have either the structure
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either the analogous structure:
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These two oxazolines9 as well as the acylamido-diol to which, according to the present invention, they lead by controlled hydrolysis, contain two asymmetric carbon atoms and can exist in the form of structural isomers as well as optical isomers. the nomenclature adopted by Rebstock et al (JACS Vol.
71 ppo 2458- 2473) for chloramphenicol and its isomers, the structural isomers will subsequently be called respectively nerythro "and" threo "o
Both erythro and threo forms can exist as racemates of optically active isomers from which it appears that, theoretically at least, the compounds of the present invention can each exist in six different forms and that, therefore, for one. structural formula of the conventional type used herein, includes the complete mixture of all six forms, the erythro and threo series racemates and the 4 individual isomers L-erythro, D-erythro,
L-threo and D-threoo
It should be noted that the configurational representation of the known D and L isomers has no relation to the real direction of rotation but refers to the configuration concerning 1-'alphao carbon atom The D-threo isomer of formula II has the same configuration regarding the alpha carbon atom as the therapeutically active isomer of chloramphenicol which is referred to as D (-) - threo dichloroacet-amido-2 p-nitro-phenyl-1 propanediol-1,3.
For the process according to the present invention, the operation is preferably carried out by heating loxazoline with a dilute mineral acid (dilute hydrochloric acid has given very satisfactory results) until complete dissolution, the reaction mixture is then cooled and neutralized with water. ammonia. If, as has been indicated, ammonia gives particularly good results, other bases can also be used, for example alkali and alkaline earth metal hydroxides and strong organic bases such as triethylamine.
The neutralization operation is preferably carried out at a temperature close to room temperature. If the operation is carried out at a temperature above 30, there is a risk of hydroilser the - dichloroacetamide group.
In the process according to the invention there is no epime-
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risationo Ainsiles DL- and D-threo oxazolines of formula II and III respectively give the DL- and D-threo forms of dichloracetamido-2-p-nitrophenyl-1 propanediol-1,3 and are therefore the starting products pre - ferential in this process. If desired, resolution of the DL racemic product can of course be accomplished.
However, the DL- and L-erythrooxazolines are also of some interest, because the erythro-
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thro of acylamido-diol which they lead to when they are treated according to the process of the invention can be epimerized into threoo derivatives
The oxazolines in question can be prepared by reacting
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2-amino-1-para-nitrophenyl propanediol-ls3 of formula
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with an imino-ether of the type:
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(where R represents the residue of an alcohol ROH) or with the acid addition salt of such an ether. The reaction mixture obtained contains the corresponding derivatives of both types II and III which can be separated, for example, by fractional crystallization or chromatography.
The amino-diol of formula IV of course contains two asymmetric carbon atoms and can exist in the erythro and threo forms, each of which can be in the form of the racemate or of the D or Lo isomers In the process described above transformation of
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amino-diol to oxazolines there is no inversion of erythro to threo or vice versa. There is however a clear difference between the erythro and threo series with regard to the proportions of type II and III isomers produced. threo series the proportion is substantially 2: 3 while in the erythro series, the product consists substantially entirely of the type II erythro compound with a small percentage of the type III erythro compound.
The present invention includes the overall process for the preparation
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dichloroacetamido-2 pMa-nitrophenyl-1 propanediol-ls3 (in particular the DL and D forms threo) from 1-lamino-2 Batn-nitrophenyl-1 propanediol-1,3 which comprises the reaction of the amino diol (preferably in the DL- or D-threo forms) with a dichloroacetimino ether or an acid addition salt of such an ether separating the reaction mixture from either di-
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2-chloroacetamido-ni trophenylhydroxymethyl-4 Å 2-oxazolîne or 2-dichloroacetamido ax anitrophenyl 5 hydroxymethyl7.
/. ,, 2-oxazolines, treating the oxazoline with dilute acid and then neutralizing the reaction mixture with a base as described above.
The process according to the present invention is illustrated by the following examples EXAMPLE 1.-
DL-threo dichloromethyl-2-p-nitrophé is prepared as follows.
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nyl hydroVmethyl-4 A 2-oxazoline 1
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6.7 g of DL-threo amino-2-p-nitro-phenyl-1 are dissolved while hot
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propanediolm, 3 prepared according to the method described by Rebstock et al (J.A.C.S.
Fly 71 pp. 2458-2473) in 40 cm3 of dry pyridine and treated with 6.7 g of dichloroacetiminoethyl ether hydrochloride. The mixture is allowed to stand at room temperature for a few hours, and the pyridine hydrochloride is removed by filtration. By evaporation of the solvent and crystallization of the residue from methanol, DL-threo dichloro- is obtained.
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2-methyl-p-ni traphenyl-4-hydroxymethyl-4b 2-oxazoline ,, Pfo 163-164osa Found at 0.4302; Hg 393; Ne 9e3; Cl, 23g0 * Calculated for CH100N2G12 C, 43e25; He 3.18; N, 991 ci, 23yvo
0.6 g of this oxazoline is treated with 3 cm3 of dilute hydrochloric acid and heated slightly to obtain a clear solution.
By cooling and then neutralizing with ammonia, the
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DL-threo p-nitrophenyl-1-dichloroacetamido-2 propanediol1a38 m.p. 153-154 after crystallization in a mixture of petroleum ethyl acetate or in water containing a little methanol.
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Optically pure D-threo oxazoline .. PF 1.43-144, prepared from D (-) - threo-amino-2 p ar a-ni trophenyl-1 propanediol-13 in the same manner as the racemic DL, and hydrolyzed from Analogous form gives D (-) - threo 2-p-nitrophenyl-1-propanediol-dichloroacetamido-1 $ 3e PoFo 152-153.
EXAMPLE 2.-
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2 p-dichloromethyl-4-nitrophenyl-hydroxymethyl-4A 2-oxazoline is prepared as follows. 1993 g of racemic PeFo-2-p-nitrophenyl-1-propanediol-193 g of PeFo 206-208 hydrochloride is dissolved in 15 cm3 of anhydrous pyridine .
To this solution is added $ g of dichloroacetiminoethyl ether hydrochloride m.p. 80. The solution is left to stand at room temperature for 2 hours and the pyridine hydrochloride precipitates. The mixture is then poured into 100 cm3 of water o It quickly crystallizes a product which is filtered, washed with water and dried at 100 o It is erythro dichloromethyl-
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Racemic 2 E-nitrophenylhydroxymethyl-4 A 2-oxazoline, m.p. 167-1680.
0.5 g of this racemic oxazoline is dissolved to about 50
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in 10 cm3 of hydrochloric acid N / 100 It is cooled, 2 cm3- of ammonia are added and the DL-erythro dzchloracétaïn.do 2 p-nitrophenyl-1 prop anediolml $ 3 is thus precipitated (after recrystallization) at 0 72 a EXAMPLE 3 - D-threo dichloracetamido 2 para-nitro-phenyl-5 hydroxymethyl-4 Ô 2-oxazoline is prepared as follows 1.65 g of D (-) threo amino -2 p-nitrophenyl-1 propanedEol-1,3 prepared according to the method described by Rebstock et al (JACS
Flight. 71 pp. 2458-2473) in 10 cm of dry pyridine and treated with 158 g of dichloroacetiminoethyl ether hydrochloride. The mixture is allowed to stand at room temperature for a few hours and the pyridine hydrochloride is removed by filtration. Evaporation of the solvent and treatment with methanol gives a precipitate which is filtered off. The filtrate is evaporated to dryness and the residue is subjected to fractional crystallization from benzene. D-threo 2-p-nitrophenyl-2-dichloromethyl is obtained.
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4-hydroxymethyl A 2-oxazoline, m.p. 132-133 and [0 (J 20 - = 1365 D (C = 6.5% in ethyl acetate).
Found: s GS bzz H, z18; N915 CI, 2392 Calculated for: CH1004N2C12 Co9 43.25; He 318; Ne 9.17; C1, 23.2%.
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095 g of this oxazoline are treated with dilute hydrochloric acid at a sufficiently high temperature for complete dissolution. By rapid cooling, then addition of concentrated ammonia
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to neutrality, we obtain D-threo-dichloracetamido-2 nm-nitrophenyl-1 propanediol-1.3o By recrystallization from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether, the product is obtained purp PaFo 151Q g [0 {) bzz - -250 ( in ethyl acetate).
D EXAMPLE 40-
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We treat Oe75 g of 1Lthreod.ichloracétatn.do 2 bara-ni traphenyl-5 hydroxymethyl-4 6 2-oxazoline PF 128-12.9'De prepared in the same way as the D isomer of 1-9 Example 3 with 12 cm3 of diluted hydrochloric acid and the mixture is slightly heated to obtain a clear solution. By treatment with ammonia as described in Example 3, the mixture is obtained with
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an almost theoretical yield DL-threod.ichloracetamido-2 para-ni tra-phenyl-1 propmediol-lp3 PoFo 150 g after recrystallization in a mixture