LU84733A1 - NEW PROCESS FOR THE PRODUCTION OF ASPARTAME - Google Patents
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Description
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PROCEDE NOUVEAU DE PRODUCTION DE L'ASPARTAMENEW PROCESS FOR THE PRODUCTION OF ASPARTAME
La présente invention a pour objet un procédé nouveau de production de l'aspartame sous la forme d'un mélange d'isomères comportant une 5 proportion élevée de l'isomère a. Elle se rapporte également à l'aspartame ainsi produit.The subject of the present invention is a novel process for the production of aspartame in the form of a mixture of isomers comprising a high proportion of the isomer. It also relates to the aspartame thus produced.
L'aspartame, ester mëthylique de L-aspartyl-L-phenylalanine de • formule: H2N-CH-C0-NH-CH-C00-CH3• Aspartame, L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester • Formula: H2N-CH-C0-NH-CH-C00-CH3
10 I I10 I I
,· ch2 ch2 1 Λ, · Ch2 ch2 1 Λ
C00HC00H
est un produit bien connu, notamment pour ses propriétés édulcorantes, 15 qu'il est possible de préparer par diverses méthodes qui ont pratiquement toutes en commun les quatre étapes suivantes: - une première étape dite de protection de la fonction amine libre de l'acide aspartique; - une deuxième étape dite d'activation de la fonction acide libre 20 de l'acide aspartique protégé, conduisant à la formation d'un anhydride interne protégé; - une troisième étape dite de condensation de 1'anhydride'interne protégé avec l'ester méthylique de phenylalanine; - une quatrième étape dite de déprotection de la fonction amine i ni - 25 tialement protégée et d'obtention de l'aspartame.is a well-known product, in particular for its sweetening properties, which it is possible to prepare by various methods which practically all have the following four stages: - a first stage known as protection of the free amine function of the acid aspartic; a second step called activation of the free acid function of the protected aspartic acid, leading to the formation of a protected internal anhydride; - a third step, called condensation of the internal anhydride protected with the methyl ester of phenylalanine; - A fourth step called deprotection of the amine function i ni - 25 specially protected and obtaining aspartame.
En fait, ces méthodes de préparation diffèrent principalement par le choix du groupement protecteur employé, à savoir: - l'emploi en tant que groupe protecteur du groupe carbobenzyloxy {article de Le Quesne et Young, "Synthesis of L-aspartyl peptides 30 from carbobenzyloxy-L-aspartic anhydrides (J. Am. Chem. Soc. 1952 L P- 24)}; 2 jf - l'emploi en tant que groupe protecteur du radical formyle, du radi cal carbobenzyloxy et du radical para-methoxy-carbobenzoxy (BF j 70 15787); ; - l'emploi en tant que groupe protecteur du phosgène pour former le 5 N-carboxyanhydride de l'acide L-aspartique (brevet Sud-Africain ' 67/02190 mis à la disposition du public le 18 octobre 1967).In fact, these preparation methods differ mainly in the choice of the protective group used, namely: - the use as a protective group of the carbobenzyloxy group {article by Le Quesne and Young, "Synthesis of L-aspartyl peptides 30 from carbobenzyloxy -L-aspartic anhydrides (J. Am. Chem. Soc. 1952 L P- 24)}; 2 jf - the use as a protecting group of the formyl radical, of radi cal carbobenzyloxy and of the para-methoxy-carbobenzoxy radical ( BF j 70 15787);; - The use as a protective group of phosgene to form the 5 N-carboxyanhydride of L-aspartic acid (South African patent '67/02190 available to the public on October 18 1967).
; Outre la méthode en quatre étapes précitées, on connaît notamment k i une méthode consistant: I - à protéger sur l'acide aspartique la fonction amine par un groupe 10 benzyloxycarbonyle et la fonction B-carboxy par un groupe ester benzyli que ; - à transformer le groupe α-carboxy en fonction ester de p-nitrophenyle pour obtenir le N-benzyloxycarbonyl-L-aspartate d'a-p-ni trophenyle et B-benzyle (cf l'article de S. Guttmann dans la revue Helv. Chem.; In addition to the aforementioned four-step method, k i is known in particular a method consisting of: I - protecting the amine function on aspartic acid with a benzyloxycarbonyl group and the B-carboxy function with a benzyl ester group; - to transform the α-carboxy group into a p-nitrophenyl ester function to obtain the N-benzyloxycarbonyl-L-aspartate of a-p-ni trophenyl and B-benzyl (see the article by S. Guttmann in the review Helv Chem.
15 Acta, 44,721 (1961); I - à faire réagir cette substance avec l'ester méthyllique dephénylala-15 Acta, 44,721 (1961); I - react this substance with the methylphenyl ester dephenylala-
Inine pour déplacer le groupe ester de p-nitrophényle et obtenir Tester méthylique de la B-benzyl-N-benzyloxy-carbonyl-L-aspartyl-L-phénylalanine; 20 - à éliminer les groupes protecteurs N-benzyloxy-carbonyle et 0-benzyle par hydrogenolyse.Inine to displace the p-nitrophenyl ester group and obtain the methyl ester of B-benzyl-N-benzyloxy-carbonyl-L-aspartyl-L-phenylalanine; - to remove the protective groups N-benzyloxy-carbonyl and 0-benzyl by hydrogenolysis.
Cette méthode est également décrite dans le brevet Sud-Africain n° 6702190 (cité infra).This method is also described in South African patent n ° 6702190 (cited below).
^ Toutes ces méthodes conduisent à des rendements relativement I 25 satisfaisants en aspartame, mais ne sont pas très faciles à mettre I en oeuvre. Par ailleurs elles conduisent à l'obtention de mélanges I d'isomères dont le rapport des isomères α/B est de Tordre de 1/1 Ià 2/1.All these methods lead to relatively satisfactory yields of aspartame, but are not very easy to use. Furthermore, they lead to the obtaining of mixtures I of isomers whose ratio of the α / B isomers is of the order of 1/1 I to 2/1.
Par ailleurs, les méthodes faisant emploi de deux groupements pro-30 tecteurs nécessitent de nombreuses matières premières et leur'rendement est relativement faible.Furthermore, the methods using two protective groups require numerous raw materials and their yield is relatively low.
'* :! En outre, ces méthodes connues nécessitent des opérations d'isolement S intermédiaires (par exemple par filtration, dessication, concentration sous pression réduite intermédiaires).'*:! In addition, these known methods require intermediate isolation operations S (for example by filtration, drying, intermediate concentration under reduced pressure).
! 35 La présente invention a pour objet un procédé perfectionné de pro- j duction d'aspartame qui permet de pallier les inconvénients des procédés la connus.! The present invention relates to an improved process for producing aspartame which overcomes the drawbacks of the known processes.
HH
/ Ce procédé perfectionné permet effectivement l'obtention de Tas-/ This improved process effectively allows Tas-
I AI a
; 3 partame à partir de l’acide aspartique protégé sans isolement intermédiaire, ce qui rend plus aisée et moins onéreuse l'obtention de l'aspartame, et élimine de nombreuses opérations de séparation fastidieuses. De plus, l'aspartame obtenu est de façon surprenante très enrichi en l'isomère a, le 5 rapport des isomères α/β étant compris entre 3/1 et 5/1.; 3 partame from protected aspartic acid without intermediate isolation, which makes it easier and less expensive to obtain aspartame, and eliminates many tedious separation operations. In addition, the aspartame obtained is surprisingly very enriched in the a-isomer, the 5 ratio of the α / β isomers being between 3/1 and 5/1.
La présente invention a pour objet un procédé de production d'aspartame qui consiste à protéger la fonction amine libre de l'acide aspartique, à activer la fonction acide libre de l'acide aspartique protégé par production d'un anhydride interne protégé, à condenser cet anhydride 10 interne protégé avec l'ester mëthylique de phénylalanine et à déprotéger la fonction amine du dérivé obtenu pour produire l'aspartame, ce procédé consistant à protéger l'acide aspartique de départ par production d'une base de Schiff de l'acide aspartique.The subject of the present invention is a process for the production of aspartame which consists in protecting the free amine function of aspartic acid, in activating the free acid function of protected aspartic acid by producing a protected internal anhydride, in condensing this internal anhydride protected with the methyl ester of phenylalanine and deprotecting the amine function of the derivative obtained to produce aspartame, this process consisting in protecting the starting aspartic acid by production of a Schiff base of the acid aspartic.
Selon un mode de réalisation du procédé de l'invention, ladite base 15 de Schiff est produite par traitement de l'acide aspartique, d'un de sesAccording to one embodiment of the method of the invention, said Schiff base 15 is produced by treatment of aspartic acid, one of its
Isels alcalins ou d'un sel de cet acide avec une amine tertiaire, avec un composé oxo-aromatique de formule: R - C = 0Alkaline isels or a salt of this acid with a tertiary amine, with an oxo-aromatic compound of formula: R - C = 0
r^V-OHr ^ V-OH
» βΓ R2 R, dans laquelle: R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, de préférence un radical méthyle; 25 R1 et R2, indépendamment l'un de l'autre consistent en un atome d'hy drogène ou d'halogène ou un groupe nitro ou encore, forment ensemble un noyau aromatique.ΒΓ R2 R, in which: R is a hydrogen atom or a lower alkyl radical, preferably a methyl radical; R1 and R2, independently of each other, consist of a hydrogen or halogen atom or a nitro group or alternatively form an aromatic ring.
Ainsi, l'acide aspartique ou son sel alcalin ou d'amine, réagit avec ce composé oxo-aromatique selon le schéma réactionnel: 30 R - C = 0 NH2-CH-C00H R - C = N - CH - COO” K+ I I Me OH I |Thus, aspartic acid or its alkaline or amine salt, reacts with this oxo-aromatic compound according to the reaction scheme: 30 R - C = 0 NH2-CH-C00H R - C = N - CH - COO ”K + II Me OH I |
(c£r0H + CHa Etdt+KOlT J&£0H(c £ r0H + CHa Etdt + KOlT J & £ 0H
Ra Ri C00H Ri Ra COO"K+Ra Ri C00H Ri Ra COO "K +
Selon un autre mode de réalisation du procédé de l'invention, la I 35 base de Schiff de l'acide aspartique est obtenue par mise en suspension dans un solvant alcoolique, par exemple le mëthanol, de l'acide aspartique et du composé oxo-aromatique (A) précité, addition d'hydroxyde de J potassium (KOH) et de triethyl ami ne {N-(CH2CH3)3} à la suspension ob- ί 4 , tenue, addition d'acétate d'éthvle, cristallisation, filtration et séchage. La réaction entre l'acide aspartique et le composé oxo-aromatique est mise en oeuvre à une température comprise entre 0° et 65°C.According to another embodiment of the process of the invention, the Schiff base of aspartic acid is obtained by suspension in an alcoholic solvent, for example methanol, aspartic acid and the compound oxo- aromatic (A) above, addition of potassium hydroxide J (KOH) and triethyl ami ne {N- (CH2CH3) 3} to the suspension ob- ί 4, held, addition of ethyl acetate, crystallization, filtration and drying. The reaction between aspartic acid and the oxo-aromatic compound is carried out at a temperature between 0 ° and 65 ° C.
Selon une forme d'exécution de l'invention, la base de Schiff ainsi i 5 produite est mise en suspension dans un agent convenable et à la suspen- ; sion ainsi obtenue sont ajoutés successivement; - un agent déshydratant, j - après au moins une heure d'agitation, Tester mëthylique de phënyla- lanine, en solution dans l'agent de suspension précité, 10 - après au moins cinq heures d'agitation, de l'acide chlorhydrique, le mélange biphasique obtenu est alors séparé et on neutralise la phase aqueuse par addition d'une solution alcaline. L'aspartame, lors de la neu-I tralisation, se sépare par cristallisation.According to one embodiment of the invention, the Schiff base thus produced is suspended in a suitable agent and suspended; sion thus obtained are added successively; - a dehydrating agent, j - after at least one hour of stirring, methyl phenylalanine tester, in solution in the abovementioned suspending agent, - after at least five hours of stirring, hydrochloric acid, the two-phase mixture obtained is then separated and the aqueous phase is neutralized by the addition of an alkaline solution. Aspartame, during neutralization, separates by crystallization.
De préférence, l'agent convenable pour la mise en suspension est 15 le dichlorométhane ou l'acétate d'éthyle.Preferably, the suitable agent for suspension is dichloromethane or ethyl acetate.
Selon une autre forme d'exécution de l'invention, l'agent déshydratant consiste en un anhydride d'acide gras ou un halogénure d'acide, tel par exemple le tri chlorure de phosphore PCI3.According to another embodiment of the invention, the dehydrating agent consists of a fatty acid anhydride or an acid halide, such as for example tri phosphorus chloride PCI3.
A titre de composés oxo-aromatiques (A) susceptibles d'être employés 20 dans l'invention on peut citer les composés suivants: ; . hydroxy-2-naphtaldëhyde-l, . hydroxy-2-acetophénone, . hydroxy-2-benzaldëhyde, . hydroxy-2-chloro-5-acëtophénone, f 25 . hydroxy-2-dichloro-3,5-acétophénone, ; . hydroxy-2-chloro-5-benzaldéhyde, . hydroxy-2-dichloro-3,5-benzaldéhyde, . hydroxy-2rnitro-5-acêtophénone, . hydroxy-2-dinitro-3,5-acétophénone, 30 . hydroxy-2-nitro-5-benzaldéhyde, . hydroxy-2-dinitro-3,5-benzaldéhyde En fait, le procédé selon l'invention est surprenant non seulement parce qu'il permet l'obtention de l'aspartame avec un nombre extrêmement limité d'opérations d'isolement intermédiaire mais également parce qu'il : 35 est parfaitement inattendu qu'une molécule aussi labile que celle des |î bases de Schiff obtenues puisse être employée pour la protection de Ta-As oxo-aromatic compounds (A) capable of being used in the invention, the following compounds may be mentioned:; . hydroxy-2-naphthaldëhyde-1,. hydroxy-2-acetophenone,. hydroxy-2-benzaldehyde,. hydroxy-2-chloro-5-acetophenone, f 25. hydroxy-2-dichloro-3,5-acetophenone,; . hydroxy-2-chloro-5-benzaldehyde,. hydroxy-2-dichloro-3,5-benzaldehyde,. hydroxy-2rnitro-5-acetophenone,. hydroxy-2-dinitro-3,5-acetophenone, 30. hydroxy-2-nitro-5-benzaldehyde,. hydroxy-2-dinitro-3,5-benzaldehyde In fact, the process according to the invention is surprising not only because it makes it possible to obtain aspartame with an extremely limited number of intermediate isolation operations but also because it is completely unexpected that a molecule as labile as that of the Schiff bases obtained can be used for the protection of Ta-
I JI J
II eide aspartique.He is aspartic.
11 A De plus, il est surprenant, et parfaitement inattendu que le mélange d'iso- | Jb mères d'aspartame obtenu contienne une proportion relativement élevée !i 5 i i .11 A Furthermore, it is surprising, and perfectly unexpected, that the mixture of iso- | Jb mothers of aspartame obtained contain a relatively high proportion! I 5 i i.
!·! ·
Ide l'isomère a, pouvant représenter 75 à 85¾ du mélange d'isomères obtenu, cet isomère a ayant seul les propriétés édulcorantes recherchées.Ide isomer a, which can represent 75 to 85% of the mixture of isomers obtained, this isomer a alone having the desired sweetening properties.
D'autres buts et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture de la description suivante et des exemples donnés à titre non limi-! 5 ta tifs.Other objects and advantages of the invention will appear on reading the following description and examples given without limitation! 5 ta tifs.
: Exemple 1 j 21,3 g d'acide aspartique (0,16 mole) et 27,6 g d'hydroxy-2-naph- j taldéhyde-1 (0,16 mole) sont mis en suspension dans 96 ml de mëthanol.: Example 1 21.3 g of aspartic acid (0.16 mole) and 27.6 g of hydroxy-2-naphthaldehyde-1 (0.16 mole) are suspended in 96 ml of methanol .
| 32,4 g de triêthylami ne (0,32 mole) et 21,12 g d'hydroxyde de potassium 10 (85%) dans 96 ml de méthanol sont ajoutés successivement.| 32.4 g of triethylamine ne (0.32 mole) and 21.12 g of potassium hydroxide 10 (85%) in 96 ml of methanol are added successively.
! Le mélange est porté à la température du reflux et maintenu à cette ! , température pendant trois à quatre heures, puis refroidi. La base de Schiff produite précipite. Après filtration, sont obtenus 57,3 g (98,5% de la ! théorie) de cristaux. La base de Schiff est mise en suspension dans 400 ml ; 15 d'acétate d'éthyle. 20 g d'acide acétique glacial et 10 g de tri chlorure de phosphore sont alors successivement ajoutés sous agitation à 0° en 15 minutes.! The mixture is brought to reflux temperature and maintained at this! , temperature for three to four hours, then cooled. The Schiff base produced precipitates. After filtration, 57.3 g (98.5% of theory) of crystals are obtained. The Schiff base is suspended in 400 ml; 15 ethyl acetate. 20 g of glacial acetic acid and 10 g of tri phosphorus chloride are then successively added with stirring at 0 ° in 15 minutes.
L'agitation est continuée pendant une heure. 28,5 g de méthylester de L-phénylalanine (0,16 mole) en solution dans le solvant initialement 20 choisi sont ajoutés et l'agitation est continuée 10 à 15 heures.The agitation is continued for one hour. 28.5 g of L-phenylalanine methylester (0.16 mol) in solution in the initially chosen solvent are added and stirring is continued for 10 to 15 hours.
180 ml d'acide chlorhydrique 2 N sont ajoutés et l'agitation est continuée. Le mélange biphasique obtenu est séparé et la phase aqueuse est doucement neutralisée par addition de carbonate de sodium.180 ml of 2N hydrochloric acid are added and stirring is continued. The biphasic mixture obtained is separated and the aqueous phase is gently neutralized by the addition of sodium carbonate.
L'aspartame précipite lentement (point de fusion: 210°C -avec décomposition-) 25 Rendement 40 g (85% de la théorie).Aspartame precipitates slowly (melting point: 210 ° C -with decomposition-) Yield 40 g (85% of theory).
Rapport isomère a/isomère 8 = 4/1. La formule.du produit est: C14H18N2O5 L'analyse élémentaire du produit obtenu conduit aux résultats suivants: . observés: C: 56,9% H: 6,1% N: 9,5% . calculés: ’ C: 57,13% H: 6,18% N: 9,52% 30 Exemple 2 53,2 g d'acide L-aspartique (0,4 mole) et 59,9 g d‘hydroxy-2-acëto-phénone (0,44 mole) sont mis en suspension dans 240 ml de méthanol. 81 g de triéthylami ne (0,8 mole) et 52,8 g d'hydroxyde de potassium (0,8 mole) en solution dans 240 ml de mëthanol sont alors ajoutés. Le mélange est 35 porté à la température du reflux et maintenu à- cette température pendant 3 à 4 heures. Après repos pendant 12 heures, la base de Schiff précipite.Isomer a / isomer ratio 8 = 4/1. The formula of the product is: C14H18N2O5 Elemental analysis of the product obtained leads to the following results:. observed: C: 56.9% H: 6.1% N: 9.5%. calculated: 'C: 57.13% H: 6.18% N: 9.52% Example 2 53.2 g of L-aspartic acid (0.4 mole) and 59.9 g of hydroxy-2- aceto-phenone (0.44 mole) are suspended in 240 ml of methanol. 81 g of triethylami ne (0.8 mole) and 52.8 g of potassium hydroxide (0.8 mole) dissolved in 240 ml of methanol are then added. The mixture is brought to reflux temperature and maintained at this temperature for 3 to 4 hours. After standing for 12 hours, the Schiff base precipitates.
Par filtration on isole 125,4 g de cristaux (95,5%) de la théorie). 81,5 g Jj de cette base de Schiff sont mis en suspension dans 400 ml de dichlorométha-! Z ne. Ensuite 30 g d'acide acétique glacial et 15,7 g de tri chlorure de i ! 6 Λ ! phosphore sont ajoutés successivement sous agitation à 0°C.By filtration, 125.4 g of crystals (95.5%) from theory are isolated. 81.5 g of this Schiff base are suspended in 400 ml of dichlorometha-! Z don't. Then 30 g of glacial acetic acid and 15.7 g of tri chloride i! 6 Λ! phosphorus are added successively with stirring at 0 ° C.
Après une à trois heures d'agitation, 45 g de L-phénylalanine mëthyl-ester sont ajoutés; l'agitation est continuée pendant 10 à 14 heures. Ensuite, 115 ml d'acide chlorhydrique 2 N sont ajoutés. Le mélange biphasique 5 est séparé et la phase aqueuse est lentement neutralisée par du carbonate de sodium. L'aspartame cristallise progressivement (point de fusion: 210°C(dec.) Rendement 43,8 g (65% de la théorie). La formule du produit est C^Hie^Os et 1< rapport isomère α/isomëre β = 3.8/1.After one to three hours of stirring, 45 g of L-phenylalanine methyl-ester are added; stirring is continued for 10 to 14 hours. Then 115 ml of 2N hydrochloric acid are added. The two-phase mixture 5 is separated and the aqueous phase is slowly neutralized with sodium carbonate. Aspartame gradually crystallizes (melting point: 210 ° C. (dec.) Yield 43.8 g (65% of theory). The formula of the product is C ^ Hie ^ Os and 1 <isomer α / isomer β ratio = 3.8 / 1.
L'analyse élémentaire du produit obtenu.conduit aux résultats suivants: 10 . calculés: C: 57,13% H: 6,18% N: 9,52% . observés: C: 57,0% H: 6,2% N: 9,5% * Exemples 3 à 10Elementary analysis of the product obtained leads to the following results: 10. calculated: C: 57.13% H: 6.18% N: 9.52%. observed: C: 57.0% H: 6.2% N: 9.5% * Examples 3 to 10
Des bases de Schiff sont obtenues d'une façon similaire à l'exemple 1, par traitement de l'acide aspartique avec l'un quelconque des composés 15 suivants: . 3 - hydroxy-2-benzaldéhyde, I. 4 - hydroxy-2-chloro-5-acëtophénone, . 5 - hydroxy-2-dichloro-3£-acétophënone, . 6 - hydroxy-2-dichloro-3,5-benzaldéhyde, 20 . 7 - hydroxy-2-nitro-5-acétophénone, . 8 - hydroxy-2-dinitro-2,5-acétophénone, . 9 - hydroxy-2-nitro-5-benzaldéhyde, .10 - hydroxy-2-dinitro-3,5-benzaldéhyde.Schiff bases are obtained in a similar manner to Example 1, by treatment of aspartic acid with any of the following compounds: 3 - hydroxy-2-benzaldehyde, I. 4 - hydroxy-2-chloro-5-acetophenone,. 5 - hydroxy-2-dichloro-3 £ -acetophenone,. 6 - hydroxy-2-dichloro-3,5-benzaldehyde, 20. 7 - hydroxy-2-nitro-5-acetophenone,. 8 - hydroxy-2-dinitro-2,5-acetophenone,. 9 - hydroxy-2-nitro-5-benzaldehyde, .10 - hydroxy-2-dinitro-3,5-benzaldehyde.
Ces bases de Schiff sont traitées successivement par de l'acide 25 acétique glacial, puis de l'anhydride acétique, puis la L-phénylalanine méthylester.These Schiff bases are treated successively with glacial acetic acid, then acetic anhydride, then L-phenylalanine methylester.
Le mélange est hydrolyse et traité d'une façon similaire à la méthode décrite dans l'exemple.1 et l'aspartame est isolé avec de bons rendements et un fort pourcentage d'isomère a.The mixture is hydrolyzed and treated in a similar manner to the method described in Example 1 and the aspartame is isolated with good yields and a high percentage of isomer.
30 L'analyse élémentaire montre que les produits obtenus sont en ac- / cord avec la structure prévue.The elementary analysis shows that the products obtained are in agreement with the expected structure.
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