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BREVET D'INVENTION "Procédé de production de N-acylamido diols"
La présente invention concerne un procédé de production de N-acylamido diols, et plus particulièrement, des 1--nitro- phényl-2-dichloro-acétamido-1,3-propanediols de formule:
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Aussi bien les matières premières que les produits obtenus selon le procédé existent à la fois sous la forme de structure que sous la forme d'isomères optiques. Par l'expression "de structure", il faut comprendre la relation qui existe dans l'espace entre les groupes polaires fixés sur les deux atomes de carbone asymétriques.
Afin de différ- encier ces formes de structure ou de diastéréo-isomères, elles seront désignées par la suite sous les noms de formes "thréo" et "érythro", conformément à la nomencla.ture acceptée pour ce type de produits.
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Les formes thréo et érythro existent aussi bien sous la forme optiquement racémique que sous la forme optiquement active. Par suite de la difficulté de représenter graphique- ment les diverses formes structurelles et optiques, on utilisera les formules graphiques habituelles, en plaçant au-dessous ou à cote'de la formule une indication désignant la configuration structurelle et optique particulière du composé.
Il convient expressément d'entendre que l'orsqu'aucune notation n'accompagne une formule de structure, celle-ci doit être interprétée dans son sens général, c'est-à-dire comme repré- sentant les formes D-thréo, L-thréo, D-érythro et L-érythro prises individuellement, aussi bien que les racémates optiques DL-thréo et DL-érythro et le mélange total non résolu des isomères de structure et optiques. Une telle formule ne représente pas seulement le mélange non résolu d'isomères.
On obtient selon l'invention les 1-p-nitrophény1-2- dichloroacétamido-1,3-propanediols de la formule ci-dessus en
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faisant réagir un 1-p-nitrophényl-2-amino-le3-propanediol de formule :
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avec une dichloroacétamide ou l'un de ses dérivés N-acyle.
Parmi les dichloroacétamides N-acylées qui ont donné les meilleurs résultats dans le procédé de l'invention, il con- vient de mentionner celles dans lesquelles le groupe N-acyle substituant est dérivé d'un acide carboxylique aliphatique inférieur ou d'un tel acide substitué par un halogène ou un groupe alcoxy, de l'acide benzoique, d'un acide benzoique contenant un ou plusieurs groupes de substitution tels que
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les groupes alcoyle, alcoxy, halogène et nitro, et analogues.
Des examples particuliers de ces dichloroacétamides N-acylées sont la N-acétyl dichloroacétamide, la N-dichloroacétyl di- chloroacétamide, la N-benzoyl dichloroacétamide, la N-propio- nyl dichloroacétamide, la N-méthoxyacétyl dichloroacétamide,
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la Td-p-inéthylbenzoyl dichloroacétamide, la N-p-nitrobenzoyl dichloroacétamide, la N--méthoxybenzoyl dichloroacétamide, la N-o-bromobenzoyl dichloroacétaxnide, etco
On peut appliquer des solvants alcooliques, aqueux ou des mélanges des deux, pour mettre en oeuvre le procédé.
Parmi eux, on peut mentionner par exemple l'eau, le méthanol aqueux, l'éthanol aqueux, l'isopropanol aqueux, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le n-propanol, le butanol, etc.
Les quantités relatives des réactifs ne sont pas critiques mais, pour des raisons économiques, on applique ordinairement soit des proportions à peu près équimoléculaires des deux réactifs, soit un léger excès de la dichloroacétamide ou de la dichloroacétamide N-acyléeo Lorsqu'on utilise une dichloro- acétamide N-acylée comme agent d'acylation, la réaction s'effectue tellement vite qu'il n'est pas besoin de chauffer le mélange réactionnel. Toutefois, lorsqu'on utilise une di- chloroacétamide comme agent d'acylation, il convient de chauffer le mélange réactionnel pour-permettre à la réaction de s'effectuer en un temps raisonnable.
En général, il ne convient pas de chauffer le mélange réactionnel à une température supéri- eure à 100 Co, attendu que des températures plus élevées provoquent une importante décomposition de l'amino diol.utilisé comme matière première. On obtient les meilleurs résultats en utilisant des températures de l'ordre de 50 à 80 C.
Dans le cas d'une dichloroacétamide, l'utilisation d'un catalyseur
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basique tel qu'un alcoxyde ou un carbonate d'un métal alcalin augmente également le'rendement et diminue le temps nécessaire à la réactiono Lorsqu'on utilise une dichloroacétamide N-acylée, la température n'est pas critique car la réaction a lieu tellement vite que dans la plupart des cas l'amino diol utilisé comme matière première est complètement transformé en acylamido diol stable à la chaleur avant que le mélange réactionnel ait été porté à la température de 100 C. De ce fait, il est inutile d'utiliser des températures supérieures à 100 Ce lorsqu'on part de dichloroacétamides N-acylées.
Les produits obtenus par le procédé selon l'invention sont utiles, en tant que antibiotiques ou intermédiaires chimiques, pour la production d'autres composés organiques possédant une activité antibiotiqueo Par exemple, le D-(-)- thréo-l--nitrophényl-2-dichloroacétamido-l,3-diol de l'ex- emple 1, connu d'habitude sous le nom de chloramphénicol, est particulièrement utile pour le traitement de la fièvre typhoide, du typhus, des infections des voies urinaires, des gonorrhées et de nombreux autres états ou maladies.
L'invention est illustrée par les exemples suivants: Exemple 1.
On chauffe pendant 5 minutes à 65 C. une solution de 2,5 g. de N-dichloroacétyl-dichloroacétamide et de 2,1 go de
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D-(-)-thréo-1-p-nitrophényl-2-amîno-1,3-propanediol dans 20 cm3 de méthanol. On concentre le mélange réactionnel jusqu'à un volume de 10 cm3 environ dans un courant d'air, puis on l'étend à un volume de 40 cm3 avec de l'eau chaude. On refroidit la solution et recueille le D-(-)-thréo-1-p-nitro-
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phényl-2-dichloroacétamido-1,3-propanediol (chloramphénicol) à l'état cristallin; point de fusion 150-151 Co
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Exemple 2.
On chauffe pendant 5 minutes au reflux (température de 65-68 C. environ) une solution de 0,9 go de N-acétyl di- chloroacétamide et 1,0 g. de DL-thré-1-p-nitrophény1-2-amno- 1,3-propanediol dans 10 cm3 de méthanol, puis on concentre la solution jusqu'à un volume de 5 cm3 environ en insufflant un courant d'air sur la surface du mélange réactionnel. On éten< le résidu avec 20 cm3 d'eau chaude, refroidit la solution et
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recueille le DL-thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloroacétamido-1,3- propanediol (chloramphénicol optiquement racémique) à l'état cristallin. Après recristallisation au sein d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole, le produit fond à 150 C.
Exemple 3.
On chauffe au reflux pendant une heure (65 à 68 C. en- viron) une solution de 2,6 g. de dichloroacétamide et 3 g. de
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D-(-)-thréo-1-nitrophényl-2-dichloroacétamido-1,3-propane- diol dans 10 cm3 de méthanol. Il se dégage du gaz ammoniac au cours du chauffage et le mélange réactionnel se fonce. On étend ce mélange avec de l'eau et neutralise la solution au moyen d'acide acétique. On recueille le D-(-)-thréo-1-p- nitrophényl-2-dichloroacétamido-1,3-propanediol à l'état cristallin qu'on purifie en le faisant recristalliser au sein d'eau chaude avec carbonisation; point de fusion: 150-151 C.
Exemple 4.
On ajoute 2 cm3 d'une solution normale de méthylate de sodium dans l'éthanol anhydre à une solution de 1 g. de DL-
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thréo-1-,p-nitrophényl-2-amino-1,3-propanediol et de 0,82 go de dichloroacétamide dans 25 cm3 de méthanol anhydre, et on chauffe la solution au reflux pendant une heure. On évapore le mélange réactionnel jusqu'à un volume de 10 cm3 dans un
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courant d'air, 1 étend à 40 cm3 avec de l'eau et l'épuise à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'acide chlorhydrique étendu, avec une solution de bicarbonate de sodium, puis à l'eau. On sèche la solution d'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium et distille l'acétate d'éthyle pour obtenir le
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DL-thréo-lm-nitrophénylm2-dichloroacétamido-1,3-propanediol désiré, point de fusion: 1500 C.
Exemple 5.
On chauffe à 40 Co pendant une demi-heure une solu- tion de 2,3 go de-N-benzoyl dichloroacétamide et de 2,1 go
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de D-(-)-thréo1--nitrophényl-2-amino-1,3-propanediol dans 30 cm3 de méthanol. On concentre le mélange réactionnel à un volume de 10 cm3 environ dans un courant d'air et l'étend à un volume de 40 cm3 avec de l'eau chaude. On laisse refroidir la solution et recueille le D-(-)-thréo-l--nitrophényl-2- dichloroacétamido-1,3-propanediol à l'état cristallin, qu'on purifie en le faisant recristalliser au sein d'eau; point de fusion: 1510 C.
Exemple 6.
On laisse reposer pendant une heure et demie à la température ambiante une solution de 1,9 g. de N-butyryl di- chloroacétamide et de 291 go de L-(+)-thré-1-p-nitrophény1-2- amino-l,3-propanediol dans 20 cm3 d'éthanol. On concentre le mélange réactionnel jusqu'à siccité dans un courant d'air et reprend le résidu dans 45 cm3 d'eau chaude. On refroidit la solution aqueuse et recueille le L-(+)-thréo-1-p-nitrophényl-
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2-dichloroacétamido-le3-propanediol à l'état cristallin; point de fusion 150-151 Co
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Exemple 7.
On chauffe à l'ébullition un mélange de 2,5 g. de N- dichloroacétyl dichloroacétamide et de 2,1 go'de DL-thréo-1-
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p-nitrophényl-2-amido-1,3-propanediol dans 50 cm3 d'eau, puis laisse refroidir la solution. (Les réactifs deviennent com- plètement solubles au cours du chauffage à 65 environ).
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On recueille le DLmthreo-1--nitrophényl-2-dichloroacétamido- 1,3-propanediol à l'état cristallin, puis on le sèche; point de fusion: 1500 Co Exemple 8.
On agite pendant une heure à la température ambiante un mélange de 2,5 go de N-dichloroacétyl dichloroacétamide et
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de 2,1 go de D-()-thréoml-g-nitrophnyl-2-amino-193-propane- diol dans 75 cm3 de méthanol aqueux à 50%. On enlève la plus grande partie du méthanol contenu dans le mélange réactionnel par distillation sous vide, puis on chauffe la distillation aqueuse jusqu'à ce que les solides se dissolvento On'recueille
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le D-(-)mthro-1--nitrophényl-2mdichloroacétamido-1,3-pro panediol qui se sépare par refroidissement et on le sèche; point de fusion : 150-151 Co Exemple 9.
On chauffe pendant 10 minutes à 50 C. une solution de 2,5 g. de N-dichloroacétyl dichloroacétamide et de 2,1 go
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de DL-érythro-1-p-nitrophényl-2-amino-193-propanediol dans 20 cm3 de méthanolo On concentre le mélange réactionnel jusqu'à un volume de 10 cm3 dans un courant d'air, puis on l'étend à un volume de 40 cm3 avec de l'eau chaudeo On re- froidit la solution et recueille le DL-érythro-1-p-nitro-
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phényl-2-dîchloroacétamido-1,3-propanediol à l'état cristallin, puis on le sèche; point de fusion: 169-170 Co
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Exemple 10.
On chauffe à 50 C. pendant 10 minutes une solution de 2,0 go de N-acétyl-dichloroacétamide et de 2,1 g. de D-(-)-
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thréo-1-nïtrophényl-2-aminol,3mpropanediol dans 20 cm3 de méthanol. On concentre le mélange réactionnel jusqu'à un volume de 10 cm3 dans un courant d'airs puis on l'étend à un volume de 40 cm3 avec de l'eau chaude. On refroidit la solu- tion et recueille le D-(-)-thréo-1-p-nitrophény1-2-dichloro- acétamido-1,3-propanediol à 1'6tat cristallin, puis on le sèche; point de fusion: 150-151 C.
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PATENT OF INVENTION "Process for the production of N-acylamido diols"
The present invention relates to a process for the production of N-acylamido diols, and more particularly, 1 - nitro-phenyl-2-dichloro-acetamido-1,3-propanediols of formula:
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Both the raw materials and the products obtained by the process exist both in structural form and in the form of optical isomers. By the expression "of structure" is to be understood the relation which exists in space between the polar groups attached to the two asymmetric carbon atoms.
In order to differentiate these forms of structure or of diastereoisomers, they will be referred to below under the names of "threo" and "erythro" forms, in accordance with the nomenclature accepted for this type of product.
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The threo and erythro forms exist both in the optically racemic form and in the optically active form. Due to the difficulty of graphing the various structural and optical forms, the usual graphical formulas will be used, with an indication below or beside the formula designating the particular structural and optical configuration of the compound.
It should be expressly understood that when no notation accompanies a structural formula, it must be interpreted in its general sense, that is to say as representing the forms D-threo, L -threo, D-erythro and L-erythro taken individually, as well as the optical racemates DL-threo and DL-erythro and the total unresolved mixture of structural and optical isomers. Such a formula does not only represent the unresolved mixture of isomers.
The 1-p-nitrophény1-2-dichloroacétamido-1,3-propanediols of the above formula are obtained according to the invention by
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reacting a 1-p-nitrophenyl-2-amino-le3-propanediol of formula:
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with a dichloroacetamide or one of its N-acyl derivatives.
Among the N-acylated dichloroacetamides which have given the best results in the process of the invention, it should be mentioned those in which the substituting N-acyl group is derived from a lower aliphatic carboxylic acid or such an acid. substituted with a halogen or an alkoxy group, with benzoic acid, with a benzoic acid containing one or more substitution groups such as
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alkyl, alkoxy, halogen and nitro groups, and the like.
Particular examples of these N-acylated dichloroacetamides are N-acetyl dichloroacetamide, N-dichloroacetyl dichloroacetamide, N-benzoyl dichloroacetamide, N-propionyl dichloroacetamide, N-methoxyacetyl dichloroacetamide,
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Td-p-inethylbenzoyl dichloroacetamide, N-p-nitrobenzoyl dichloroacetamide, N - methoxybenzoyl dichloroacetamide, N-o-bromobenzoyl dichloroacetaxnide, etc.
Alcoholic, aqueous solvents or mixtures of the two can be applied to carry out the process.
Among them, there may be mentioned, for example, water, aqueous methanol, aqueous ethanol, aqueous isopropanol, methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, butanol, etc.
The relative amounts of the reagents are not critical but, for economic reasons, either approximately equimolecular proportions of the two reagents or a slight excess of dichloroacetamide or N-acylated dichloroacetamide are usually applied when dichloro is used. - N-acylated acetamide as acylating agent, the reaction proceeds so quickly that there is no need to heat the reaction mixture. However, when a dichloroacetamide is used as the acylating agent, the reaction mixture should be heated to allow the reaction to proceed in a reasonable time.
In general, it is not appropriate to heat the reaction mixture to a temperature above 100 Co, as higher temperatures cause extensive decomposition of the amino diol used as the raw material. The best results are obtained using temperatures in the range of 50 to 80 C.
In the case of a dichloroacetamide, the use of a catalyst
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basic such as an alkoxide or carbonate of an alkali metal also increases the yield and decreases the time required for the reaction. When using an N-acylated dichloroacetamide, the temperature is not critical because the reaction takes place so quickly that in most cases the amino diol used as a raw material is completely transformed into the heat-stable acylamido diol before the reaction mixture has been brought to the temperature of 100 C. Therefore, it is unnecessary to use temperatures above 100 Ce when starting from N-acylated dichloroacetamides.
The products obtained by the process according to the invention are useful, as antibiotics or chemical intermediates, for the production of other organic compounds having antibiotic activity. For example, D - (-) - threo-1 - nitrophenyl- 2-dichloroacetamido-1,3-diol of Example 1, commonly known as chloramphenicol, is particularly useful for the treatment of typhoid fever, typhus, urinary tract infections, gonorrhea and many other conditions or diseases.
The invention is illustrated by the following examples: Example 1.
A solution of 2.5 g is heated for 5 minutes at 65 ° C.. of N-dichloroacetyl-dichloroacetamide and 2.1 gb of
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D - (-) - threo-1-p-nitrophenyl-2-amîno-1,3-propanediol in 20 cm3 of methanol. The reaction mixture is concentrated to a volume of about 10 cm3 in a stream of air, then it is extended to a volume of 40 cm3 with hot water. The solution is cooled and the D - (-) - threo-1-p-nitro- is collected.
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phenyl-2-dichloroacetamido-1,3-propanediol (chloramphenicol) in crystalline form; melting point 150-151 Co
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Example 2.
A solution of 0.9 g of N-acetyl dichloroacetamide and 1.0 g is heated for 5 minutes at reflux (temperature of about 65-68 C.). of DL-thre-1-p-nitrophény1-2-amno- 1,3-propanediol in 10 cm3 of methanol, then the solution is concentrated to a volume of about 5 cm3 by blowing a stream of air on the surface of the reaction mixture. The residue is diluted with 20 cm3 of hot water, the solution is cooled and
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collects DL-threo-1-p-nitrophenyl-2-dichloroacetamido-1,3-propanediol (optically racemic chloramphenicol) in the crystalline state. After recrystallization from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether, the product melts at 150 ° C.
Example 3.
A solution of 2.6 g is heated under reflux for one hour (approximately 65 to 68 ° C.). of dichloroacetamide and 3 g. of
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D - (-) - threo-1-nitrophenyl-2-dichloroacetamido-1,3-propanediol in 10 cm3 of methanol. Ammonia gas is given off on heating and the reaction mixture darkens. This mixture is spread with water and the solution is neutralized with acetic acid. D - (-) - threo-1-p-nitrophenyl-2-dichloroacetamido-1,3-propanediol is collected in the crystalline state which is purified by making it recrystallize in hot water with carbonization; melting point: 150-151 C.
Example 4.
2 cm3 of a normal solution of sodium methoxide in anhydrous ethanol are added to a solution of 1 g. by DL-
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threo-1-, p-nitrophenyl-2-amino-1,3-propanediol and 0.82 gb of dichloroacetamide in 25 cm3 of anhydrous methanol, and the solution is heated under reflux for one hour. The reaction mixture is evaporated to a volume of 10 cm3 in a
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air current, 1 extends to 40 cm3 with water and exhausts it with ethyl acetate. The extract is washed with extended hydrochloric acid, with sodium bicarbonate solution, and then with water. The ethyl acetate solution was dried over magnesium sulfate and the ethyl acetate distilled to obtain the
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DL-threo-lm-nitrophenylm2-dichloroacetamido-1,3-propanediol desired, melting point: 1500 C.
Example 5.
A solution of 2.3 gb of-N-benzoyl dichloroacetamide and 2.1 gb is heated at 40 Co for half an hour.
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of D - (-) - threo1 - nitrophenyl-2-amino-1,3-propanediol in 30 cm3 of methanol. The reaction mixture is concentrated to a volume of about 10 cm3 in a stream of air and spread to a volume of 40 cm3 with hot water. The solution is allowed to cool and the D - (-) - threo-1 - nitrophenyl-2-dichloroacetamido-1,3-propanediol is collected in the crystalline state, which is purified by making it recrystallize from water; melting point: 1510 C.
Example 6.
A solution of 1.9 g is left to stand for 1.5 hours at room temperature. of N-butyryl dichloroacetamide and 291 gb of L - (+) - thre-1-p-nitrophény1-2-amino-l, 3-propanediol in 20 cm3 of ethanol. The reaction mixture is concentrated to dryness in a stream of air and the residue is taken up in 45 cm3 of hot water. The aqueous solution is cooled and the L - (+) - threo-1-p-nitrophenyl- is collected.
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Crystalline 2-dichloroacetamido-le3-propanediol; melting point 150-151 Co
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Example 7.
A mixture of 2.5 g is heated to the boil. of N- dichloroacetyl dichloroacetamide and 2.1 g of DL-threo-1-
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p-nitrophenyl-2-amido-1,3-propanediol in 50 cm3 of water, then allow the solution to cool. (Reagents become completely soluble upon heating to about 65).
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DLmthreo-1 - nitrophenyl-2-dichloroacetamido-1,3-propanediol is collected in the crystalline state, then it is dried; melting point: 1500 Co Example 8.
A mixture of 2.5 gb of N-dichloroacetyl dichloroacetamide is stirred for one hour at room temperature and
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of 2.1 gb of D - () - threoml-g-nitrophnyl-2-amino-193-propanediol in 75 cm3 of 50% aqueous methanol. Most of the methanol contained in the reaction mixture is removed by vacuum distillation, then the aqueous distillation is heated until the solids dissolve.
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D - (-) mthro-1 - nitrophenyl-2mdichloroacetamido-1,3-pro panediol which separates on cooling and is dried; melting point: 150-151 Co Example 9.
A solution of 2.5 g is heated for 10 minutes at 50 ° C.. of N-dichloroacetyl dichloroacetamide and 2.1 gb
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of DL-erythro-1-p-nitrophenyl-2-amino-193-propanediol in 20 cm3 of methanolo The reaction mixture is concentrated to a volume of 10 cm3 in a stream of air, then it is extended to a volume of 40 cm3 with hot water o The solution is cooled and the DL-erythro-1-p-nitro-
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phenyl-2-dichloroacetamido-1,3-propanediol in the crystalline state, then dried; melting point: 169-170 Co
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Example 10.
A solution of 2.0 gb of N-acetyl-dichloroacetamide and 2.1 g is heated at 50 ° C. for 10 minutes. from D - (-) -
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threo-1-nitrophenyl-2-aminol, 3mpropanediol in 20 cm3 of methanol. The reaction mixture is concentrated to a volume of 10 cm3 in a stream of air and then extended to a volume of 40 cm3 with hot water. The solution is cooled and the crystalline D - (-) - threo-1-p-nitrophenyl-2-dichloroacetamido-1,3-propanediol collected, followed by drying; melting point: 150-151 C.