<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
La présente invention, se rapporte à la production de nouveaux composes de formule générale :
EMI1.2
EMI1.3
où l'un des symboles RI et R2 désigne un groupe hydro'xyle <%t l'autre un groupe amino substitue ou non, ainsi qu'ii la production
EMI1.4
de sels de ces composes.
EMI1.5
Les c01:1ponéo de la. ±01'111u10 I pE"!Uvent j l;rl3 ohtGr1\W suiv-mt un procède caractérisa en ce qu'on ^('SEi2.'é: un des grlïupt.':1 efd:,;L': d'un die±1';t de 1.'ÀCà-d? 1+-h:r(lro;cy-j,:1o!Jhtallqu1 et on :(';-,:T. 1: J.'(:": tr l,l'
<Desc/Clms Page number 2>
monoester obtenu, avec de l'ammoniac ou une amine.
Comme diesters on peut utiliser un dialkylester à bas poids moléculaire, par exemple le diméthylester ou le diéthylester, ou un diaralkylester, par exemple le benzylester, de l'acide 4- hydroxy-isophtalique.
La séparation d'un groupe ester du diester de l'acide
4-hydroxy-isophtalique peut s'effectuer par saponification ou par modification de l'ester par double réaction.
La saponification peut se faire suivant les procédés connus, toutefois de préférence à l'aide d'une solution aqueuse ou alcoolique d'un hydroxyde alcalin, ou à l'aide de PbO en pré- sence d'eau, le cas échéant sous pression et/ou à température élevée.
La modification par double réaction du diester de l'acide 4-hydroxy-isophtalique peut par exemple être réalisée en faisant réagir entre elles des quantités équimoléculaires du diester et de l'acide dicarboxylioque correspondant, par exemple 1 mol de diméthyl- ester de l'acide 4-hydroxy-isophtalique et 1 mol de l'acide 4hydroxy-isophtalique, en présence d'un échangeur d'ions, par exemple, du"Wofatit", et de préférence en présence d'un solvants dans lequel les deux participants de la réaction sont solubles, par exemple du dioxane.
L'amidation du monoester obtenu, à l'aide d'ammoniac ou d'une amine, peut se faire à la pression atmosphérique et à la température ambiante. Toutefois suivant l'amine utilisée, il peut être avantageux d'effectuer l'amidation à température élevée et/ou sous une pression élevée.
Il est avantageux d'utiliser l'ammoniac ou l'amine en grand excès, par exemple une quantité d'ammoniac dix à vingt fois ,supérieure à celle du monoester. L'amidation s'effectue de préfé- ,rance en solution aqueuse ou'alcoolique, de préférence une solution d'alcool méthylique.
Le procédé décrit ci-dessus convient particulièrement à
<Desc/Clms Page number 3>
la production de 1-mono-amides de l'acide 4-hydroxy-isphtalque.
Les mono-amides obtenues, qui peuvent être substituées à l'actome azote, peuvent être transformées par les procèdes connus en sels, par exemple les sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux. Les mono-esters de l'acide 4-hydroxy-isophtalique, obtenus comme produits intermédiaires dans ce procédé, constituent de nouveaux composés tout comme les mono-amides.
Les composés de la formule 1 dans lesquels R1 est un groupe hydroxyle et R2 un groupe amino substitué ou non, et leurs sels, peuvent aussi être obtenus par un procédé caractérisé en ce que dans un conposé de formule générale :
EMI3.1
où Z1 et Z2 désignent de l'hydrogène, des restes alkyl ou alkényl, aryl ou aralkyl à bas poids moléculaire, on introduit en position para un groupe carboxylique dans le.groupe hydroxy et éventuellement on transforme le produit obtenu en un sel, par exemple un sel de métal alcalin.
Suivant l'invention, un autre procédé de production de composés de la formule I, où R1 désigne un groupe hydroxyle et R2 un groupe amino substitué ou non, consiste à faire réagir de l'acide 4-hydroxy-isophtalique avec un sel de métal lourd, de préférence un acide faible, dans les proportions de 1 mol d'acide 4-hydroxy- isophtalique pour * mol d'un sel de métal lourd, n désignant la valence du métal, puis à laisser agir un halogénure d'alkyle sur le sel .3-mono du métal lourd de l'acide 4-hydroxy-isophtalique, ensuite à faire réagir le 3-mono-alkylester de l'acide 4-hydroxy-isophtalique obtenu, avec un composé de formule générale :
EMI3.2
où Z1 et Z2 ont la signification mentionnée plus haut, puis à trans-
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
former éventuellct:cnt le produit obtenu en :-;...'1.
Les l!lOnO-8Jr.i(,--::; (le lucide 4-ii:rt1ro}7-Ü:çprl.t["ic;:;¯' obtenues par ce procédé, peuvent être trall:::1.'0nl(.c:=> de façon connue en sels, par exemple en selsde métaux alcalins.
Les selsde métaux alcalins peuvent par exemple être
EMI4.2
obtenus en dissolvant la r10n0-cTiC!G dans des solutions aqueuces d'hydroxydes alcalins, éventuellement isolées sous un certain vide.
On peut aussi faire réagir les mono-amides avec des hydroxydes alcalins en solution alcoolique. Les sels obtenus précipitent généralement sous forme cristalline dans la solution alcaline.
Les restes désignés par Z1 et Z2 dans la formule II peuvent par exemple représenter des restes alkyles bas poids molé-
EMI4.3
culaire comme méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n.::b1..1.tyle" sec.-butyle, tert.-butyle, etc., des restes alkényles à bas poids moléculaire, comme allyle, propényle, etc., des restes aryles substitués ou non, comme phényle, p-chlorophényle, etc., ou des restes aralkyles, comme benzyle, etc.
Comme produits de départ pour la fornule II on peut
EMI4.4
utiliser par exemple la 2-hydroxy-3-ronoznéthyle-benzaiâe, la 2btydroxy-Pa,i-cuméthyle-benzamide, la 2-hydroxy-N-rono-éthyle-benzamise, la 2.-hydroxy P:-benzyl-ber,.zanide, la 2-hydroxy-N-allylebenza:ïde, la 2-hyd.roxy-TS-.p-phényle-benzarliâe, etc.
Comme composés de la formule III on peut utiliser par . exemple, l'ammoniac, la monométhylamine, la diéthylamine, l'allyl- amine, la benzylamine, etc.
On peut par exemple obtenir la 3-mono-amide de l'acide
EMI4.5
4-llYdt XY-i5OPhtaÀiqUe en soumettant à la réaction dite de "Kolbe" la 2-hydroxy-benzamide (salicylamide), par exemple en chauffant un mélange de salicylamide solide et de carbonate de potassium solide, ou le sel de potassium de la salicylamide, pendant plusieurs heures sous pression, par exemple à 20 atmosphères, et à 200 C environ dans une atmosphère d'anhydride carbonique. Cette réaction produit
EMI4.6
1-* acide 3-cyano-4-hyàrox y-benzolque, qui, par exemple, à l'aide d'acide sulfurique concentré et à basse température peut être hy-
<Desc/Clms Page number 5>
drolysé en 3-mono-amide.
La 3-mono-amide de '.'acide 4-hydroxy-isophtalique,peut aussi être obtenue en une seuie phase en pratiquant la réaction de "Kolbe" dans d'autres conditions. La salicylamide est dissoute dans une solution alcoolique, par exemple d'alcool méthylique, d'une quantité d'hydroxyde de potassium stoechiométriquement équi- valente à la quantité de salicylamide, puis on ajoute du kieselgur et du sable de mer à la solution et le mélange est séché par éva- poration. On fait alors passer pendant plusieurs heures et à tem- pérature élevée, par exemple 200 à 210 C, un courant d'anhydride carbonique sur la masse sèche solide. De la masse de réaction obtenue on peut produire directement la 3-mono-amide de l'acide 4- hydroxy-isophtalique par séparation et purification convenables.
Un autre moyen de produire la 3-mono-aide de l'acide
4-hydroxy-isophtalique, consiste à partir d'acide 4-hydroxy- isophtalique et à le faire réagir avec un sel d'un métal lourd, de préférence un acide faible,pr exemple un sel d'argent, de plomb ou de cuivre, de préférence de l'acétate d'argent, pour obtenir un sel 3-mono d'un métal lourd de l'acide 4-hydroxy-isophtalique.
Cette réaction se fait de préférence en milieu aqueux et à tempé- rature élevée. Le sel mono d'un métal lourd de l'acide 4-hydroxy- isophtalique obtenu est alors mis en réaction avec un halogénure d'alkyle, comme par exemple l'iodure de méthyle, le bromure d'éthy- . le etc*, pour obtenir un 3-mono-alkylester de l'acide 4-hydroxy- isophtalique, par exemple le 3-monométhylester ou le 3-monoéthyl- ester, soumis ensuite à l'amidation. L'amidation peut être effec- tuée à la pression normale et à la température ambiante ou à une température plus élevée et/ou à une pression plus élevée, à l'aide d'ammoniac ou d'une amine.
On utilise de préférence un grand excès d'ammoniacou d'amine, par exemple de l'ordre de 20 à 50 fois. L'amidation se fait de 'préférence en solution aqueuse ou àlcoolique.
Les composés de la formule I, dans lesquels R1 est un groupe amino substitué ou non et R2 un groupe hydroxyle, c'est-à-
<Desc/Clms Page number 6>
dire la 1-mono-amide de l'acide 4-hydroxy-isophtalique,, et ses sels, peuvent encore être obtenus suivant un autre procédé caractérisé en ce qu'un composé de formule générale :
EMI6.1
dans lequel Z1 et Z2 désignent de l'hydrogène, des restes alkyles ou'alkényles à bas poids moléculaire, des restes aryles ou aral- kyles à bas poids moléculaire, est mis en réaction avec du dioxyde de carbone en présence d'un composé basique d'un métal alcalin, ou d'un sel d'un métal alcalin d'un composé de la formule IV, et ce à une température élevée et sous une pression élevée.
Dans la formule IV ci-dessus, Z1 et Z2 peuvent être des restes alkyles à bas poids moléculaire, par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, etc., des restes alkényles à bas poids moléculaire, comme par exemple allyle, propényle, etc., des restes aryles avec ou sans substituants du noyau, par exemple phényle, tolyle, p-chloro-phényle, etc., ou des restes aralkyles, par exemple benzyle, phényléthyle, etc.
Les produits de départ nécessaires pour la mise en oeuvre de ce procédé peuvent par exemple être obtenus par réaction d'un ester de l'acide p-hydroxybenzoique, de préférence le méthylester, avec de l'ammoniac ou une amine primaire ou secondaire correspondante, par exemple la monométhylamine ou la diméthylamine, la monoéthylamine ou la diéthylamine, etc.
Dans une variante de ce procédé l'amide de départ de la formule IV est chauffée en présence d'un composé basique d'un métal alcalin et en présence d'un agent de dispersion, sous pression, par exemple dans un autoclave et dans une atmosphère de dioxyde de carbone. Comme composé basique d'un métal alcalin on peut par exemple Utiliser un carbonate ou bicarbonate alcalin, tel que le carbonate
<Desc/Clms Page number 7>
de sodium, le bicarbonate de sodium, le carbonate de potassium ou le bicarbonate de potassium.
Par agent de dispersion inerte, on entend une matière qui augmente la surface du mélange de la réaction et facilite ainsi :lise en contact de ce mélange avec l'anhydride carbonique, sans participer elle-même à la réaction. Comme matières de ce genre, on peut par exemple utiliser des anneaux de Raschig, des tessons de verre et de grès, etc.
Lorsque comme produit de départ on utilise de la p- hydroxy-benzamide, il est avantageux de chauffer un mélange solide de ce composé avec du carbonate de potassium, ou du carbonate de sodium, et des anneaux de Raschig, environ pendant 21/2 heures à environ 190 C, dans une atmosphère de CO2, sous une pression d'environ
50 atmosphères et en autoclave. Le traitement du produit de réaction peut se faire par extraction de ce dernier au moyen d'un mélange d'eau et d'éther et par acidification de la partie aqueuse-au moyen d'acide chlorhydrique. On obtient alors un précipité de la 1- mono-amide de l'acide 4-hydroxy-isophtalique brute, qui par exemple peut être recristallisée dans l'eau.
Au lieu de mettre en réaction les composés de la formule
IV, en présence d'un composé basique d'un métal alcalin, avec le dioxyde de carbone, on peut aussi.faire réagir les sels de métaux alcalins descomposés de la formule IV, avec du CO2. Ces sels de mé- .taux alcalins peuvent par exemple être obtenus en dissolvant un composé de la. formule IV dans une solution alcoolique d'un hydro- xyde alcalin, par exemple dans une solution éthylique d'hydroxyde de potassium ou de sodium, puis en évaporantà sec la solution obte- nue. Le résidu solide peut alors être mis en réaction avec du CO2 à une température élevée et sous pression, après addition d'un agent de dispersion inerte, par exemple d'anneaux de Raschig.
Les 1-mono-amides de l'acide 4-hydroxy4sophtalique obtenues suivant la présente invention, sont en majeure partie difficilement solubles dans l'eau et les solvants organiques habituels. Toutefois
<Desc/Clms Page number 8>
on peut les amener sous une forme soluble dans l'eau en les transformant en sels métalliques, particulièrement en sels de métaux alcalins. Ils peuvent aussi être transformés de façon connue en sels de métaux alcalino-terreurx et en sels d'aluminium. Les sels de métaux alcalins peuvent par exemple être obtenus en dissolvant la 1-mono-amide dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium ou de potassium puis en évaporant la solution aqueuse, de préférence sous une pression réduite.
Les produits obtenus suivant la présente invention constituent de nouveaux composés à propriétés pharmacologiques intéressantes. Particulièrement, les nouvelles mono-amides qui, de préférence sous la forme de leurs sels de sodium, présentent un intérêt ther a peutique, ont un effet analgésique semblable à celui de l'amide de l'acide salicylique et, ils sont sont bien supportés par l'organisme humain tout en ayant une toxicité extrêmeruent faible. Ils ont également l'avantage de produire moins d'effets secondaires indésirables que les préparations salicyliques habi- tuelles.
Parmi les mono-amides de 1,$acide 4-hydroxy-isophtaliques, ce sont les mono-amides non substituées en azote, c'est-à-dire la 1-mono-amide de l'acide 4-hydroxy-isophtalique et la 3-mono-amide de l'acide 4-hydroxy-isophtalique, qui au point de vue pharmacologique ont des propriétés particulièrement intéressantes. Pour des buts thérapeutiques ces composés sont utilisés avantageusement .sous forme de sels solubles, par exemple les sels de sodium.
La présente invention sera décrite plus en détail ciaprès à. 1-'aide de différents exemples, mais elle ne se limite aucunement aux variantes qu'ils contiennent.
EXEMPLE 1. -
On fait bouillir à reflux pendant 50 heures 2 parties de diméthylester de l'acide 4-hydroxy-isophtalique dans 22,2 parties d'une solution d'alcool méthylique de KOH avec addition d'un peu d'eau. On sèche par évaporation sous vide età 20 C la solution de réaction, on enlevé le résidu à l'aide de 25 parties d'eau et on acidifie avec du HC1 à 5%. Le précipité obtenu est filtré et traité
<Desc/Clms Page number 9>
avec une solution à 5% de NaHC03. On le filtre de l'insoluble et le filtrat est acidifé à l'aide d'une solution à 5% d'acide chlor- hydrique.
Le précipité est filtré par aspiration, séché et dissous dans du benzol chaud, tandis que l'acide 4-hydroxyisophtalique insoluble, n'ayant pas réagi, est enlevé par filtration et le filtrat est évaporé. De cette manière, on obtient 1 partie du 1-mono-méthylester de l'acide 4-hydroxy-isophtalique dont la formule structurelle est la suivante :
EMI9.1
A l'état pur; ce composé a un point de fusion de 190 à
192 C.
EXEMPLE 2.-
On chauffe pendant 21/2 heures à 120-135 C et en'agitant dans un tube, 2 parties de diméthylester de l'acide 4-hydroxy- isoptalique, 2,12 parties de PbOet 5 parties d'eau. Il se forme alors trois- couches solides. Les deux couches inférieures, consti- tuées par du PbO jaune-rouge et une masse grise dure, sont broyées et mises en suspension dans un mélange eau-méthanol (proportions ,de mélange 2:1). On introduit pendant ) heure le E2S dans la sus- 'pension, puis on filtre la mélange.
Le filtrat est évacué à sec et sous vide à 80 C et le résidu traité avec une solution à 5 % de NaHC03. On enlève par filtration le diméthylester non dissous (0,59 partie) et le filtrat est acidifié avec du HC1 2-n. De cette manière on obtient 0,5 partie de 1-mono-méthylester de l'acide 4- hydroxy-isophtalique, qui après purification fond à 189-190 C.
EXEMPLE 3.-
0,1 partie du 1-mono-méthyl-ester de l'acide 4-hydroxy- isophtalique, obtenu comme d'écrit dans les exemples 1 ou 2 est 'agitée pendant trois jours avec 6 .parties de NH3 aqueux à 25%.
A l'aide de HC1 fort (1:1) on amène la solution à réaction acide au rouge Congo, tandis qu'on obtient un précipité incolore gélati-
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
neux. Le précipité ainsi obtenu est purifjo par c33.;;: olui3 on. dans du NaHCO puis reprécipito à l'aide. de HC] l'')l,t. On obtient ainsi la 1-mono-amide de l'acide 4-liydroxy-iso.olit,,li"lue qui, après sublimation, fond à 292-296 C.
On peut évidemment utiliser un quelconque diester de
EMI10.2
l'acide 4-hydrox-y-phtaliaue autre que ceux utilises dans les exemples 1 et 2, et on arrive alors aux mono-esters ou rorio- amides correspondants.
EMI10.3
1!;XEf.PLE 4..- 3 TIono:rn.éthvlester de l'aciè ¯±-hgdrozy-±sonhtal1lv.e: On chauffe en agitant pendant 15 minutes et à 90 C, 1 partie en poids d'acide 4-hydro¯xy-isophtalr<fue,0,g2 partie en poids d.'acétate d'argent et 20 parties en poids d'eau. Le précipité obtenu est filtré par aspiration et extrait plusieurs fois avec du
EMI10.4
dioxane en vue d'enlever l'acide l-oxy-isophtalique noyant pas réagi.
On broie en poussière 1,2 partie en poids du résidu solide et le mélange avec 18,2 parties en poids d'iodure de Méthyle. Le mélange est secoué pendant deux heures dans une bouteille fermée. Le mélange réactionnel est repris dans 100 parties en volume d'éther, puis on filtre l'AgI obtenu et on évapore à sec le filtrat éthérique.
Le mélange ainsi obtenu et constitué par du diméthyl-
EMI10.5
ester dé1'acide 4-hydroxy-isophtalique et du 3-nono-néthylester 'de l'acide 4-hydroxy-isophtalique, est agité avec 100 parties en volume d'une solution à 5% de NaHC03, tandis que le diméthylester reste insoluble (point de fusion 94-95 C). Apres séparation du constituant solide, par filtration, le filtrat est acidifié par du
EMI10.6
HCl concentré, ce qui a pour effet de précipiter le 3-monol.llthylester de l'acide 4-hydroxy-isophtalique. En rccriptallisant le produit dans un uré7¯ary;e de dioxane-0au, on obtient de? aiguilles d'un point de fusion de ?58-260 C.
.l:::!;.()(J()-;:u,flr (1(> l'ne!l(, /,.i)'.'rl1'0xv-l'n\1ht"'1 !<11h' .
Le 3-;Acnrr:ttiylc:rtex obtenu, avec '-'tlv!l'()n einrHv,nt.0 foi.. plus <1' ,ifittonIn<; , 3/:',,. >1; ]ni,:'(': nu 1'('1'0[; pondant :'¯ci l1t1U'l':} d::Ji1:: une 1'(1111.' I.J 1 (; 1"'1""(1). On ':V:lf)(>J'I' {'I]';UL 1 (. 1 :1 <1nlt1 l', 1"1 , ruz
<Desc/Clms Page number 11>
sous vide, puis on dissout le résidu incolore dans un peu d'eau, on acidifie la solution avec du HC1 2-n et on sépare par filtration la 3-mono-amide de l'acide 4-oxy-isophtalique précipitée. Après recristallisation dans beaucoup d'eau, le produit fond à 287-289 C.
EXEMPLE 5.-
Acide 3-cyano-4-oxy-benzoïque :
On chauffe en autoclave sous une pression de 20 atmosphè- res et pendant 15 heures 10 parties en poids de salicylamide et 100 parties en poids de carbonate de potassium séché à 400 C et ce en présence d'anhydride carbonique.
Après refroidissement on reprend le contenu de 1'autoclave dans 200 parties en volume d'eau et 50 parties en volume d'éther.
La partie aqueuse séparée du mélange obtenu est une nouvelle fois agitée avec del'éther purs filtrée sur du charbon animal. En acidi- fiant le filtrat avec un mélange de HC1 concentré et d'eau (propor- tions du mélange 1:1) on obtient un précipité qui peut être purifié par dissolution dans du bicarbonate de sodium, ébullition de la solu- tion avec du charbon animal, filtration et précipitation avec un mélange d'acide chlorhydrique concentré et d'eau (proportions du mélange 1:1). Par des recristallisations répétées dans de 1'eau on obtient l'acide 3-cyano-4-hydroxy-benzoïque.
3-mono-amide de l'acide 4-hydroxy-isophtalique:
On introduit par portions 2 parties en volume de l'acide 3-cyano-4-oxy-bebnzoïque dans 10 parties en volume d'acide sulfuri- que concentré, en une demi-heure et en agitant mécaniquement avec refroidissement à 1'aide d'un mélange glace-chlorure de sodium.
Apres cette addition on refroidit le mélange pendant encore deux heures avec de la glace, puis on laisse reposer pendant 40 heures à la température ambiante et enfin on verse sur de la glace. Le précipité blanc obtenu est recristallisé dans beaucoup d'eau, La 3-mono-amide de' lucide 4-hydroxy-ispotalique fond à 291-293 C.
<Desc/Clms Page number 12>
EXEMPLE 6. -
On dissout 20 parties en poids de salicylaide dans une solution d'alcool méthylique d'une quantité d'hydroxyde de
EMI12.1
potassium équivalente à la quantité stoechiotr4tr:i.que de 5aJ.4cy71az14e.
A la solution obtenue on ajoute 20 parties en poids de kiesel- gur et 20 parties en poids de sable de mer, après quoi le Mélange est évaporé à sec au bain-marie sous une pression réduite. Le résidu est séché complètement sous vide à 200 C. On dirige alors pendant
6 heures à 200-210 C un fort courant de dioxyde de carbone sur la masse sèche obtenue.
Après refroidissement, on reprend. le mélange de réaction dans 100 parties en volume d'eau. Après filtration du kieselgur on acidifie le filtrat rougeâtre avec de l'acide chlorhydrique con- centrée, ce qui produit la séparation d'une huile foncée. Cette huile se solidifie après quelque temps de repos. On obtient 2,4 parties en poids d'un produit fondant à 260-271 C..
@
On agite ce produit avec 100 parties en volume de bi- carbonate de sodium. Après filtration du peu de matière non dissoute, on ajoute au filtrat de l'acide chlorhydrique concentré.
Il se précipite un corps brun solide, qui après sublimation préala- ble forme des groupes de cristaux assemblés en étoile et se décom- posant à 278 C. On purifie le produit brut de couleur brune par dissolution dans une solution de bicarbonate de sodium et précipi- . talion par de l'acide chlorhydrique concentré et par une recristal- lisation consécutive dans de l'eau et de l'acide acétique glacial.
Mélangé à un échantillon de la 3 - mono - amide de l'acide 4-hydroxy isophtalique obtenue suivant l'exemple 4 ou 5, le produit obtenu suivant le présent exemple ne provoque pas de chute du point de fusion.
EXEMPLE 7. -
On chauffe en autoclave pendant 2 heures et demi à 190 C dans une atmosphère de CO2 sous une pression de 50 atmosphères, 10 parties en poids de p-hydroxy-benzamide ensemble avec 100 partir en poids de carbonate de potassium et environ 250 parties en poids
<Desc/Clms Page number 13>
panneaux de Raschig. On refroidit ensuite le mélange réactionnel et on l'extrait avec 200 parties en volume d'eau et 50 parties en volume d'éther. On sépare la couche aqueuse et on la filtre sureau charbon animal. On acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique (acide chlorhydrique concentré et eau en proportions de 1:1).
Le précipite séparé est soumis à une cristallisation fractionnée dans de l'eau. On obtient de cette manière une 1-mono-amide de l'acide 4-hydroxy-isophtalique qui fond à 288-290 C.
La 1-mono-amide de l'acide 4-hydroxy-isophtalique peut être transformée en sel de sodium correspondant par dissolution dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et évaporation de la solution obtenue sous une pression réduite.
REVENDICATIONS.
----------------------------
1.- Procédé de production de composés de formule géné- rale :
EMI13.1
où les symboles R1 et R2 désignent un groupe hydroxyle et l'autre un groupe amino substitué ou non, de même que la production de sels .de ces composés, caractérisé en ce qu'on sépare l'un des groupes esters d'un diester de l'acide 4-hydroxy-isophtalique et on fait réagir le monoester avec de l'ammoniac ou une amide.
<Desc / Clms Page number 1>
EMI1.1
The present invention relates to the production of new compounds of general formula:
EMI1.2
EMI1.3
where one of the symbols R1 and R2 denotes a hydro'xyl group <% t the other an amino group substituted or not, as well as ii the production
EMI1.4
salts of these compounds.
EMI1.5
The c01: 1ponéo of the. ± 01'111u10 I pE "! Uvent jl; rl3 ohtGr1 \ W following a procedure characterized in that ^ ('SEi2.'é: one of the grlïupt.': 1 efd:,; L ': d' a die ± 1 '; t of 1.'ÀCà-d? 1 + -h: r (lro; cy-j,: 1o! Jhtallqu1 and on: ('; - ,: T. 1: J. '(: ": tr l, the
<Desc / Clms Page number 2>
monoester obtained, with ammonia or an amine.
As the diesters there may be used a low molecular weight dialkyl ester, for example dimethyl ester or diethyl ester, or a diaralkyl ester, for example benzyl ester, of 4-hydroxy-isophthalic acid.
Separation of an ester group from the diester of the acid
4-hydroxy-isophthalic can be carried out by saponification or by modification of the ester by double reaction.
The saponification can be carried out according to known methods, however preferably with the aid of an aqueous or alcoholic solution of an alkali metal hydroxide, or with the aid of PbO in the presence of water, optionally under pressure. and / or at high temperature.
The double reaction modification of the diester of 4-hydroxy-isophthalic acid can, for example, be carried out by reacting equimolecular amounts of the diester and of the corresponding dicarboxylic acid with each other, for example 1 mol of dimethyl ester of 4-hydroxy-isophthalic acid and 1 mol of 4-hydroxy-isophthalic acid, in the presence of an ion exchanger, for example, "Wofatit", and preferably in the presence of a solvent in which the two participants of the reaction are soluble, for example dioxane.
The amidation of the monoester obtained, using ammonia or an amine, can be carried out at atmospheric pressure and at ambient temperature. However, depending on the amine used, it may be advantageous to carry out the amidation at high temperature and / or under high pressure.
It is advantageous to use ammonia or amine in large excess, for example an amount of ammonia ten to twenty times greater than that of the monoester. The amidation is preferably carried out in aqueous or alcoholic solution, preferably in methyl alcohol solution.
The process described above is particularly suitable for
<Desc / Clms Page number 3>
the production of 1-mono-amides of 4-hydroxy-isphthalic acid.
The mono-amides obtained, which can be substituted for the nitrogen actome, can be converted by known methods into salts, for example the salts of alkali metals or alkaline earth metals. The mono-esters of 4-hydroxy-isophthalic acid, obtained as intermediate products in this process, constitute new compounds just like the mono-amides.
The compounds of formula 1 in which R1 is a hydroxyl group and R2 is a substituted or unsubstituted amino group, and their salts, can also be obtained by a process characterized in that in a compound of general formula:
EMI3.1
where Z1 and Z2 denote hydrogen, low molecular weight alkyl or alkenyl, aryl or aralkyl residues, a carboxylic group is introduced in the para position in the hydroxy group and optionally the product obtained is converted into a salt, for example an alkali metal salt.
According to the invention, another process for the production of compounds of the formula I, where R1 denotes a hydroxyl group and R2 a substituted or unsubstituted amino group, consists in reacting 4-hydroxy-isophthalic acid with a metal salt heavy, preferably a weak acid, in the proportions of 1 mol of 4-hydroxy-isophthalic acid per * mol of a heavy metal salt, n denoting the valence of the metal, then allowing an alkyl halide to act on the .3-mono heavy metal salt of 4-hydroxy-isophthalic acid, then reacting the 3-mono-alkyl ester of 4-hydroxy-isophthalic acid obtained with a compound of general formula:
EMI3.2
where Z1 and Z2 have the meaning mentioned above, then to trans-
<Desc / Clms Page number 4>
EMI4.1
optionally form: cnt the product obtained by: -; ... '1.
The l! LOnO-8Jr.i (, - ::; (the lucid 4-ii: rt1ro} 7-Ü: çprl.t ["ic;:; ¯ 'obtained by this process, can be trall ::: 1.'0nl (.c: => in known manner in salts, for example in alkali metal salts.
The alkali metal salts can for example be
EMI4.2
obtained by dissolving r10n0-cTiC! G in aqueous solutions of alkali hydroxides, optionally isolated under a certain vacuum.
Mono-amides can also be reacted with alkali metal hydroxides in alcoholic solution. The salts obtained generally precipitate in crystalline form in the alkaline solution.
The residues designated by Z1 and Z2 in formula II may for example represent low molecular weight alkyl residues.
EMI4.3
cular such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n.::b1..1.tyle "sec.-butyl, tert.-butyl, etc., low molecular weight alkenyl residues, such as allyl, propenyl, etc. ., substituted or unsubstituted aryl residues, such as phenyl, p-chlorophenyl, etc., or aralkyl residues, such as benzyl, etc.
As starting materials for Formula II we can
EMI4.4
use for example 2-hydroxy-3-ronoznethyl-benzaiâe, 2btydroxy-Pa, i-cumethyl-benzamide, 2-hydroxy-N-rono-ethyl-benzamise, 2.-hydroxy P: -benzyl-ber, zanide, 2-hydroxy-N-allylebenza: ïde, 2-hydroxy-TS-.p-phenyl-benzarliâe, etc.
As compounds of formula III, it is possible to use par. example, ammonia, monomethylamine, diethylamine, allylamine, benzylamine, etc.
One can for example obtain the 3-mono-amide of the acid
EMI4.5
4-llYdt XY-i5OPhtaÀiqUe by subjecting 2-hydroxy-benzamide (salicylamide) to the so-called "Kolbe" reaction, for example by heating a mixture of solid salicylamide and solid potassium carbonate, or the potassium salt of salicylamide , for several hours under pressure, for example at 20 atmospheres, and at about 200 ° C. in a carbon dioxide atmosphere. This reaction produces
EMI4.6
1- * 3-cyano-4-hyàrox y-benzolque acid, which, for example, with the help of concentrated sulfuric acid and at low temperature can be hy-
<Desc / Clms Page number 5>
drolyzed to 3-mono-amide.
4-Hydroxy-isophthalic acid 3-mono-amide, can also be obtained in one phase by carrying out the "Kolbe" reaction under other conditions. The salicylamide is dissolved in an alcoholic solution, for example of methyl alcohol, of a quantity of potassium hydroxide stoichiometrically equivalent to the quantity of salicylamide, then diatomaceous earth and sea sand are added to the solution and the mixture is evaporated dry. A stream of carbon dioxide is then passed for several hours and at elevated temperature, for example 200 to 210 ° C. over the solid dry mass. From the obtained reaction mass, the 3-mono-amide of 4-hydroxy-isophthalic acid can be produced directly by suitable separation and purification.
Another way to produce 3-mono-acid using
4-hydroxy-isophthalic, consists of starting from 4-hydroxy-isophthalic acid and reacting it with a salt of a heavy metal, preferably a weak acid, for example a salt of silver, lead or copper , preferably silver acetate, to obtain a 3-mono heavy metal salt of 4-hydroxy-isophthalic acid.
This reaction is preferably carried out in an aqueous medium and at elevated temperature. The mono salt of a heavy metal of 4-hydroxy-isophthalic acid obtained is then reacted with an alkyl halide, such as, for example, methyl iodide or ethyl bromide. etc *, to obtain a 3-mono-alkyl ester of 4-hydroxy-isophthalic acid, for example 3-monomethyl ester or 3-monoethyl ester, then subjected to amidation. Amidation can be carried out at normal pressure and at room temperature or at a higher temperature and / or at a higher pressure, using ammonia or an amine.
A large excess of ammonia or amine is preferably used, for example of the order of 20 to 50 times. The amidation is preferably carried out in aqueous or alcoholic solution.
The compounds of formula I, in which R1 is a substituted or unsubstituted amino group and R2 is a hydroxyl group, that is to say
<Desc / Clms Page number 6>
say the 1-mono-amide of 4-hydroxy-isophthalic acid, and its salts, can also be obtained according to another process characterized in that a compound of general formula:
EMI6.1
wherein Z1 and Z2 denote hydrogen, low molecular weight alkyl or alkenyl radicals, low molecular weight aryl or aralkyl radicals, is reacted with carbon dioxide in the presence of a basic compound of an alkali metal, or of an alkali metal salt of a compound of formula IV, at an elevated temperature and under an elevated pressure.
In formula IV above, Z1 and Z2 can be low molecular weight alkyl radicals, e.g. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, etc., low molecular weight alkenyl radical, e.g. allyl, propenyl etc., aryl radicals with or without ring substituents, eg phenyl, tolyl, p-chloro-phenyl, etc., or aralkyl radicals, eg benzyl, phenylethyl, etc.
The starting products necessary for the implementation of this process can for example be obtained by reaction of an ester of p-hydroxybenzoic acid, preferably the methyl ester, with ammonia or a corresponding primary or secondary amine, for example, monomethylamine or dimethylamine, monoethylamine or diethylamine, etc.
In a variant of this process the starting amide of formula IV is heated in the presence of a basic compound of an alkali metal and in the presence of a dispersing agent, under pressure, for example in an autoclave and in a carbon dioxide atmosphere. As a basic compound of an alkali metal, it is possible, for example, to use an alkali carbonate or bicarbonate, such as carbonate
<Desc / Clms Page number 7>
of sodium, sodium bicarbonate, potassium carbonate or potassium bicarbonate.
By inert dispersing agent is meant a material which increases the surface area of the reaction mixture and thus facilitates contacting this mixture with carbon dioxide, without itself participating in the reaction. As such materials, it is possible, for example, to use Raschig rings, shards of glass and stoneware, etc.
When using p-hydroxy-benzamide as the starting material, it is advantageous to heat a solid mixture of this compound with potassium carbonate, or sodium carbonate, and Raschig rings, for about 21/2 hours at about 190 C, in a CO2 atmosphere, under a pressure of about
50 atmospheres and in autoclave. The treatment of the reaction product can be carried out by extraction of the latter by means of a mixture of water and ether and by acidification of the aqueous part by means of hydrochloric acid. A precipitate of the crude 1-mono-amide of 4-hydroxy-isophthalic acid is then obtained, which, for example, can be recrystallized from water.
Instead of reacting the compounds of the formula
IV, in the presence of a basic compound of an alkali metal, with carbon dioxide, the alkali metal salts of compounds of formula IV can also be reacted with CO2. These alkali metal salts can for example be obtained by dissolving a compound of the. formula IV in an alcoholic solution of an alkali metal hydroxide, for example in an ethyl solution of potassium or sodium hydroxide, and then evaporating the resulting solution to dryness. The solid residue can then be reacted with CO 2 at an elevated temperature and under pressure, after addition of an inert dispersing agent, for example Raschig rings.
The 1-mono-amides of 4-hydroxy4sophthalic acid obtained according to the present invention are for the most part hardly soluble in water and the usual organic solvents. However
<Desc / Clms Page number 8>
they can be made in a water soluble form by converting them into metal salts, particularly alkali metal salts. They can also be converted in a known manner into alkaline earth metal salts and aluminum salts. The alkali metal salts can for example be obtained by dissolving the 1-mono-amide in an aqueous solution of sodium or potassium bicarbonate and then by evaporating the aqueous solution, preferably under reduced pressure.
The products obtained according to the present invention constitute new compounds with advantageous pharmacological properties. In particular, the new mono-amides which, preferably in the form of their sodium salts, are of thermal interest, have an analgesic effect similar to that of salicylic acid amide and, they are well tolerated. by the human organism while having extremely low toxicity. They also have the advantage of producing fewer unwanted side effects than the usual salicylic preparations.
Among the mono-amides of 1, $ 4-hydroxy-isophthalic acid, they are the mono-amides unsubstituted in nitrogen, that is to say the 1-mono-amide of 4-hydroxy-isophthalic acid and 4-hydroxy-isophthalic acid 3-mono-amide, which from a pharmacological point of view has particularly advantageous properties. For therapeutic purposes these compounds are advantageously used in the form of soluble salts, for example sodium salts.
The present invention will be described in more detail below at. 1-using different examples, but it is by no means limited to the variants they contain.
EXAMPLE 1. -
2 parts of 4-hydroxy-isophthalic acid dimethyl ester in 22.2 parts of a methyl alcohol solution of KOH with the addition of a little water are boiled under reflux for 50 hours. The reaction solution was dried by evaporation in vacuo and at 20 ° C., the residue was removed with 25 parts of water and acidified with 5% HCl. The precipitate obtained is filtered and treated.
<Desc / Clms Page number 9>
with 5% NaHCO3 solution. It is filtered off from the insoluble matter and the filtrate is acidified with a 5% hydrochloric acid solution.
The precipitate is filtered off with suction, dried and dissolved in hot benzol, while the insoluble, unreacted 4-hydroxyisophthalic acid is removed by filtration and the filtrate is evaporated. In this way, 1 part of the 1-mono-methyl ester of 4-hydroxy-isophthalic acid is obtained, the structural formula of which is as follows:
EMI9.1
In the pure state; this compound has a melting point of 190 to
192 C.
EXAMPLE 2.-
Heated for 21/2 hours at 120-135 C and with stirring in a tube, 2 parts of 4-hydroxyisoptalic acid dimethyl ester, 2.12 parts of PbO and 5 parts of water. Three solid layers are then formed. The two lower layers, consisting of yellow-red PbO and a hard gray mass, are ground and suspended in a water-methanol mixture (proportions, of 2: 1 mixture). The E2S is introduced into the suspension for 1 hour, then the mixture is filtered.
The filtrate is evacuated to dryness and under vacuum at 80 ° C. and the residue treated with a 5% solution of NaHCO3. Undissolved dimethyl ester (0.59 part) was removed by filtration and the filtrate was acidified with 2-n HCl. In this way one obtains 0.5 part of 1-mono-methyl ester of 4-hydroxy-isophthalic acid, which after purification melts at 189-190 C.
EXAMPLE 3.-
0.1 part of the 1-mono-methyl-ester of 4-hydroxy-isophthalic acid obtained as described in Examples 1 or 2 is stirred for three days with 6 parts of 25% aqueous NH3.
Using strong HCl (1: 1), the acid-reacting solution is brought to Congo red, while a colorless gelated precipitate is obtained.
<Desc / Clms Page number 10>
EMI10.1
neux. The precipitate thus obtained is purified by c33. ;;: olui3 on. in NaHCO then reprecipito using. of HC] l '') l, t. This gives the 1-mono-amide of 4-liydroxy-iso.olit ,, li "read which, after sublimation, melts at 292-296 C.
Obviously, any diester of
EMI10.2
4-hydrox-y-phthalia other than those used in Examples 1 and 2, and we then arrive at the corresponding mono-esters or rorioamides.
EMI10.3
1!; XEf.PLE 4 ..- 3 TIono: rn.ethyl ester of steel ¯ ± -hgdrozy- ± sonhtal1lv.e: Heated with stirring for 15 minutes and at 90 C, 1 part by weight of acid 4 -hydrōxy-isophthalr <fue, 0.2 parts by weight of silver acetate and 20 parts by weight of water. The precipitate obtained is filtered off by suction and extracted several times with
EMI10.4
dioxane to remove unreacted l-oxy-isophthalic acid.
1.2 part by weight of the solid residue is ground to dust and mixed with 18.2 parts by weight of methyl iodide. The mixture is shaken for two hours in a closed bottle. The reaction mixture is taken up in 100 parts by volume of ether, then the AgI obtained is filtered and the etheric filtrate is evaporated to dryness.
The mixture thus obtained and consisting of dimethyl-
EMI10.5
ester of 4-hydroxy-isophthalic acid and 3-nono-nethyl ester of 4-hydroxy-isophthalic acid, is stirred with 100 parts by volume of a 5% solution of NaHCO 3, while the dimethyl ester remains insoluble (melting point 94-95 C). After separation of the solid component, by filtration, the filtrate is acidified with
EMI10.6
Concentrated HCl, which has the effect of precipitating the 3-monol.llthyl ester of 4-hydroxy-isophthalic acid. By recriptallizing the product in a ure7¯ary; e of dioxane-0au, we obtain? needles with a melting point of? 58-260 C.
.l :::!;. () (J () - ;: u, flr (1 (> l'ne! l (, /,.i)'.'rl1'0xv-l'n\1ht "' 1! <11h '.
The 3-; Acnrr: ttiylc: rtex obtained, with '-'tlv! L' () n einrHv, nt.0 faith .. plus <1 ', ifittonIn <; , 3 /: ',,. > 1; ] ni,: '(': nu 1 '(' 1'0 [; laying: '¯ci l1t1U'l':} d :: Ji1 :: a 1 '(1111.' IJ 1 (; 1 "'1 "" (1). On ': V: lf) (> J'I' {'I]'; UL 1 (. 1: 1 <1nlt1 l ', 1 "1, ruz
<Desc / Clms Page number 11>
under vacuum, then the colorless residue is dissolved in a little water, the solution is acidified with 2-n HCl and the precipitated 3-mono-amide of 4-oxy-isophthalic acid is filtered off. After recrystallization from plenty of water, the product melts at 287-289 C.
EXAMPLE 5.-
3-Cyano-4-oxy-benzoic acid:
10 parts by weight of salicylamide and 100 parts by weight of potassium carbonate dried at 400 ° C. are heated in an autoclave under a pressure of 20 atmospheres and for 15 hours in the presence of carbon dioxide.
After cooling, the contents of the autoclave are taken up in 200 parts by volume of water and 50 parts by volume of ether.
The separated aqueous part of the mixture obtained is again stirred with pure ether filtered through animal charcoal. By acidifying the filtrate with a mixture of concentrated HCl and water (mixture proportions 1: 1) a precipitate is obtained which can be purified by dissolving in sodium bicarbonate, boiling the solution with sodium bicarbonate. animal charcoal, filtration and precipitation with a mixture of concentrated hydrochloric acid and water (mixture proportions 1: 1). By repeated recrystallizations from water, 3-cyano-4-hydroxy-benzoic acid is obtained.
4-hydroxy-isophthalic acid 3-mono-amide:
2 parts by volume of 3-cyano-4-oxy-bebnzoic acid are introduced in portions in 10 parts by volume of concentrated sulfuric acid, over half an hour and with mechanical stirring with cooling with the aid of 'an ice-sodium chloride mixture.
After this addition the mixture is cooled for a further two hours with ice, then allowed to stand for 40 hours at room temperature and finally poured onto ice. The white precipitate obtained is recrystallized in plenty of water, the 3-mono-amide of 4-hydroxy-ispotalic lucide melts at 291-293 C.
<Desc / Clms Page number 12>
EXAMPLE 6. -
20 parts by weight of salicylaide are dissolved in a methyl alcohol solution of a quantity of hydroxide of
EMI12.1
potassium equivalent to the amount stoechiotr4tr: i.que of 5aJ.4cy71az14e.
To the solution obtained are added 20 parts by weight of kieselguhr and 20 parts by weight of sea sand, after which the mixture is evaporated to dryness in a water bath under reduced pressure. The residue is dried completely under vacuum at 200 C. It is then directed for
6 hours at 200-210 C a strong current of carbon dioxide on the dry mass obtained.
After cooling, it is resumed. the reaction mixture in 100 parts by volume of water. After filtering off the diatomaceous earth, the reddish filtrate is acidified with concentrated hydrochloric acid, which results in the separation of a dark oil. This oil solidifies after standing for some time. 2.4 parts by weight of a product melting at 260-271 ° C. are obtained.
@
This product is stirred with 100 parts by volume of sodium bicarbonate. After filtering off the little undissolved material, concentrated hydrochloric acid is added to the filtrate.
It precipitates a solid brown body, which after preliminary sublimation forms groups of crystals assembled in a star and decomposing at 278 C. The crude product of brown color is purified by dissolution in a solution of sodium bicarbonate and precipitated. -. talion with concentrated hydrochloric acid and subsequent recrystallization from water and glacial acetic acid.
Mixed with a sample of the 3-mono-amide of 4-hydroxy isophthalic acid obtained according to Example 4 or 5, the product obtained according to the present example does not cause a drop in the melting point.
EXAMPLE 7. -
10 parts by weight of p-hydroxy-benzamide together with 100 parts by weight of potassium carbonate and about 250 parts by weight are heated in an autoclave for 2.5 hours at 190 C in a CO2 atmosphere under a pressure of 50 atmospheres.
<Desc / Clms Page number 13>
Raschig panels. The reaction mixture is then cooled and extracted with 200 parts by volume of water and 50 parts by volume of ether. The aqueous layer is separated and filtered through animal charcoal water. The filtrate is acidified with hydrochloric acid (concentrated hydrochloric acid and water in proportions of 1: 1).
The separated precipitate is subjected to fractional crystallization from water. In this way, a 1-mono-amide of 4-hydroxy-isophthalic acid is obtained which melts at 288-290 C.
4-Hydroxy-isophthalic acid 1-mono-amide can be converted into the corresponding sodium salt by dissolving in an aqueous solution of sodium bicarbonate and evaporating the resulting solution under reduced pressure.
CLAIMS.
----------------------------
1.- Process for the production of compounds of general formula:
EMI13.1
where the symbols R1 and R2 denote a hydroxyl group and the other a substituted or unsubstituted amino group, as well as the production of salts of these compounds, characterized in that one of the ester groups is separated from a diester 4-hydroxy-isophthalic acid and the monoester is reacted with ammonia or an amide.