Procédé de préparation du thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-propanediol-1,3. 1.a. présente invention concerne la prépa ration de N-dichloracétamides de forinuile gé nérale
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dans laquelle R, et R2 sont identiques ou différents et représentent respectivement un atome d'hydrogène ou bien un groupement alcoyle inférieur ou aralcoyle, ou encore un atome ou un groupe d'atomes divalent reliant les deux atomes d'oxygène, tels que -("0-, -CII2-,
-CH-alcoyle ou -CI3-aryle, et R;; re présente un atome d'hydrogène oit 1111 -,.r()upe -#NI02- -lusqu'ici, on a utilisé différents procédé I)our préparer ces composés.
Ainsi, le chlorure d-acide, l'anhydride ou les esters de l'acide di- chloracétique peuvent réagir avec le groupe -\1L-,
de l'amine correspondante pour donner les N-dieliloracétamides de la formule pr6cé- < lente. L'invention met en aeuvre la cyanhy- drine du chloral oui un corps engendrant cette dernière pouir effectuer la N-dichlor- acéty lation de l'amine de départ, ce qui offre un avantage commercial considérable par rap port aux procédés utilisés jusqu'ici.
lie présent brevet a pour objet un procédé pour la préparation de l'une de. ces dichlor- aeétamides, c'est-à-dire d'une forme acétibio- tiquenient active du thréo-1-p-nitrophényl-2- dichloracétamido-propanediol-1,3 qui est une substance connue dont. l'isomère optique D- (-), couramment appelé chloramphénicol , et le racémique DL constituent des antibioti ques très importants.
Le procédé selon l'invention est caracté risé en ce que l'on fait réagir le thréo-1-p-ni- trophényl-2-amino-propanediol-1,3 avec la cyanhy drine du chloral.
On peut utiliser de la cyanhydrine du chloral préparée in situ; on peut alors av an- tageusement choisir dans ce but le chloral ou l'hydrate de chloral en présence d'un cyanure d'un métal alcalin, ce dernier étant préféra- blement employé en quantité inférieure à un équivalent. moléculaire pour un équivalent moléculaire de l'amine soumise à la réaction.
La réaction peut se faire en présence d'une base inorganique ou d'une base organi que tertiaire ou bien d'un excès de l'amine soumise à. la. réaction, ou enfin.. un excès du cyanure de métal alcalin, lorsque celui-ci est présent pour engendrer la cyanhydri.ne du chloral. Lorsqu'on prend la eyanhydrine du chloral telle quelle comme agent, de dichlor- acétyla.tion, on effectue de préférence la réaction en présence de bases organiques ter tiaires fortes, telle que la, triéthylamine;
par contre, lorsqu'on part de cyanhydrine dü chloral préparée in situ, on préfère utiliser les bases inorganiques telles que le carbonate de calcium précipité, l'oxyde de magnésium et le carbonate de sodium. On peut utiliser un milieu réactionnel. aqueux ou non aqueux; parmi les solvants organiques utilisables, le dioxane et la py ri- dine sont les plus appropriés.
Le milieu réae- tionnel préféré est. l'eau quand on part de cyanhydrine du. chloral. préparée in situ, tandis que le dioxane est le solvant préféré lorsqu'on part directement de la cyanhydrine du chloral.
Quand on emploie la cyanhydrine dit chloral telle quelle, on effectue de préférence la réaction à une température comprise entre 0 et 25 C, tandis qu'avec la cyartliydrine du chloral préparée in situ, il est. préférable d'opérer à une température phis élevée, com prise entre 60 et l00 C.
Lorsqu'on utilise la eyanliy daine dut chlo- ral telle quelle, à. part le haut degré de pureté du produit final et. les rendements excellents en ce produit, un. autre avantage consiste dans le fait que la réaction se passe à des températures relativement. basses, rendant ainsi possible d'opérer d'une fa < ,o.ü plus :;üu- ple que selon les procédés antérieurs.
I1 est probable qu'en milieu basique, la cyanhydrine du cliloralse t=ransforme (laits un produit intermédiaire qui est un eéto- nitrile, le dichloropyruvoititrile ou sa forme énolique. La dichloracétylation se fait proba blement selon le schéma suivant. illustré pour l'hydrate de chloral:
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Une certaine preuve pour la. probabilité de ce mécanisme de réaction est le fait qu'on peut utiliser le dichloropyruvonitrile ("LC1_1-CO-CN pour effectuer la. dichloracétylation désirée, malgré le fait que les rendements de ce pro- eessus sont. beaucoup plus faibles que ceux du procédé selon l'invention.
Les composés dont la formule générale de structure a été indiquée contiennent deux atomes de carbone asymétriques et peuvent exister sous forme d'isomères de structure aussi bien que sous forme d'isomères optiques. L'expression isomère de structure se réfère à.
la disposition spatiale, relativement à un même plan, des groupes polaires fixés sur les deux atomes de carbone asymétriques. Par analogie avec la nomenclature adoptée par Rebstock, Crooks, Controulis, Bartz, Long et Troutman, dans Anr. Soc. 71, pages 2458 à. 2473 (1949), les formes diastéréoisomériques sont désignées par érythro et thréo .
Chacune des deux fox-mes érythro et. thréo peut exister sous trois formes optiques, la forme racémique et deux l'ortn.es optiquetiteiit actives, de sorte que chaque composé petit exister sous six différentes formes: DL-thréo, DL-érythro, D-thréo, 1)-éi;vtliro, L-tliréo et L-érvthro.
Le procédé selon l'invention est illustré par les exemples suivants: Exeyiil)le <I>1:</I> On ajoute avec précaution, en dix minutes, une solution de 23,4 _;- d'liy cli-ate de ebloi-al dans 10 ema d'eau à Lui mélange agité et chauffé à.
reflux, composé de 21,2 g de DL- thréo-1-p-nitrophény I-?-amino-propanediol-7 #3# de 12g de carbonate de calcium précipité, de 0,95 g de cyanure de sodium. et de 45 (!iii s d'eau. On brasse le rnélan,#e réactionnel. et on chauffe à reflux pendant dix minutes.
En suite, on laisse refroidir le mélange et on ajoute une quantité suffisante d'acide chlor hydrique an mélange réactionnel agité, ;jrts- du'à ce que ce dernier devienne acide au roue Congo.
Le dérivé çlicliloraeétylé, c'est- à-dire le DL-thréo-1-p-nitropliényl-2-cliclilor- acétamiclo-propanediol-1,3, est. séparé par fil- irat.ion. On peut obtenir une quantité supplé mentaire de ce produit par extraction du fil trat aqueux à l'aide d'acétate d'éthyle et éva; poration de l'extrait. Le rendement total est de 28,1 g, ce qui correspond à 87% de la théorie. Après cristallisation dans un mélange (l'acétate d'éthyle et.
(l'éther de pétrole, on obtient un produit à peu près incolore fon dant. à 150 C.
Exemple <B><I>21</I></B><I>:</I> ()ii chauffe sur un bain à vapeur pendant. quelques heures un mélange de 2,12 g de DL <B>1</B> liréo-1-l)-nïtrophényl-2-amino-propanediol-l,S, \? ,20 g d'hydrate de chloral, 3 cni3 de pyri- dine sèche et 0,7 g de cyanure de sodium.
Ensuite, on verse la solution dans de l'eau et on sépare le solide précité par filtration, et on le sèche à 100 C: Après cristallisation dans un mélange acétate d'éthyle-éther de liétrole, le I)L-tliréo-1-p-niti-ophényl-.?-cliclilor- ieétamido-propanediol-1,3 ainsi obtenu fond à 150-151o C'.
Le milieu réactionnel (pyridine) peut aussi être remplacé par le dioxane et. on obtient un résultat similaire. Exe-iyi.t)le <I>3:</I> c )n dissout 4,24 - de DL-t.hréo-1-p-nitro- liIiényl-2-amino-propa.nediol-1,3 dans 25 cin3 (le dioxane chaud pur, et on laisse cristalliser la solution dans un bain d'eau et de glace. Dès que la température atteint 10 C, on ajoute 4,
5 g de cyanhydrine du chloral so- liiie. et on ajoute, après cinq minutes de re pos, dans un espace de temps de cinq minutes, une solution de 5,5 em3 de triéthylamine dans 1? eni#; de dioxane. La dernière addition donne lieu à une réaction exothermique et la température est maintenue en dessous de 30 C par refroidissement à l'aide d'un bain d'eau glacée;
on laisse au repos pendant une nuit et à. la température ordinaire la suspen sion brun pâle et on la verse ensuite sur<B>100</B> g de Oaee et 200 g d'eau. Après avoir laissé ait repos pendant quatre heures, on rend la suspension acide au rouge Congo par adjonc tion (l'acide chlorhydrique concentré. On sé- pare le dérivé dichloracétylé par filtration et on le lave à l'aide d'eau.
On extrait le filtrat aqueux avec de l'acétate d'éthyle. et, après con- ee.nt.ration jusqu'à un petit volume, on ajoute une petite quantité d'éther de pétrole, ce qui provoque la séparation d'une quantité sup plémentaire du dérivé dieliloracétylé. Le ren dement en I)L-thréo-1-p-nitrophényl-'?-dichlor- acétamido-propanediol-1,3 (eommunément dé- signé par ehloramphénicol. racémique) est de 6,1 g, ce qui correspond à. 99% de la théorie: point de fusion: 149-151 <B>C</B>. Le solide obtenu est, cristallisé et presque incolore.
Exemple .1: Dans cet exemple, on remplace les 5,5 cin3 de triéthylamine dans 12 em3 de dioxane, Liti- lisé dans l'exemple 3, par 2,6 g de carbonate de sodium anhydre. Le rendement en DL- thréo -1-p-nitrophény 1-2-dichloracétamido-pro- panediol-1,3 n'est toutefois pas si élevé que dans l'exemple 3.
<I>Exemple 5:</I> On ajoute 4,3 g de cyanhydrine du chlo- ral à 15 eni , de pyridine sèche et immédiate ment après on ajoute 4,2 g de DL-thréo-1-p- nitrophényl-2-amino-propa.nediol-1,3 à la solu tion refroidie. La température du mélange réactionnel s'élève à 40 C, et on chauffe le mélange encore pendant quinze minutes sur Lui bain à vapeur. Ensuite, on verse la solu tion brun clair sur de la glace et de l'eau et on l'acidifie après une heure de repos à l'aide d'acide chlorhydrique concentré.
On filtre le DL-thréo-1-p-nitrophényl- 2- dichloracétamido- propanediol-1,3 et on le cristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pé trole. Le produit obtenu est identique à celui de l'exemple 3.
Process for preparing threo-1-p-nitrophenyl-2-dichloracetamido-propanediol-1,3. 1.a. present invention relates to the preparation of N-dichloroacetamides from general oil
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in which R 1 and R 2 are the same or different and represent respectively a hydrogen atom or a lower alkyl or aralkyl group, or else an atom or a group of divalent atoms connecting the two oxygen atoms, such as - ( "0-, -CII2-,
-CH-alkyl or -Cl3-aryl, and R ;; re presents a hydrogen atom or 1111 - ,. r () upe - # NI02- -till, we have used different methods I) to prepare these compounds.
Thus, the acid chloride, anhydride or esters of dichloroacetic acid can react with the group - \ 1L-,
of the corresponding amine to give the N-dieliloroacetamides of the above formula. The invention uses the cyanhydrin of chloral or a body generating the latter to effect the N-dichloroacetylation of the starting amine, which offers a considerable commercial advantage over the methods used heretofore. .
The present patent relates to a process for the preparation of one of. these dichloro-aeetamides, that is to say of an acetibio- active form of threo-1-p-nitrophenyl-2-dichloracetamido-propanediol-1,3 which is a known substance of which. the D- (-) optical isomer, commonly referred to as chloramphenicol, and the DL racemate are very important antibiotics.
The process according to the invention is characterized in that threo-1-p-ni-trophenyl-2-amino-propanediol-1,3 is reacted with chloral cyanide.
Chloral cyanohydrin prepared in situ can be used; it is then advantageously possible to choose for this purpose chloral or chloral hydrate in the presence of a cyanide of an alkali metal, the latter preferably being used in an amount less than one equivalent. molecular for one molecular equivalent of the amine subjected to the reaction.
The reaction can be carried out in the presence of an inorganic base or of a tertiary organic base or of an excess of the amine subjected to. the. reaction, or finally .. an excess of the alkali metal cyanide, when the latter is present to generate the cyanhydri.ne of the chloral. When chloral eyanhydrin is taken as such as the dichloroacetylation agent, the reaction is preferably carried out in the presence of strong tertiary organic bases, such as triethylamine;
on the other hand, when starting from chloral cyanohydrin prepared in situ, it is preferred to use inorganic bases such as precipitated calcium carbonate, magnesium oxide and sodium carbonate. A reaction medium can be used. aqueous or non-aqueous; among the organic solvents which can be used, dioxane and pyridine are the most suitable.
The preferred reaction medium is. water when starting from cyanohydrin. chloral. prepared in situ, while dioxane is the preferred solvent when starting directly from chloral cyanohydrin.
When the so-called chloral cyanohydrin is used as such, the reaction is preferably carried out at a temperature between 0 and 25 ° C., while with the chloral cyanohydrin prepared in situ, it is. preferable to operate at a phis high temperature, between 60 and 100 C.
When using the eyanliy dut chlo- ral as it is, to. share the high degree of purity of the final product and. the excellent yields in this product, a. another advantage is that the reaction takes place at relatively high temperatures. low, thus making it possible to operate in a fa <, o.ü more:; üu- ple than according to previous methods.
It is probable that in a basic medium, the cyanohydrin of cliloral is transformed into an intermediate product which is an eetonitrile, dichloropyruvoititrile or its enolic form. The dichloroacetylation probably takes place according to the following scheme. chloral hydrate:
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Some proof for the. probability of this reaction mechanism is the fact that dichloropyruvonitrile ("LC1_1-CO-CN) can be used to effect the desired dichloroacetylation, despite the fact that the yields of this process are much lower than those of the process. according to the invention.
Compounds whose general structural formula has been given contain two asymmetric carbon atoms and may exist as structural isomers as well as as optical isomers. The term structural isomer refers to.
the spatial arrangement, relatively to the same plane, of the polar groups attached to the two asymmetric carbon atoms. By analogy with the nomenclature adopted by Rebstock, Crooks, Controulis, Bartz, Long and Troutman, in Anr. Soc. 71, pages 2458 to. 2473 (1949), the diastereoisomeric forms are referred to as erythro and threo.
Each of the two erythro and fox-mes. threo can exist in three optical forms, the racemic form and two the active optiquetiteiit ortn.es optiquetiteiit, so that each small compound exist in six different forms: DL-threo, DL-erythro, D-threo, 1) -ei; vtliro, L-tliréo and L-ervthro.
The process according to the invention is illustrated by the following examples: Exeyiil) on <I> 1: </I> A solution of 23.4 _ is added with precaution over ten minutes; - d'liy cli-ate of ebloi-al in 10 ema of water to him mixture stirred and heated to.
reflux, composed of 21.2 g of DL-threo-1-p-nitrophény I -? - amino-propanediol-7 # 3 # of 12 g of precipitated calcium carbonate, 0.95 g of sodium cyanide. and 45% water. The reaction mixture is stirred and refluxed for ten minutes.
The mixture is then allowed to cool and a sufficient quantity of hydrochloric acid is added to the stirred reaction mixture, so that the latter becomes acidic at the Congo wheel.
The çlicliloraeétylé derivative, that is to say the DL-threo-1-p-nitroplienyl-2-cliclilor-acetamiclo-propanediol-1,3, is. separated by fil- irat.ion. An additional amount of this product can be obtained by extracting the aqueous yarn with ethyl acetate and eva; poration of the extract. The total yield is 28.1 g, which corresponds to 87% of theory. After crystallization from a mixture (ethyl acetate and.
(petroleum ether gives an almost colorless product melting at 150 C.
Example <B><I>21</I></B> <I>: </I> () ii heats on a steam bath for. a few hours a mixture of 2.12 g of DL <B> 1 </B> lireo-1-l) -nitrophenyl-2-amino-propanediol-l, S, \? , 20 g of chloral hydrate, 3 ccn3 of dry pyridine and 0.7 g of sodium cyanide.
Then, the solution is poured into water and the aforementioned solid is separated by filtration, and it is dried at 100 ° C. After crystallization from an ethyl acetate / petroleum ether mixture, the I) L-tlireo-1 -p-niti-ophenyl -.?- cliclilor-ieetamido-propanediol-1,3 thus obtained melts at 150-151o C '.
The reaction medium (pyridine) can also be replaced by dioxane and. we get a similar result. Exe-iyi.t) on <I> 3: </I> c) n dissolves 4.24 - of DL-t.hreo-1-p-nitro- liIienyl-2-amino-propa.nediol-1,3 in 25 cin3 (pure hot dioxane, and the solution is left to crystallize in an ice-water bath. As soon as the temperature reaches 10 C, 4,
5 g of sodium chloride cyanohydrin. and after five minutes of standing, over a period of five minutes, a solution of 5.5 em3 of triethylamine in 1? eni #; of dioxane. The last addition gives rise to an exothermic reaction and the temperature is kept below 30 ° C. by cooling using an ice-water bath;
left to stand overnight and at. the light brown slurry at room temperature and then poured over <B> 100 </B> g of Oaee and 200 g of water. After standing for four hours, the suspension is made acidic to Congo red by addition (concentrated hydrochloric acid. The dichloroacetyl derivative is filtered off and washed with water.
The aqueous filtrate is extracted with ethyl acetate. and, after concentration to a small volume, a small amount of petroleum ether is added, which results in the separation of an additional amount of the dieliloroacetyl derivative. The yield of I) L-threo-1-p-nitrophenyl - '- dichloracetamido-propanediol-1,3 (commonly referred to as racemic hloramphenicol) is 6.1 g, which corresponds to. 99% of theory: melting point: 149-151 <B> C </B>. The solid obtained is crystallized and almost colorless.
Example 1: In this example, the 5.5 cin3 of triethylamine in 12 em3 of dioxane, litilized in Example 3, are replaced by 2.6 g of anhydrous sodium carbonate. The yield of DL-threo -1-p-nitropheny 1-2-dichloroacetamido-propanediol-1,3 is, however, not so high as in Example 3.
<I> Example 5: </I> 4.3 g of 15% chlorohydrin, dry pyridine are added and immediately after 4.2 g DL-threo-1-p-nitrophenyl- are added. 2-amino-propa.nediol-1,3 in the cooled solution. The temperature of the reaction mixture rose to 40 ° C., and the mixture was heated for a further fifteen minutes on a steam bath. Then, the light brown solution is poured onto ice and water and after standing for one hour, acidified with concentrated hydrochloric acid.
The DL-threo-1-p-nitrophenyl-2-dichloroacetamido-propanediol-1,3 is filtered and crystallized from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether. The product obtained is identical to that of Example 3.