"Procédé de préparation de 2-(phénylamino)-imidazolines-(2)" La présente invention concerne un procédé de préparation de 2-(phénylamino)-imidazolines-(2) répondant à la formule générale :
<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
rents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle contenant, de préférence, 1 à 4 atomes
de carbone ou un groupe nitro.
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
ment connu sous le nom de "clonidine" (chlophazoline) est d'un emploi particulièrement répandu à cet effet.
Des procédés de préparation de 2-(phénylamino)- imidazolines-(2) sont décrits dans un certain nombre de brevets. Le plus souvent, ces procédés consistent à faire réagir des
sels de N-phényl-S-alkylisothiuronium avec de l'éthylène-diamine
(voir, par exemple, le brevet belge n[deg.] 623.305, les demandes
de brevets hollandais publiées 6.411.516 et 6.613.830, le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.202.660, le brevet britannique
n[deg.] 1.0�4.938 et le brevet de la République Fédérale d'Allemagne <EMI ID=5.1> urées basiques avec du mono-p-toluène-sulfonate d'éthylènediamine conformément au brevet de la République Démocratique
<EMI ID=6.1>
On peut également obtenir des 2-(phénylamino�-
<EMI ID=7.1>
réagir des dihalogénures de phénylisocyanides avec de l'éthylènediamine conformément au brevet de la République Démocratique
<EMI ID=8.1>
1.577.128, au brevet britannique n[deg.] 1.229.993 et au brevet sud-africain n[deg.] 6.706.503, ainsi qu'en faisant réagir des phénylcyanamides avec des monosels d'éthylène-diamine conformément au brevet de la République Démocratique Allemande n[deg.]
68.509 et au brevet britannique n[deg.] 1.230.482. On obtient différentes 2-(phénylamino)-imidazolines-(2) en introduisant différents substituants dans le noyau aromatique (voir brevets français n[deg.] 1.566.035 et 1.566.036) ; en faisant réagir des anilines avec du chlorure de bis-(2-oxo-l-imidazolinyl)-phos- <EMI ID=9.1>
ou encore en faisant réagir des l-acylimidazolin-2-ones conformément au brevet bulgare n[deg.] 26.251.
Un inconvénient des procédés connus jusqu'à présent parmi lesquels ceux indiqués ci-dessus ne sont que quelques exemples, est leur rendement insatisfaisant. Dans certains cas, il se pose un problème du fait que les matières de départ requises sont, par exemple, les cyanamides. De plus, en règle générale, lorsqu'on effectue ces procédés, l'isolation et la
<EMI ID=10.1>
des difficultés.
Suivant la présente invention, on prévoit un procédé de préparation d'une 2- (phénylamino )-imi dazoline- (2 ) répondant à la formule générale :
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle contenant, de préférer.ce, 1 à 4 atomes de carbone, ou encore un groupe nitro, ce procédé consistent à faire réagir un composé répondant à la formule générale :
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
sente un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, avec
<EMI ID=16.1>
matières de départ stables, aisément disponibles et pouvant être aisément purifiées, permettant ainsi d'obtenir les produits désirés avec de bons rendements et une haute pureté.
La réaction se déroulant au cours de la mise en oeuvre de ce procédé est la suivante :
<EMI ID=17.1>
On obtient de très bons résultats lorsqu'on condense du mono-p-toluène-sulfonate d'éthylène-diamine avec des N-
<EMI ID=18.1>
moins 2:1.
Lors de la mise en oeuvre du procédé de la présente invention, il est préférable d'effectuer la réaction dans un milieu alcoolique, ce milieu étant éventuellement constitué de mélanges d'alcools ; le ou les alcools contiennent à 8 atomes de carbone et ont des points d'ébullition se situant entre 130
<EMI ID=19.1>
l'alcool isoamylique, le cyclohexanol et l'alcool benzylique , cette réaction est effectuée avec chauffage pendant plusieurs heures.
La présente invention est basée sur la découverte d'une nouvelle réaction par laquelle on peut synthétiser des
<EMI ID=20.1> donné qu'il est nécessaire d'éliminer de grosses molécules,
par exemple, les amides d'acides tels que l'acétamide et le benzamideo En fait, on a cependant trouvé que cette réaction pouvait se dérouler.
Un avantage du procédé de la présente invention pour la synthèse de 2-(phénylamino)-imidazolines-(2) substituées
<EMI ID=21.1>
dantes réside dans le déroulement réactionnel plus court et plus sur que dans les procédés de synthèse dans :Lesquels on utilise, pour préparer les mêmes produite, d'autres matières de départ,
<EMI ID=22.1>
phénylcyanamides. Les matières de départ utilisées da�s le procédé do la présente invention, à savoir les N-phényl-N'acyl-S-alkylisothiourées, sont de nouvelles substances qui sont également décrites et revendiquées dans une demande de brevet déposée par la Demanderesse le même jour que la présente.
On peut aisément percevoir cet avantage si l'on se
<EMI ID=23.1>
phénylcyanamide. Ces deux dernières matières de départ ne peuvent être obtenues en moins de trois étapes à partir de
<EMI ID=24.1> <EMI ID=25.1>
Pendant 20 heures, dans un ballon muni d'un dispo-
<EMI ID=26.1>
d'alcool isoamylique bouillant. On laisse reposer le mélange
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
une distillation sous vide pour obtenir un résidu huileux.
<EMI ID=30.1>
sodium dans 140 ml d'eau et on mélange pendant une heure.
Après avoir laissé reposer pendant une nuit, un précipité se sépare par décantation, puis en le sépare par filtration et on le lave deux fois avec une solution de carbonate de sodium,
puis avec de l'eau. Ensuite, on sèche le produit. On obtient
<EMI ID=31.1>
phénylamino)-imidazoline-(2) ayant un point de fusion de 134 à
<EMI ID=32.1>
A 17,1 g de la base obtenue, on ajoute 75 ml d'eau,
<EMI ID=33.1>
On chauffe le mélange réactionnel au bain-marie et on le filtre. A partir du filtrat aqueux, on obtient 12,4 g (rendement :
<EMI ID=34.1> Suivant le brevet belge n[deg.] �23.305 : 305[deg.]C
<EMI ID=35.1>
Suivant le brevet britannique n[deg.] 1.034.938 : 311 à 315[deg.]C Suivant le brevet de la République Démocratique
Allemande n[deg.] 68.509 : 305 à 310[deg.]C
(décomposition)
Suivant le brevet bulgare n[deg.] 26.251 : 304 à 310[deg.]C
(décomposition).
Après séparation du chlorhydrate cristallin, on recueille les liqueurs mères et on les alcalinise pour précipiter la base libre. On purifie cette dernière, puis on la
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
imidazoline-(2)
A 20 ml d'alcool benzylique, on ajoute 2,8 g
(0,01 mole) de N-(2,6-dichlorophényl)-NI-acétyl-S-méthyliso-
<EMI ID=38.1>
lène-diamine, puis on fait bouillir à reflux. On lave convenablement le mélange réactionnel avec 20 ml d'une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium. On sépare la couche organique et la couche aqueuse l'une de l'autre dans un entonnoir de séparation, puis on lave encore deux fois la couche d'alcool
<EMI ID=39.1>
du sulfate de sodium anhydre. A la solution séchée, on ajoute une solution de chlorure d'hydrogène dans de l'acétate d'éthyle et l'on précipite 1,55 g (58,2% du rendement théorique) du
<EMI ID=40.1>
d'un point de fusion de 303 à 306[deg.]C.
EXEMPLE 3
<EMI ID=41.1>
et 7 g (0,08 mole) de mono-p-toluène-sulfonate d'éthylènediamine dans 25 ml de cyclohexanol. Ensuite, on sépare le solvant sous vide. On mélange le résidu avec une solution aqueuse de carbonate de sodium et on dissout le résidu huileux obtenu dans de l'acétate d'éthyle, puis on l'en précipite en utilisant une solution de chlorure d'hydrogène sec dans de l'acétate d'éthyle. Avec de l'acétone, on lave le résidu obtenu après filtration. On obtient 1,3 g du chlorhydrate de
<EMI ID=42.1>
dans l'eau, après quoi on alcalinise la solution aqueuse ainsi obtenue avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium. On filtre la base libre qui se sépare, puis on la sèche. On
<EMI ID=43.1>
d'un point de fusion de 138 à 142[deg.]C. Le rendement est de 35% de la théorie.
Lorsqu'on prépare la base libre par d'autres procédés,
<EMI ID=44.1>
EXEMPLE 4
<EMI ID=45.1>
Pendant 10 heures, tout en faisant bouillir à reflux, on fait réagir 2,9 g (0,01 mole) de N-(2,6-dichlorophényl)-N'-acétyl-S-éthylisothiourée et 7 g (0,03 mole) de mono-p-toluène-sulfonate d'éthylène-diamine dans 30 ml d'isopentanol. Après avoir séparé le solvant par distillation, on mélange le résidu avec une solution aqueuse de carbonate de
<EMI ID=46.1>
141[deg.]C.
EXEMPLE 5
<EMI ID=47.1>
imidazoline-(2)
Pendant 15 heures, on chauffe à reflux 3,4 g
<EMI ID=48.1>
thiourée et 7 g (0,03 mole) de mono-p-toluène-sulfonate d'éthylène-diamine dans 40 ml d'alcool n-amylique. On lave deux fois le mélange réactionnel ainsi obtenu en utilisant chaque fois
50 ml d'eau. Ensuite, on sépare le solvant par distillation et on lave deux fois le résidu en utilisant chaque fois 20 ml d'une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium. On
<EMI ID=49.1>
résidu lavé, puis on dissout le précipité en chauffant modérément. On soumet la solution ainsi obtenue à une distillation sous vide jusqu'à siccité. On lave le produit obtenu avec de l'acétone, puis on le filtre. Après séchage du résidu, on
<EMI ID=50.1>
imidazoline-(2).
EXEMPLE 6
<EMI ID=51.1>
isothiourée et 7 g (0,03 mole) de mono-p-toluène-aulfonate d'éthylène-diamine dans 40 ml d'alcool n-amylique: On traite
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
line-(2).
EXEMPLE 7
<EMI ID=54.1>
thiourée et 7 g (0,03 mole) de mono-p-toluène-sulfonate d'éthylène-diamine dans 30 ml d'alcool n-amylique. On lave convenablement la solution réactionnelle ainsi obtenue avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium et 50 ml d'eau. On sépare l'alcocl amylique par distillation sous vide
<EMI ID=55.1>
de l'acétate d'éthyle, donne 1,5 g (65% du rendement théorique)
<EMI ID=56.1>
fusion de 179 à 182[deg.]C. L'iodure d'hydrogène du composé cidessus a un point de fusion de 275 à 277[deg.]C. Suivant le brevet
<EMI ID=57.1>
se situe entre 275,4 et 277[deg.]C.
EXEMPLE 8
<EMI ID=58.1>
et 7 g (0,03 mole) de mono-p-toluène-sulfonate d'éthylène-diamine
<EMI ID=59.1> solution avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium et avec 50 ml d'eau. Ensuite, on sépare l'alcool amylique par distillation sous vide. On recristallise le résidu
<EMI ID=60.1>
théorique) de 2-(o-nitrophénylamino)-imidazoline-(2) d'un point de fusion de 162 à 166[deg.]C.
Suivant le brevet bulgare n[deg.] 26.251, le point de
<EMI ID=61.1>
entre 165 et 169[deg.]C.
REVENDICATIONS
1.. Procédé de préparation d'une 2-(phénylamino)imidazoline-(2) répondant à la formule générale :
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1>
rents � représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène., un groupe alkyle contenant, de préférence, 1 à 4
<EMI ID=64.1>
<EMI ID=65.1>
répondant à la formule générale :
<EMI ID=66.1>
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
d'un solvant, puis isoler le produit réactionnel obtenu tel quel ou sous forme d'un de ses sels.
"Process for the preparation of 2- (phenylamino) -imidazolines- (2)" The present invention relates to a process for the preparation of 2- (phenylamino) -imidazolines- (2) corresponding to the general formula:
<EMI ID = 1.1>
<EMI ID = 2.1>
each represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group preferably containing 1 to 4 atoms
carbon or a nitro group.
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
Known as "clonidine" (chlophazoline) is particularly widely used for this purpose.
Methods for the preparation of 2- (phenylamino) - imidazolines- (2) are described in a number of patents. Most often, these methods consist in reacting
N-phenyl-S-alkylisothiuronium salts with ethylene diamine
(see, for example, Belgian patent n [deg.] 623.305, the applications
of published Dutch patents 6,411,516 and 6,613,830, the United States patent n [deg.] 3,202,660, the British patent
n [deg.] 1.0 � 4.938 and the patent of the Federal Republic of Germany <EMI ID = 5.1> basic ureas with mono-p-toluene-sulfonate of ethylenediamine in accordance with the patent of the Democratic Republic
<EMI ID = 6.1>
You can also get 2- (phenylamino) -
<EMI ID = 7.1>
react phenylisocyanide dihalides with ethylenediamine in accordance with the patent of the Democratic Republic
<EMI ID = 8.1>
1,577,128, to British patent n [deg.] 1,229,993 and to South African patent n [deg.] 6,706,503, as well as by reacting phenylcyanamides with ethylene diamine monosalts in accordance with patent the German Democratic Republic n [deg.]
68,509 and to British patent n [deg.] 1,230,482. Different 2- (phenylamino) -imidazolines- (2) are obtained by introducing different substituents into the aromatic nucleus (see French patents n [deg.] 1,566,035 and 1,566,036); by reacting anilines with bis- (2-oxo-1-imidazolinyl) -phos- chloride <EMI ID = 9.1>
or by reacting l-acylimidazolin-2-ones in accordance with Bulgarian patent n [deg.] 26,251.
A disadvantage of the methods known hitherto among which those indicated above are only a few examples, is their unsatisfactory yield. In some cases, there is a problem that the starting materials required are, for example, cyanamides. In addition, as a general rule, when carrying out these procedures, the insulation and
<EMI ID = 10.1>
difficulties.
According to the present invention, there is provided a process for the preparation of a 2- (phenylamino) -imi dazoline- (2) corresponding to the general formula:
<EMI ID = 11.1>
<EMI ID = 12.1>
each represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group containing, preferably 1 to 4 carbon atoms, or a nitro group, this process consists in reacting a compound corresponding to the general formula :
<EMI ID = 13.1>
<EMI ID = 14.1>
<EMI ID = 15.1>
has an alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms, with
<EMI ID = 16.1>
stable starting materials, readily available and capable of being easily purified, thus making it possible to obtain the desired products with good yields and high purity.
The reaction taking place during the implementation of this process is as follows:
<EMI ID = 17.1>
Very good results are obtained when condensing ethylene diamine mono-p-toluene sulfonate with N-
<EMI ID = 18.1>
minus 2: 1.
When carrying out the process of the present invention, it is preferable to carry out the reaction in an alcoholic medium, this medium optionally consisting of mixtures of alcohols; the alcohol or alcohols contain 8 carbon atoms and have boiling points between 130
<EMI ID = 19.1>
isoamyl alcohol, cyclohexanol and benzyl alcohol, this reaction is carried out with heating for several hours.
The present invention is based on the discovery of a new reaction by which one can synthesize
<EMI ID = 20.1> given that it is necessary to eliminate large molecules,
for example, amides of acids such as acetamide and benzamide. In fact, however, it has been found that this reaction could take place.
An advantage of the process of the present invention for the synthesis of substituted 2- (phenylamino) -imidazolines- (2)
<EMI ID = 21.1>
dantes lies in the shorter and safer reaction process than in the synthesis processes in: Which are used, to prepare the same products, other starting materials,
<EMI ID = 22.1>
phenylcyanamides. The starting materials used in the process of the present invention, namely N-phenyl-N'acyl-S-alkylisothioureas, are new substances which are also described and claimed in a patent application filed by the Applicant on the same day as this.
We can easily perceive this advantage if we
<EMI ID = 23.1>
phenylcyanamide. These last two starting materials cannot be obtained in less than three steps from
<EMI ID = 24.1> <EMI ID = 25.1>
For 20 hours, in a balloon provided with a provision
<EMI ID = 26.1>
boiling isoamyl alcohol. Let the mixture sit
<EMI ID = 27.1>
<EMI ID = 28.1>
<EMI ID = 29.1>
vacuum distillation to obtain an oily residue.
<EMI ID = 30.1>
sodium in 140 ml of water and mixing for one hour.
After having allowed to stand overnight, a precipitate separates by decantation, then separates it by filtration and it is washed twice with a sodium carbonate solution,
then with water. Then the product is dried. We obtain
<EMI ID = 31.1>
phenylamino) -imidazoline- (2) having a melting point of 134 to
<EMI ID = 32.1>
To 17.1 g of the base obtained, 75 ml of water are added,
<EMI ID = 33.1>
The reaction mixture is heated in a water bath and filtered. From the aqueous filtrate, 12.4 g are obtained (yield:
<EMI ID = 34.1> According to Belgian patent n [deg.] � 23.305: 305 [deg.] C
<EMI ID = 35.1>
According to British patent n [deg.] 1,034,938: 311 to 315 [deg.] C According to the patent of the Democratic Republic
German n [deg.] 68.509: 305 to 310 [deg.] C
(decomposition)
According to the Bulgarian patent n [deg.] 26,251: 304 to 310 [deg.] C
(decomposition).
After separation of the crystalline hydrochloride, the mother liquors are collected and alkalized to precipitate the free base. We purify the latter, then we
<EMI ID = 36.1>
<EMI ID = 37.1>
imidazoline- (2)
2.8 g of benzyl alcohol are added 2.8 g
(0.01 mole) of N- (2,6-dichlorophenyl) -NI-acetyl-S-methyliso-
<EMI ID = 38.1>
lene diamine, then boiled at reflux. The reaction mixture is washed properly with 20 ml of a saturated aqueous solution of sodium carbonate. The organic layer and the aqueous layer are separated from each other in a separation funnel, then the alcohol layer is washed twice more
<EMI ID = 39.1>
anhydrous sodium sulfate. To the dried solution, a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate is added and 1.55 g (58.2% of the theoretical yield) of the product is precipitated.
<EMI ID = 40.1>
from a melting point of 303 to 306 [deg.] C.
EXAMPLE 3
<EMI ID = 41.1>
and 7 g (0.08 mole) of ethylenediamine mono-p-toluene sulfonate in 25 ml of cyclohexanol. Then the solvent is removed in vacuo. The residue is mixed with an aqueous sodium carbonate solution and the oily residue obtained is dissolved in ethyl acetate, then precipitated from it using a solution of dry hydrogen chloride in acetate. 'ethyl. The residue obtained after filtration is washed with acetone. 1.3 g of hydrochloride are obtained.
<EMI ID = 42.1>
in water, after which the aqueous solution thus obtained is made alkaline with a saturated aqueous solution of sodium carbonate. The free base which separates is filtered, then dried. We
<EMI ID = 43.1>
from a melting point of 138 to 142 [deg.] C. The yield is 35% of theory.
When preparing the free base by other methods,
<EMI ID = 44.1>
EXAMPLE 4
<EMI ID = 45.1>
2.9 g (0.01 mole) of N- (2,6-dichlorophenyl) -N'-acetyl-S-ethylisothiourea and 7 g (0.03) are reacted for 10 hours while boiling at reflux. mole) of ethylene diamine mono-p-toluene sulfonate in 30 ml of isopentanol. After having separated the solvent by distillation, the residue is mixed with an aqueous solution of carbonate
<EMI ID = 46.1>
141 [deg.] C.
EXAMPLE 5
<EMI ID = 47.1>
imidazoline- (2)
For 15 hours, refluxed 3.4 g
<EMI ID = 48.1>
thiourea and 7 g (0.03 mole) of ethylene diamine mono-p-toluene sulfonate in 40 ml of n-amyl alcohol. The reaction mixture thus obtained is washed twice using each time
50 ml of water. Then, the solvent is distilled off and the residue is washed twice, each using 20 ml of a saturated aqueous solution of sodium carbonate. We
<EMI ID = 49.1>
residue washed, then the precipitate is dissolved while heating moderately. The solution thus obtained is subjected to vacuum distillation until dry. The product obtained is washed with acetone, then filtered. After drying the residue,
<EMI ID = 50.1>
imidazoline- (2).
EXAMPLE 6
<EMI ID = 51.1>
isothiourea and 7 g (0.03 mole) of ethylene diamine mono-p-toluene-sulfonate in 40 ml of n-amyl alcohol:
<EMI ID = 52.1>
<EMI ID = 53.1>
line- (2).
EXAMPLE 7
<EMI ID = 54.1>
thiourea and 7 g (0.03 mole) of ethylene diamine mono-p-toluene sulfonate in 30 ml of n-amyl alcohol. The reaction solution thus obtained is washed properly with 50 ml of a saturated aqueous solution of sodium carbonate and 50 ml of water. The amyl alkocl is separated by vacuum distillation
<EMI ID = 55.1>
ethyl acetate, gives 1.5 g (65% of the theoretical yield)
<EMI ID = 56.1>
fusion from 179 to 182 [deg.] C. The hydrogen iodide of the above compound has a melting point of 275 to 277 [deg.] C. According to the patent
<EMI ID = 57.1>
is between 275.4 and 277 [deg.] C.
EXAMPLE 8
<EMI ID = 58.1>
and 7 g (0.03 mole) of ethylene diamine mono-p-toluene sulfonate
<EMI ID = 59.1> solution with 50 ml of a saturated aqueous solution of sodium carbonate and with 50 ml of water. Then, the amyl alcohol is separated by vacuum distillation. We recrystallize the residue
<EMI ID = 60.1>
theoretical) of 2- (o-nitrophenylamino) -imidazoline- (2) with a melting point of 162 to 166 [deg.] C.
According to the Bulgarian patent n [deg.] 26.251, the point of
<EMI ID = 61.1>
between 165 and 169 [deg.] C.
CLAIMS
1 .. Process for the preparation of a 2- (phenylamino) imidazoline- (2) corresponding to the general formula:
<EMI ID = 62.1>
<EMI ID = 63.1>
annuities � each represents a hydrogen atom, a halogen atom., an alkyl group containing, preferably, 1 to 4
<EMI ID = 64.1>
<EMI ID = 65.1>
corresponding to the general formula:
<EMI ID = 66.1>
<EMI ID = 67.1>
<EMI ID = 68.1>
<EMI ID = 69.1>
<EMI ID = 70.1>
<EMI ID = 71.1>
of a solvent, then isolate the reaction product obtained as it is or in the form of one of its salts.