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La présente invention est relative à un procédé de production de composés à activité chimiothéraputique, qui consiste à faire réagir
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des 11-aryl-semicarbazides, substituées éventuellement dans le radical aryle, de préférence dans un solvant inerte, avec des acides dihaldgénoa.cét'iquesl ot1"'lIl&:-ivés fonctionnels, 'tels que des anhydrides, des halogénures AaodLd.e au des esters, ou à. faire réagir une N-l-aryl-N-1diha..logé1'iOaoétyirazine ou un sel de ce composé avec de l'acide cyanique on un cyana-te.
E:m utilisant-.des halogénures de l'acide dihaloge# noaoé%iqu ; il or a.,vantaA effectuer- la réaction en présence d'un accepteur d'hydraoide halogène, par exemple une amine tertiaire ou du bicar'6on.ateLd$S 8i8fs susceptibles d'être obtenus par le procédé objet de l'invention répondent à la formule générale suivante : B - N - NH - CO - NH2 CO-CH (hal)2 dans laquelle R désigne un radical aromatique substitué ou non substitué et hal = halogène. Des substituants appropriés dans le radical aromatique, sont par exemple des halogènes, des groupes oxy, alcoxy, nitro, amino, acylamino, carboxyle, alcoyle, alcoylmercapto et alcoylsulfonyle. Dans le radical aromatique peuvent être présents un ou plusieurs de ces substituants, éventuellement de nature différente.
Comme radical dihalogénoacétyle entre de préférence en considération le radical dichloroacétyle, mais d'autres radicaux de ce genre, tels par exemple que le radical dibromoacétyle ou le radical chlorobromoacétyle, sont également des substituants appropriés.
Il est possible de modifier ultérieurement les substituants attachés au radical aromatique R ou d'introduire des substituants supplémentaires.
On a trouvé, fait surprenant, que les N-1-aryl-semicarbazides dihalogénoacétylées dans la position N-1 possèdent une excellente activité contre les infections provoquées par le bacille de Bang. Par contre, les dérivés monohalogénoacétylés correspondants ne; , déploient qu'une faible activité.
Exemple 1: 24 g de phénylsemicarbazide sont chauffés à l'ébullition dans 100 cc d'acétone et 24 g de chlorure dichloroacétylé y sont ajoutés goutte, à goutte. Après une courte ébullition, la solution est versée dans 200 cc d'eau et abandonnée à la cristallisation. La substance formée est séparée sur le filtre à succion et lavée d'abord avec de l'acétone étendue et ensuite avec de l'acétone pure. Par recristallisation dans de l'alcool
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à 70 % on obtient la 1-phényl-1-dichloroacétyl-phényl-semicarbazide sous forme d'aiguilles incolores, fondant à 186 C, avec décomposition.
On bbtient le même composé en effectuant la réaction sous refroidissement un présence d'une amine tertiaire.
Exemple 2: 10,8 g de p-méthoxyphényl-semicarbazide sont mis à réagir dans 100 cc d'acétones avec 9 g de chlorure dichloroacétylé,et la solution obtenue est mise à bouillir sous reflux durant 30 minutes. Ensute., la solution est versée dans de l'eau et la substance. formée est séparée sur le filtre à succion eet recristallisée dans de l'alcool. La 1-p-méthoxyphényl-
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1-dichloraacétyl-semieebazide fond à 192 C, avec décomposition.
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Exemple 3: 9,8 g de m-nitrophényl-semicarbazide sont mis à réagir dans de l'acétone avec 7,5 g de chlorure dichloroacétylé, et le mélange réactionnel est mis à bouillir sous reflux pendant un court laps de temps. Par addition
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d'eau la 1-m-nitrophényl 1 dichloroacétyl-semicarbazide se sépare sous forme de cristaux. Après recristallisation dans de l'alcool, le composé obtenu fond à 193 C, avec décomposition.
Exemple 4: 16,4 g de 3-méthylphényl-semicarbazide sont chauffée à l'ébullition dans 100 cc d'acétone et 15 g de chlorure dichloroacétylé y sont ajoutés goutte à goutte. On continue à bouillir le mélange réactionnel pendant un court laps de temps. Ensuite, la solution est additionnée d'eau et abandonnée à la cristallisation. Après recristallisation dans de l'alcool à 70 %, la
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hl-1-dichloroacétyl-N-1-3-méthylphényl-semicarbazide ainsi obtenue présente le point de fusion de 179 C.
Exemple5 :
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9,8 g de g-nitrophényl semicarbazidee sont mis en suspension dans 30cc de toluène et 7,5 g de chlorure dichloroacétylé y sont ajoutés goutte à goutte. On chauffe le mélange réactionnel durant 12 heures au bain-marié en agaçant la masse de temps à autre. Après refroidissement, le mélange est filtré sur le filtre à succion et le précipité est séché et épuisé par ébullition avec de l'eau. Le filtrat est abandonné à la cristallisation, filtré sur le filtre à succion et séché. La substance sèche est reprise par de l'acétone. Une petite quantité de la matière de départ reste à l'état non dissous. La solution acétonique filtrée est évaporée et le résidu
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est recristallisé dans de l'eau.
La I1 d.ichloroacétyl N-I l.,nitroghényl- semicarbazide ainsi obtenue 'fond à 187 C.
Exemple 6: 15 g de phényl-semicarbazide sont chauffés à l'ébullition dans 100 cc d'acétone et 22 g de bromure dibromoacétylé y sont ajoutés goutte à goutte.
Après avoir continue' à bouillir le mélange réactionnel pendant un court laps de temps, il est versé dans de l'eau et abandonné à la cristallisation.
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Après recristallisation dans de l'alcool à 70 ï, la II dibromoacétyl I 1-phényl-semicarbazide qui en résulte fond à 172 C. Exemple 7:
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12,5 g de /.-chlorophényl-semicarbazide sont chauffés à l'ébullition dans 100 cc d'acétone et 10 g de chlorure dichlöroacétylé y sont ajoutés goutte à goutte. Après une heure d'ébullition, le mélange réactionnel est versé dans de l'eau, opération au cours de laquelle précipite d'abord de la matière première inchangée, qui est éliminée.
Par concentration de la lessive-mère et par recristallisation dans de l'alcool à 50 %, on obtient
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la II dichloroacétyl-17,rl,chlorophênyl semicarbazide, fondant à 198 C.
Exemple- 8: 14 g de /.,r-carbéthoxyphényl-4samicarbazide sont chauffés à l'ébullition dans 100 cc d'acétone. Ceci fai-e, on y ajoute goutte à goutte 10 g de chlorure -dichloroacétylé et on fait bouillir encore 15 minutes. Ensuite on ajoute de l'eau, on laisse cristallisêr, on essore et on recristallise dans de
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l'alcool à 50 #. IL% N-l-dichlonoacéfy1-N-1-4-canbéthôxyphényl-semicar-
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bzidè de 3.a formule HCZÛOC- -1N1C0-iVHz G0-CECI fond à 180 C.
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Exemple 9:
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z g de 4-carboxyphényl-semicarbazide sont chauffé@ à l'ébullition dans 150 cc d'acétone. 9 g de chlorure dichloroacétylé y sont ajoutés goutte à goutte et le mélange réactionnel est chauffé à t'ébullition durant une heure.
Ceci fait, on précipite par addition d'eau, on filtre sur le filtre à succion et on recristallise dans de l'alcool à 70 %. On obtient ainsi
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la I-1-dichloroacétyl-11-/,-carboxyphényl-semicarbazide, fondant à 252 C, avec décomposition.
Exemple 10:
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En utilisant à l'exemple 8, à la place de la 4<-carbéthoxyphényl-semicarbazide, la N-1-4-acétylaminophény1-semicarbazide, on obtient la N-1-dichloroacétyl-N-l-.acétYlaminophényl-semicarbazide. Après recristallisation
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The present invention relates to a process for producing compounds with chemotherapeutic activity, which consists in reacting
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11-aryl-semicarbazides, optionally substituted in the aryl radical, preferably in an inert solvent, with dihaldgénoa.cét'iquesl ot1 "'ll &: - functional ives,' such as anhydrides, AaodLd.e halides in esters, or reacting an N1-aryl-N-1diha..logé1Oaoethylirazine or a salt thereof with cyanic acid or a cyanate.
E: m using halides of the dihaloge acid # noaoé% iqu; he or a., vantaA carry out the reaction in the presence of a halogenated hydraoid acceptor, for example a tertiary amine or bicar'6on.ateLd $ S 8i8fs capable of being obtained by the process object of the invention respond with the following general formula: B - N - NH - CO - NH2 CO-CH (hal) 2 in which R denotes a substituted or unsubstituted aromatic radical and hal = halogen. Suitable substituents in the aromatic radical are, for example, halogens, oxy, alkoxy, nitro, amino, acylamino, carboxyl, alkyl, alkyl mercapto and alkyl sulfonyl groups. One or more of these substituents, optionally of a different nature, may be present in the aromatic radical.
As a dihaloacetyl radical, the dichloroacetyl radical is preferably taken into consideration, but other radicals of this kind, such as for example the dibromoacetyl radical or the chlorobromoacetyl radical, are also suitable substituents.
It is possible to subsequently modify the substituents attached to the aromatic radical R or to introduce additional substituents.
Surprisingly, it has been found that the N-1-aryl-semicarbazides dihaloacetylated in the N-1 position have excellent activity against infections caused by Bang's bacillus. On the other hand, the corresponding monohaloacetylated derivatives do not; , deploy little activity.
Example 1: 24 g of phenylsemicarbazide are heated to boiling in 100 cc of acetone and 24 g of dichloroacetyl chloride are added dropwise thereto. After a short boil, the solution is poured into 200 cc of water and left to crystallize. The substance formed is separated on the suction filter and washed first with extended acetone and then with pure acetone. By recrystallization from alcohol
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at 70%, 1-phenyl-1-dichloroacetyl-phenyl-semicarbazide is obtained in the form of colorless needles, melting at 186 C, with decomposition.
The same compound is bbtient by carrying out the reaction under cooling in the presence of a tertiary amine.
Example 2: 10.8 g of p-methoxyphenyl-semicarbazide are reacted in 100 cc of acetones with 9 g of dichloroacetyl chloride, and the solution obtained is boiled under reflux for 30 minutes. Then the solution is poured into water and the substance. formed is separated on the suction filter and recrystallized from alcohol. 1-p-methoxyphenyl-
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1-dichloraacetyl-semieebazide melts at 192 C, with decomposition.
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Example 3: 9.8 g of m-nitrophenyl-semicarbazide are reacted in acetone with 7.5 g of dichloroacetyl chloride, and the reaction mixture is boiled under reflux for a short time. By addition
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of water 1-m-nitrophenyl 1 dichloroacetyl-semicarbazide separates in the form of crystals. After recrystallization from alcohol, the compound obtained melts at 193 C, with decomposition.
Example 4: 16.4 g of 3-methylphenyl-semicarbazide are heated to boiling in 100 cc of acetone and 15 g of dichloroacetyl chloride are added dropwise thereto. The reaction mixture is continued to boil for a short time. Then the solution is added with water and left to crystallize. After recrystallization from 70% alcohol, the
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hl-1-dichloroacetyl-N-1-3-methylphenyl-semicarbazide thus obtained has the melting point of 179 C.
Example5:
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9.8 g of g-nitrophenyl semicarbazidee are suspended in 30 cc of toluene and 7.5 g of dichloroacetyl chloride are added dropwise thereto. The reaction mixture is heated for 12 hours in a water bath, stirring the mass from time to time. After cooling, the mixture is filtered through the suction filter and the precipitate is dried and boiled off with water. The filtrate is left to crystallize, filtered through the suction filter and dried. The dry substance is taken up by acetone. A small amount of the starting material remains undissolved. The filtered acetone solution is evaporated and the residue
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is recrystallized from water.
The I 1 d.ichloroacetyl N-I 1, nitroghenyl-semicarbazide thus obtained melts at 187 ° C.
Example 6: 15 g of phenyl-semicarbazide are heated to boiling in 100 cc of acetone and 22 g of dibromoacetyl bromide are added dropwise thereto.
After continuing to boil the reaction mixture for a short time, it is poured into water and left to crystallize.
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After recrystallization from 70% alcohol, the resulting II dibromoacetyl I 1-phenyl-semicarbazide melts at 172 ° C. Example 7:
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12.5 g of /.-chlorophenyl-semicarbazide are heated to the boil in 100 cc of acetone and 10 g of dichlöroacetylated chloride are added dropwise thereto. After one hour of boiling, the reaction mixture is poured into water, during which operation first precipitates unchanged raw material, which is removed.
By concentration of the mother liquor and by recrystallization in 50% alcohol, one obtains
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II-dichloroacetyl-17, rl, chlorophenyl semicarbazide, melting at 198 ° C.
Example 8: 14 g of /.,r-carbethoxyphenyl-4samicarbazide are heated to the boil in 100 cc of acetone. This is done, 10 g of dichloroacetyl chloride are added dropwise thereto and the mixture is boiled for a further 15 minutes. Then water is added, left to crystallize, filtered off and recrystallized from
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alcohol at 50 #. IL% N-l-dichlonoacéfy1-N-1-4-canbethôxyphenyl-semicar-
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bzidè of 3.a formula HCZÛOC- -1N1C0-iVHz G0-CECI melts at 180 C.
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Example 9:
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z g of 4-carboxyphenyl-semicarbazide are heated @ to boiling in 150 cc of acetone. 9 g of dichloroacetylated chloride are added dropwise thereto and the reaction mixture is heated to the boiling point for one hour.
This is done, precipitated by adding water, filtered through the suction filter and recrystallized from 70% alcohol. We thus obtain
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I-1-dichloroacetyl-11 - /, - carboxyphenyl-semicarbazide, melting at 252 C, with decomposition.
Example 10:
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By using in Example 8, instead of 4 <-carbethoxyphenyl-semicarbazide, N-1-4-acetylaminophenyl-semicarbazide, N-1-dichloroacetyl-N-l-.acétYlaminophenyl-semicarbazide is obtained. After recrystallization