<B>Procédé de préparation d'une</B> N-dichloracétamide <B>hétérocyclique</B> La présente invention a pour objet un pro cédé de préparation du 2-méthyl-4-phényl-5- dichloracétamido-1,3-dioxane de formule
EMI0001.0004
qui est une N-dichloracétamide hétérocyclique connue.
Ce procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir un 2 méthyl-4-phény1-5-amino-1,3- dioxane avec la cyanhydrine du chloral, dans des conditions :telles que le milieu reste ba sique pendant la réaction. Le procédé selon l'invention offre un avantage commercial con sidérable par :rapport aux procédés utilisés jus qu'ici.
La cyanhydrine du chloral peut être en gendrée in situ à partir ide chloral ou d'hy drate de chloral et d'un cyanure d'un métal alcalin, ce dernier étant de préférence employé en quantité inférieure à l'équivalent molécu laire de l'amino-dioxane de départ.
Pour maintenir basique le milieu réac- tionnel, on peut y introduire une base inorga nique ou une base organique tertiaire, ou bien utiliser un excès de l'amine soumise à la réac tion ou un excès du cyanure du métal alcalin, lorsque celui-ci est présent pour .engendrer la cyanhydrine du chloral. Lorsqu'on part de cyanhydrine du chloral préformée, on utilise de préférence comme substance basique les bases organiques tertiaires fortes,
telle que la triéthylamine ; parc contre, lorsqu'on part du chloral ou de l'hydrate de chloral, on préfère utiliser comme substance basique les bases inorganiques telles que le carbonate de calcium précipité, l'oxyde de magnésium et le carbo nate de sodium.
On peut utiliser un :milieu réactionnel aqueux ou non aqueux ; .parmi les solvants or ganiques utilisables, le dioxane et 1a pyridine sont les plus appropriés. Le milieu réactionnel préféré est l'.eau quand on part du chloral ou de l'hydrate de chloral, tandis que le dioxane est .le solvant préféré lorsqu'on part directe- ment de la cyanhydrine ,
du chloral.
Quand on emploie la cyanhydrine du chlo- ral préformée, on effectue de préférence la réaction à une température comprise entre 0 et 25 C tandis qu'avec le chloral ou l'hydrate de chloral, utilisé en présence :du cyanure, il est préférable d'opérer à une température plus élevée, comprise entre 60 et 100 C.
A part le haut degré de pureté .du produit final et les rendements excellents en ce pro duit, un autre avantage du procédé selon l'in vention réside dans le fait que la réaction pro cède à des températures normales lorsqu'on utilise la cyanhydrine du chloral préformée,
rendant ainsi possible d'opérer d'une façon plus simple que .selon les procédés antérieurs. La dichloracétylation se fait probablement selon le schéma suivant illustré pour l'hydrate de chloral
EMI0002.0012
Une certaine preuve pour la probabilité de ce mécanisme de réaction est le fait qu'on peut utiliser le dichloropyruvomitrile CI.,CH-CO-CN pour effectuer la dichloracétylation désirée, mais les rendements sont alors beaucoup plus faibles que ceux obtenus avec le procédé selon l'invention.
Le composé obtenu par le procédé selon l'invention ainsi que l'amine de départ con tiennent chacun d'eux atomes de carbone asy métriques et peuvent tous deux exister sous forme d'isomères de structure (diastéréoiso- mères) aussi bien que sous forme d'isomères optiques. Les formes diastéréoisomériques sont désignées par érythro et thréo .
Chacune des deux formes érythro et thréo du composé obtenu par le présent procédé peut exister sous trois formes op tiques, la forme racémique et deux formes optiquement actives, de sorte que le pro duit final peut exister sous six différen tes formes :
DL-thréo, DL-érythro, D-thréo, D-érythro, L-thréo et L-érythro. II constitue un produit intermédiaire et peut être transformé par hydrolyse en le 1-phényl-2-dichloracéta- mido-propane-1,3-diol.
Le procédé selon l'invention est illustré par les exemples suivants Lorsqu'on part du chloral ou de l'hydrate de chloral et d'un cyanure d'un métal alcalin, la cyanhydrine du chloral est donc engen drée in situ.
Il est probable qu'en présence d'une substance basique, la cyanhydrine du chloral se transforme dans un produit inter médiaire .qui est un céto-nitrile, le dichloro- pyr uvonitrile ou sa forme énolique. <I>Exemple 1</I> On ajoute avec précaution, en 10 minu tes, une solution de 23,4 g d'hydrate de chlo- ral dans 10 cm2 d'eau, à un mélange agité et chauffé à reflux,
composé de 19,3 g de DL-érythro-2-,m6thyl-4-phényl-5-amino-1,3- dioxane, de 12,0 g de carbonate de calcium précipité, de 0,95 g -de cyanure de sodium et de 45 cm3 d'eau. On brasse le mélange réactionnel pendant 10 minutes à l'état d'ébul lition et on laisse ensuite refroidir. Puis on ajoute une quantité suffisante d'acide chlorhy drique au mélange réactionnel agité, jusqu'à ce que ce dernier devienne acide au rouge de Congo.
On obtient de cette façon 25,5 g de DL-érythro-2-méthyl-4 phényl - 5 - dichlorac6ta- mido-1,3-di:oxane, ce qui correspond à 83 c/o de la .théorie. Ce composé est séparé par fil tration et séché à 1000 C. L'amide ainsi ob tenue peut être cristallisée dans du méthanol dont il se sépare sous forme de cristaux in colores fondant à 220-222 C.
<I>Exemple 2</I> On ajoute en l'espace de 30 secondes .une solution de 4,67 g d'hydrate de chloral dans 2 cm-' d'eau à un mélange agité et chauffé à 951, C, composé de 3,94 g de DL-érythro-2- méthyl-4phény1-5-amino-1,3-dioxane, de 5 cm-' de dioxane, de 5 cm-' d'eau, de 0,2 g de NaCN et de 4,5 g de cristaux d'acétate de so dium.
On brasse l'émulsion pendant 10 minu tes à une température @de 95-100,1 C et on l'inocule à l'aide de quelques cristaux du pro duit désiré, après quoi la masse cristallise. On refroidit le mélange à 150 C, on le rend .acide au rouge de Congo et on isole le produit de réaction. Ce dernier est le DL-érythro-2-mé- thyl-4-ph6nyl-5-dichloracétamido-1,3 -dioxane fondant à 216-2170 C.
Après recristallisation de ce produit dans du méthanol, on obtient le com posé pur, ayant un point de fusion de 2240 C. <I>Exemple 3</I> On dissout 10,9 g de cyanhydrine du chloral dans 20 cm; de dioxane, et on ajoute en l'espace de 5 minutes, en refroidissant,au bain de glace, 9,65 g de DL-érythro-2-méthyl-4-phényl-5- amino-1,3-dioxane du point de fusion 73-75 C.
A la solution :refroidie on ajoute lentement 10 g de triéthylamine. La suspension presque solide est laissée au repos à la température normale pendant 14 heures et est ensuite ver sée sur de la glace et de l'eau. Après être restée au repos pendant quelque temps, on rend la suspension acide au rouge de Congo par adjonction d'acide chlorhydrique concen tré et on sépare le produit solide obtenu par filtration. Le rendement en DL-érythro-2-mé- thyl-4-phényl-5 - dichloracétamido -1,3 - dioxane est de 90 % de la théorie.
Après purification, le point de fusion du produit est de 220-224 C. <I>Exemple 4</I> On dissout 10,9 g de cyanhydrine du chlo- ral dans 20 cm' de dioxane.
En refroidissant dans un bain :d'eau glacée, on ajoute en l'es pace de 5 minutes, 9,65 g de DL-thréo-2-mé- thyl-4-phényl-5-amino-1,3-dioxane (point d'ébullition : 85-87 C sous 0,04 mm ; point de fusion du picrate : 223o C.) A la solution refroidie on ajoute lentement 10 g de .tri6thyl- amine et on laisse reposer la suspension pen dant 10 heures à la température -ordinaire. Puis on verse la suspension sur de la glace et de l'eau ;
après avoir laissé reposer le mé lange pendant quelques heures, on l'acidifie au rouge de Congo par adjonction d'acide chlorhydrique concentré. On filtre le dérivé dichloracétylé et on le lave à l'eau. Le ren dement (15,18 g) en DL-thréo-2-m6thyl-4- phényl-5-dichloracéta:mido-1,3=dioxane -est de 100 %. Le produit purifié fond à 131-131,50 C.
Ce composé a la même formule de struc- ture que celui représenté au début de la des cription, mais il est l'isomère géométrique thréo, donc une substance chimiquement dif férente. <I>Exemple 5</I> On dissout 1,93 g de DL - érythro - 2 - méthyl - .4 - phényl - 5 - aminci - 1,3 - diox.ane (P.F. = 73-75 C) dans 5 cm3 d'acide chlor hydrique 2N et 10 cm3 -d'eau.
On refroidit la solution à 0 C et :on y ajoute 2,25 g de cyanhydrine du chloral. A cette solution agitée et refroidie, on ajoute de l'hydroxyde de so dium 2N en l'espace d'une demi-heure. On laisse reposer la suspension pendant la nuit, on sépare le solide cristallisé par filtration, on le lave avec de l'eau et -on le sèche. Le rendement (2,0 g) en DL-érythro-2 m6thyl-4- phényl-5-,dichloracétamido-1,3-,dioxane est de 66 % de la théorie.
Les formes racémiques des isomères thréo et éryth:ro du 2-m6thyl-4-,phényl-5-amino-1,3- dioxane utilisées comme corps @de départ dans les exemples précédents, peuvent être prépa rées comme suit : on condense la benzalidéhyde avec e 2-nitro-éthanol comme décrit par Con- troulis, Rebstock et Crooks dans Am. Soc.
71, page 2463 (1949), et on transforme le sel de sodium en 1-phényl-2-nitro-propanediol-1,3 à l'aide d'acide acétique en présence d'éther. Les propanediol-1,3 sont :ensuite séparés l'un @de, l'autre par cristallisation. Chacun de ces iso mères est ensuite transformé en DL-2-m6thyl- 4-phényl-5-nitro-1,
3-dioxane par traitement de la solution éthérique du diol à l'aide d'acétal déhyde en présence d'un .acide catalyseur tel que l'acide p-toluène-sulfonique. Par réduction catalytique :des nitro-dioxanes thréo et érythro, on obtient les amino-dioxanes de départ dé sirés.
<B> Process for the preparation of a </B> N-dichloracetamide <B> heterocyclic </B> The present invention relates to a process for the preparation of 2-methyl-4-phenyl-5-dichloracetamido-1, 3-dioxane of the formula
EMI0001.0004
which is a known heterocyclic N-dichloroacetamide.
This process is characterized in that a 2-methyl-4-phenyl-5-amino-1,3-dioxane is reacted with the cyanohydrin of chloral, under conditions: such that the medium remains basic during the reaction. The process according to the invention offers a considerable commercial advantage over: the processes used hitherto.
The chloral cyanohydrin can be produced in situ from chloral or chloral hydrate and an alkali metal cyanide, the latter preferably being employed in an amount less than the molecular equivalent of the chloral hydrate. starting amino-dioxane.
In order to keep the reaction medium basic, an inorganic base or a tertiary organic base can be introduced therein, or else an excess of the amine subjected to the reaction or an excess of the cyanide of the alkali metal, when the latter is used. is present to generate chloral cyanohydrin. When starting from preformed chloral cyanohydrin, strong tertiary organic bases are preferably used as basic substance,
such as triethylamine; On the other hand, when starting with chloral or chloral hydrate, it is preferred to use as basic substance inorganic bases such as precipitated calcium carbonate, magnesium oxide and sodium carbonate.
It is possible to use an: aqueous or non-aqueous reaction medium; Among the organic solvents which can be used, dioxane and pyridine are the most suitable. The preferred reaction medium is water when starting from chloral or chloral hydrate, while dioxane is the preferred solvent when starting directly from cyanohydrin.
chloral.
When the preformed chloral cyanohydrin is employed, the reaction is preferably carried out at a temperature between 0 and 25 ° C., while with chloral or chloral hydrate, used in the presence of cyanide, it is preferable to '' operate at a higher temperature, between 60 and 100 C.
Apart from the high degree of purity of the final product and the excellent yields of this product, another advantage of the process according to the invention is that the reaction proceeds at normal temperatures when using the cyanohydrin of the invention. preformed chloral,
thus making it possible to operate in a simpler manner than. according to the prior methods. The dichloroacetylation is probably done according to the following scheme illustrated for chloral hydrate
EMI0002.0012
Some evidence for the probability of this reaction mechanism is the fact that dichloropyruvomitrile CI., CH-CO-CN can be used to effect the desired dichloroacetylation, but the yields are then much lower than those obtained with the process according to invention.
The compound obtained by the process according to the invention as well as the starting amine each contain asymmetric carbon atoms and can both exist in the form of structural isomers (diastereomers) as well as in the form of. optical isomers. The diastereoisomeric forms are referred to as erythro and threo.
Each of the two erythro and threo forms of the compound obtained by the present process can exist in three optical forms, the racemic form and two optically active forms, so that the final product can exist in six different forms:
DL-threo, DL-erythro, D-threo, D-erythro, L-threo and L-erythro. It constitutes an intermediate product and can be transformed by hydrolysis into 1-phenyl-2-dichloracetamido-propane-1,3-diol.
The process according to the invention is illustrated by the following examples. When starting from chloral or chloral hydrate and a cyanide of an alkali metal, the cyanohydrin of the chloral is therefore generated in situ.
It is probable that in the presence of a basic substance the cyanohydrin of chloral will transform into an intermediate which is a keto-nitrile, dichloropyr uvonitrile or its enol form. <I> Example 1 </I> A solution of 23.4 g of chlorine hydrate in 10 cm2 of water is added with caution, over 10 minutes, to a mixture stirred and heated to reflux,
composed of 19.3 g of DL-erythro-2-, methyl-4-phenyl-5-amino-1,3-dioxane, 12.0 g of precipitated calcium carbonate, 0.95 g of sodium cyanide. sodium and 45 cm3 of water. The reaction mixture is stirred for 10 minutes in the boiling state and then allowed to cool. A sufficient quantity of hydrochloric acid is then added to the stirred reaction mixture until the latter becomes acidic to Congo red.
In this way 25.5 g of DL-erythro-2-methyl-4 phenyl - 5 - dichlorac6ta-mido-1,3-di: oxane are obtained, which corresponds to 83 c / o of the theory. This compound is separated by filtration and dried at 1000 C. The amide thus obtained can be crystallized from methanol from which it separates in the form of in colored crystals melting at 220-222 C.
<I> Example 2 </I> A solution of 4.67 g of chloral hydrate in 2 cm 3 of water is added over the course of 30 seconds to a mixture stirred and heated to 951 ° C. composed of 3.94 g of DL-erythro-2-methyl-4phenyl-5-amino-1,3-dioxane, 5 cm- 'of dioxane, 5 cm-' of water, 0.2 g of NaCN and 4.5 g of sodium acetate crystals.
The emulsion is stirred for 10 minutes at a temperature of 95-100.1 ° C. and inoculated with a few crystals of the desired product, after which the mass crystallizes. The mixture is cooled to 150 ° C., made acidic to Congo red and the reaction product is isolated. The latter is DL-erythro-2-methyl-4-ph6nyl-5-dichloracetamido-1,3 -dioxane melting at 216-2170 C.
After recrystallization of this product from methanol, the pure compound is obtained, having a melting point of 2240 C. <I> Example 3 </I> 10.9 g of chloral cyanohydrin are dissolved in 20 cm 3; dioxane, and over 5 minutes, while cooling, in an ice bath, 9.65 g of DL-erythro-2-methyl-4-phenyl-5-amino-1,3-dioxane from point fusion 73-75 C.
10 g of triethylamine are slowly added to the cooled solution. The almost solid suspension is left to stand at normal temperature for 14 hours and is then poured onto ice and water. After standing for some time, the suspension is made acidic with Congo red by adding concentrated hydrochloric acid and the solid product obtained is filtered off. The yield of DL-erythro-2-methyl-4-phenyl-5-dichloracetamido -1,3-dioxane is 90% of theory.
After purification, the melting point of the product is 220-224 ° C. <I> Example 4 </I> 10.9 g of chlorohydrin is dissolved in 20 cm 3 of dioxane.
While cooling in a bath: ice water, 9.65 g of DL-threo-2-methyl-4-phenyl-5-amino-1,3-dioxane are added over a period of 5 minutes. (boiling point: 85-87 C at 0.04 mm; melting point of picrate: 223 ° C.) To the cooled solution is slowly added 10 g of triethylamine and the suspension is left to stand for 10 hours. at ordinary temperature. Then the suspension is poured over ice and water;
after allowing the mixture to stand for a few hours, it is acidified with Congo red by adding concentrated hydrochloric acid. The dichloroacetyl derivative is filtered off and washed with water. The yield (15.18 g) of DL-threo-2-methyl-4-phenyl-5-dichloroaceta: mido-1,3 = dioxane-is 100%. The purified product melts at 131-131.50 C.
This compound has the same structural formula as that shown at the beginning of the description, but it is the threo geometric isomer, therefore a chemically different substance. <I> Example 5 </I> 1.93 g of DL - erythro - 2 - methyl - .4 - phenyl - 5 - thinned - 1,3 - diox.ane (PF = 73-75 C) are dissolved in 5 cm3 of 2N hydrochloric acid and 10 cm3 of water.
The solution is cooled to 0 C and: 2.25 g of chloral cyanohydrin are added thereto. To this stirred and cooled solution, 2N sodium hydroxide is added over the course of half an hour. The suspension is left to stand overnight, the crystallized solid is filtered off, washed with water and dried. The yield (2.0 g) of DL-erythro-2 methyl-4-phenyl-5-, dichloroacetamido-1,3-, dioxane is 66% of theory.
The racemic forms of the threo and eryth isomers: ro of 2-methyl-4-, phenyl-5-amino-1,3-dioxane used as starting material in the preceding examples, can be prepared as follows: one condenses the benzalidehyde with e 2-nitro-ethanol as described by Controulis, Rebstock and Crooks in Am. Soc.
71, page 2463 (1949), and the sodium salt is converted to 1-phenyl-2-nitro-propanediol-1,3 using acetic acid in the presence of ether. The 1,3-propanediol are: then separated from each other by crystallization. Each of these isomers is then transformed into DL-2-methyl-4-phenyl-5-nitro-1,
3-dioxane by treating the etheric solution of the diol with acetal dehyde in the presence of a catalyst acid such as p-toluene-sulfonic acid. By catalytic reduction: threo and erythro nitro-dioxanes, the desired starting amino-dioxanes are obtained.