<Desc/Clms Page number 1>
La présente invention est relative à de nouveaux composés d'iso- camphaneo Plus particulièrement, elle est relative à de nouveaux dérivés N-substitués de 3-aminoisocamphane et à des procédés pour leur préparation.
Les nouveaux composés suivant la présente invention de formule gé- nérale :
EMI1.1
dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur et R1 désigne de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, constituent des agents de blocage ganglioni- ques de valeur.
L'invention a pour objets de nouveaux dérivés N-substitués de 3-ami- noisocamphane et des procédés pour la préparation de ces nouveaux dérivés.
D'autres objets de l'invention ressortiront de la description détaillée sui- vante .
Selon une forme d'exécution de la présente invention, on a constaté - à présent que l'on obtient du 3-(N-méthylamino)-isocamphane en mettant inti- mement du camphène en contact avec du cyanure d'hydrogène et avec un acide, de manière à produire du 3-(N-formylamine)-isocamphane, et en réduisant ce dérivé formylé.
La conversion de camphène en 3-(N-formylamino)-isocamphane est avan- tageusement effectuée en mettant intimement du camphène en contact avec du cyanure d'hydrogène et avec de l'acide sulfurique ou un acide sulfonique dans de l'acide acétique glacial à des températures basses, dans des conditions essentiellement anhydres. Bien que des températures plus élevées puissent être appliquées, on a constaté que, lorsque cette réaction est exécutée à des températures inférieures à environ 20C, on obtient des rendements maxima du composé formamido désiré, dans des conditions optima. En général, on préfère exécuter la réaction en mélangeant les réactifs à des températures comprises entre environ 0 et 5 C et en laissant alors le mélange réactionnel s'échauf- fer jusqu'à environ 20 C pour compléter la réaction.
La préparation du composé formamido peut être exécutée en utilisant de l'acide cyanhydrique ou un cyanure fournissant l'acide cyanhydrique in situ par réaction avec l'acide présent. L'acide cyanhydrique doit être pré- sent en une quantité équivalant à au moins une mole par mole de camphène.
Toutefois, on a constaté qu'il est préférable qu'il y ait l'équivalent d'au moins deux moles d'acide cyanhydrique en présence, car avec un tel excès de ce réactif des rendements maxima du produit désiré sont obtenus dans des con- ditions optima.
L'acide sulfurique ou l'acide sulfonique employé dans la réaction doit être essentiellement anhydre, car il est souhaitable d'exécuter la réac- tion dans des conditions essentiellement anhydres. L'acide doit être présent en une quantité correspondant à au moins une mole par mole du camphène mis en réaction. Généralement, on préfère employer un excès de l'acide, par exem- ple 2 à 3 moles par mole de camphène, étant donné que l'utilisation d'un ex- cès d'acide permet d'obtenir des rendements maxima en composé formamido. En plus de l'acide sulfurique, les acides sulfoniques, c'est-à-dire les acides
<Desc/Clms Page number 2>
comportant un groupe -HSO , conviennent pour cette réaction.
Comme exemples de tels acides sulfonique' on peut mentionner les acides alcoyl-sulfoniques, tels que l'acide méthane sulfonique, l'acide éthane sulfonique et analogues, les acides sulfoniques aromatiques, tels que l'acide benzène sulfonique, les acides toluène sulfoniques, les acides naphtalène sulfoniques et analogues.
Ainsi, le composé formamido se prépare avantageusement en dissol- vant le camphène dans de l'acide acétique glacial, en ajoutant à la solution obtenue du cyanure d'hydrogène liquide, en refroidissant la solution résul- tante à une température d'environ 0 C et en ajoutant un mélange d'acide sul- furique et d'acide acétique, tout en maintenant la température du mélange réactionnel entre 0 et 5 C. La température du mélange réactionnel résultant est alors admise à s'élever jusqu'à environ 20C, en sorte que la réaction est sensiblement complète.
Le 3-(N-formylamino)-isocamphane désiré est avantageusement récupé- ré du mélange réactionnel par l'addition d'eau froide et par extraction du composé formamido à l'aide d'un solvant approprié, tel que le chloroforme.
Le produit est récupéré de la solution chloroformique par addition d'une so- lution diluée d'un alcali aqueux, tel que le bicarbonate de sodium, à l'ex- trait chloroformique, jusqu'à ce que la couche aqueuse ait un pH d'environ 7 à 8. La solution chloroformique est alors lavée à l'eau pour éliminer l'ex- cès d'alcali et finalement elle est séchée et évaporée jusqu'à siccité sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est dissous dans de l'éther de pé- trole, puis refroidi, en sorte qu'on obtient du 3-(formylamino)-isocamphane sous forme cristalline.
Selon une autre forme d'exécution de l'invention, on a constaté que le 3-(N-formylamino)-isocamphane peut être réduit en 3-(N-méthylamino)-iso- camphane par réaction avec un hydrure d'aluminium. Cette réaction est avan- tageusement exécutée dans un solvant anhydre inerte approprié, tel que l'é- ther éthylique, à l'aide d'un hydrure de métal alcalin, tel que l'hydrure d'aluminium et de lithium ou l'hydrure d'aluminium et de sodium. Pour l'exé- cution de la réaction, l'hydrure d'aluminium doit être présent en une quanti- té correspondant à environ 2 moles d'hydrure par mole de composé formamido.
Ainsi, la réduction est avantageusement effectuée par dissolution d'hydrure d'aluminium et de lithium dans de l'éther éthylique, par addition d'une solu- tion de 3-(N-formylamino)-isocamphane dans de l'éther anhydre, et par chauf- fage au reflux de la solution résultante pendant environ 4 à 6 heures. A ce moment, la réduction du composé formamido est sensiblement complète. Le com- posé méthylaminé ainsi produit est récupéré par addition d'eau au mélange réactionnel, par filtration de la solution résultante et par concentration du filtrat jusqu'à un petit volume.
Le composé N-méthylé désiré est alors avantageusement récupéré sous la forme de son chlorure, par addition d'une solution d'éther saturée de HC1 au concentrât, après quoi le chlorhydrate de 3-(N-méthylamino)-isocamphane précipite sous forme cristalline et peut être récupéré et séché.
Selon encore une autre forme d'exécution de la présente invention, on a constaté que le composé formamido peut être converti en 3-aminp-isocam- phane par réaction avec une base. Ainsi, lorsqu'une solution méthanolique aqueuse du composé formamido et d'un alcali, tel que l'hydroxyde de potassium ou l'hydroxyde de sodium, est chauffée sous reflux, il se forme du 3-amino- isocamphane. Le produit peut être récupéré du mélange réactionnel par évapo- ration du solvant, séparation du 3-amino-isocamphane par distillation à la vapeur, extraction du produit du distillat à l'aide d'un solvant non miscible à l'eau pour le 3-amino-isocamphane et évaporation de l'extrait.
<Desc/Clms Page number 3>
Conformément à une autre forme d'exécution de la présente invention, on a constaté que le N-méthylamino-isocamphane peut être préparé par réaction de 3-amino-isocamphane avec du formaldéhyde et de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation du groupe du platine. Ainsi, lorsqu'un mé- lange de chlorhydrate de 3-amino-isocamphane, d'eau, de formaldéhyde et d'une petite quantité d'acétate de sodium est mis en réaction avec de l'hydrogène en présence de palladium sur du charbon de bois et lorsque la réaction est admise à se poursuivre jusqu'à absorption de l'équivalent d'environ une mole d'hydrogène par mole de 8-amino-isocamphane, il se forme du 3-(N-méthylami- no)-isocamphane.
Lorsque la réaction est poursuivie jusqu'à ce qu'environ deux équivalents molaires d'hydrogène soient absorbés, il se forme du 3-(N,N- diméthylamino)-isocamphane. Les dérivés N-méthylés ainsi préparés peuvent être aisément récupérés du mélange réactionnel en chassant le solvant sous pression réduiteo Le produit ainsi obtenu peut être purifié davantage par dissolution d'eau addition d'un alcali à la solution résultante afin de la rendre alcaline, extraction de la solution alcaline à l'aide d'un solvant non miscible à l'eau pour l'amino-isocamphane méthylé, tel que l'éther, éva- poration de la solution et finalement distillation du dérivé méthylé sous pression réduite,
De manière similaire, d'autres dérivés N-alcoylés inférieurs de 3-amino-isocamphane peuvent être préparés.
Ainsi, lorsqu'on utilise de l'a- cétaldéhyde au lieu de formaldéhyde dans le procédé décrit plus haut, on ob- tient les composés N-éthylaminés et N,N-diéthylaminés correspondants.
Selon une autre forme d'exécution de l'invention, d'autres dérivés N-alcoylés inférieurs de 3-amino-isocamphane sont obtenus par réaction de 3-amino-isocamphane avec un agent acylant d'acide carboxylique aliphatique inférieur, de façon à obtenir l'acylamino-isocamphane correspondant, puis par réduction de ce composé acylamino, de manière à produire le 3-(N-alcoyl (inférieur) amino) isocamphane ou le 8-(N,N-dialcoyl(inférieur)amino)-iso- camphane correspondante Ainsi, on obtient du 3-(N-éthylamino)-isooamphane, par réaction de 3-amino-isocamphane avec environ un équivalent molaire de chlorure d'acétyle en présence d'une base, de façon à former du 3-(N-acétyl- amino)-isocamphaneo Le produit est alors réduit par réaction avec un hydru- re d'aluminium,
en suivant les modes opératoires décrits plus haut pour la réduction du composé formylamino. Ou bien, le dérivé monoacétylé peut égale- ment être préparé par réaction de l'amino-camphane avec de l'acide acétique glacial ou, de préférence, de l'anhydride acétique, en présence d'une petite quantité d'acide sulfurique.
Selon les procédés décrits plus haut, les déri- vés N-éthylé, N-propylé, N-butylé, N-hexylé, N-octylé, N-isopropylé, et N-iso- butylé de 3-amino-isocamphane sont obtenuse
Les dérivés N-alcoylés inférieurs de 3-amino-isocamphane sont con- vertis en 8-(N,N-dialcoyl(inférieur)amino)-isocamphane par réaction du déri- vé monoalcoylé avec un agent d'acylation d'acide aliphatique inférieur, de façon à obtenir le dérivé acylé correspondant, puis par réduction de ce der- nier composé.
Ainsi, on obtient du 3-(N,N-diéthylamino)-isocamphane par réac- tion de 8-(N-éthylamino)-isocamphane avec de l'anhydride acétique en présen- ce d'une petite quantité d'acide sulfurique, de manière à produire le déni- vé N-acétylé qui, par traitement avec de l'hydrure d'aluminium et de lithium, est réduit en dérivé diéthylée De manière similaire, d'autres dérivés dial- coylés, tels que les composés dipropylé, dibutylé, dihexylé, diisopropylé et diisobutylé sont obtenus. Les dérivés dialcoylés dans lesquels les substi- tuants alcoylés sont différents, tels que les dérivés méthyl-éthylé, éthyl- hexylé, méthyl-isopropylé et analogues, peuvent également être obtenus par ce procédé.
<Desc/Clms Page number 4>
Les exemples suivants sont donnés à des fins d'illustration.
EXEMPLE 1.- Préparation de 3-(N-formylamino)-isocamphane.-
Dans un flacon à trois tubulures, équipé d'un agitateur, d'un ther- momètre, d'un entonnoir et d'un condenseur à reflux dans lequel on a fait circuler de l'eau à 5-10 C, 31,7 gr de dl.camphène et 58cc d'acide acétique glacial ont été introduits. Le mélange a été agité jusqu'à dissolution de toute la matière solide, puis refroidi, tout en agitant, jusqu'à 10-12 C.
A ce moment, 20 oc de cyanure d'hydrogène liquide ont été ajoutés, tout en continuant à agiter. La solution a alors été refroidie à 0 C. Une boue d'une matière cristalline solide s'est alors séparée. En maintenant la tem- pérature de réaction à 0-2 C par refroidissement externe, on a commencé à ajouter une solution de 63,5 ce de H2S04 concentré dans 58 ce d'acide acéti- que glacial. Après l'addition d'environ 1-2 cc de la solution sulfurique, le milieu réactionnel est devenu très fluide et la majeure partie de la ma- tière solide s'est dissoute. L'acide a été ajouté en l'espace de 2 heures.
Pendant ce temps, le milieu réactionnel a acquis une teinte jaunâtre. Après addition de tout l'acide, le mélange réactionnel jaune-orange a été agité pendant 1 heure supplémentaire à 0-2C. Le bain de refroidissement a ensuite été enlevé et la température de la réaction a été admise à s'élever jusqu'à 22C en deux heures. Le mélange réactionnel visqueux a été mis sous vide (25-35 mm) pendant 15 à 30 minutes en agitant, afin d'éliminer la majeure partie de l'excès de cyanure d'hydrogène.
Après l'élimination de la majeure partie du cyanure, la réaction a été interrompue par addition lente de 500 cc d'eau froide. La température de la réaction a été maintenue à 18-20 C par refroidissement extérieur. La solution laiteuse résultante a été extraite à l'aide de 2 x 100 cc de chloro- forme et de 1 x 50 cc du même solvant. A ce moment, il faut veiller à ce que l'extrait aqueux de même que l'extrait organique contiennent du cyanure d'hy- drogène. La couche chloroformique a été lavée avec 2x 100 cc d'eau, puis ajustée à pH 7-8 à l'aide d'une solution à 10% de bicarbonate de sodium, et finalement lavée à l'aide de fractions de 150 cc d'eau jusqu'à ce que la cou- che aqueuse soit exempte de cyanure.
Après le lavage final à l'eau, la couche chloroformique a été séchée sur 20 gr de sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée au bain de va- peur sous un vide de 25-35 mm jusqu'à siccité. Lorsqu'il ne distillait pra- tiquement plus de chloroforme, le résidu visqueux jaune a été chauffé sous reflux avec 100 cc de n-heptane (Skellysolve C) sous 25-35 mm à 100 C, afin de séparer le chloroforme restant. Le résidu a été distillé dans 140 cc de n-heptane à 100 C. Après dissolution de tout le résidu, on a refroidi lente- ment tout en agitant, afin de permettre une lente cristallisation. Après 5 heures, la température a été ramenée à 20-25 C et un copieux précipité blanc s'est séparé.
Le mélange a été refroidi en agitant jusqu'à 5 C pendant 8-10 heures, filtré et lavé à l'aide de n-heptane (3 x 10cc) froid et finalement à l'aide de 3 x 15 ce d'éther de pétrole. Le dl-3-(N-formylamino)-isocampha- ne ainsi obtenu fondait à l60-l63 C.
EXEMPLE 2.- Préparation de 3-(N-formylamino)-isocamphane.-
Dans un flacon à fond rond et à trois tubulures d'une capacité de 5 litres, équipé d'un agitateur, d'un entonnoir et d'un thermomètre, on a
<Desc/Clms Page number 5>
introduit 325 cc d'acide acétique glacial. Ensuite, un total de 133 gr de cyanure de sodium (granulaire; 2,6 moles) a été ajouté, par portions, tout en agitant et en maintenant la température à 15 Co A la pâte blanche, épais- se, on a ajouté goutte à goutte un mélange froid, préparé au préalable, de
325 cc d'acide acétique glacial et de 360 cc d'acide sulfurique concentré.
Après addition de quelques cc à 15C, la pâte épaisse se fluidifie lentement et le restant de l'acide acétique glacial et de l'acide sulfurique a été ajouté à 0-2C. Un total d'environ 2 heures a été nécessaire pour l'addition.
Après addition, l'agitation a été poursuivie pendant 15 minutes. Ensuite, on a ajouté, goutte à goutte, en l'espace d'une heure, une solution de 178 gr (1,3 mole) de dl-camphane dans 50 cc d'acide acétique glacial, tout en main- tenant la température à environ 0C (+ 3).
L'agitation a été poursuivie pendant 2 heures à 0C. Pendant ce temps, une teinte jaune-rosâtre claire s'est manifestée dans le mélange réac- tionnel. Le bain de refroidissement a été enlevé et la température a été ad- mise à s'élever jusqu'à 15-20C en environ 2 à 3 heures. Le bain de glace a alors été remis en place et, tout en maintenant la température à environ 20 C, le mélange a été graduellement dilué à l'aide de 3 litres d'eau, tout en agitant vigoureusement.
Après une ou deux heures de bonne agitation à température ambiante, le produit huileux a été extrait à l'aide de 2 x 500 cc et de 1 x 200 ce de chloroforme et les extraits combinés ont été lavés à l'ai- de de 2 x 500 cc d'eauo L'extrait chloroformique a alors été neutralisé par agitation avec 500 cc d'eau et addition graduelle de bicarbonate de sodium solide au mélange jusqu'à ce que la phase aqueuse ait un pH d'environ 7, ce qui a demandé 88 gr de NaHCO3 Après séparation, la solution chloroformique a été lavée avec 2 x 500 cc d'eau et séchée sur chlorure de calcium. Après filtration, le solvant a été chassé sous vide au bain de vapeur. Un résidu solide quelque peu collant de 231,2 gr a été obtenu.
Après élimination des dernières traces de chloroforme par lavage avec de l'éther de pétrole, le gâ- teau à finalement été chauffé au reflux avec environ 500 cc d'éther de pétro- le (PoEo : 30-60 C) jusqu'à obtention d'une pâte épaisse cristalline. Après réfrigération pendant une journée, la masse cristalline blanche a été filtrée par succion, lavée à l'éther de pétrole (2 x 125 cc), puis au n-heptane (2x125cc) et à nouveau à l'éther de pétrole (2x125 ce). Après séchage à l'air à tempé- rature ambiante jusqu'à poids constant, 180,6 gr de dl-8-(N-formylamino)-iso- camphane fondant à 160-165C ont été obtenus.
Les liqueurs de lavage à l'éther de pétrole et au n-heptane combi- nées ont été concentrées sous pression réduite et l'huile résiduelle a été dissoute dans une quantité minimum d'éther de pétrole chaud (environ 75 ce).
La solution résultante a été placée dans un réfrigérateur pendant 2 jours.
Le dl-3-(N-formylamino)isocamphane précipité a été récupéré par filtration et lavé à l'aide d'éther de pétrole et de n-heptane comme décrit plus haut. On obtient 12,6 gr de produit fondant à 158-164C.
On a dissous 193 gr de dl-3-(N-formylamino)-isocamphane dans 1,9 litre de n-heptane par chauffage au bain de vapeur. Après clarification de la solution par filtration, le filtrat clair a été laissé au repos à tempé- rature ambiante jusqu'à fin de cristallisation. Le produit cristalin a été filtré par succion, lavé avec un peu de n-heptane froid et séché à l'air.
Le dl-3-(N-formylamino)-isocamphane fondait à 169-174C.
EXEMPLE 8.- Préparation de 3-(N-méthylamino)-isocamphane.-
A 4,23 litres d'éther anhydre placés dans un flacon à trois tubulu-
<Desc/Clms Page number 6>
res d'une capacité de 12 litres, équipé d'un agitateur, d'un condenseur à reflux et d'un entonnoir on a ajouté rapidement 78 gr (2,05 moles) d'hydrure d'aluminium et de lithium. Le mélange a été modérément chauffé sous reflux, en agitant, jusqu'à ce que tout l'hydrure se soit dissous, ce qui a pris plu- sieurs heures.
Une solution de 168 gr (0,92 mole) de dl-3-(N-formylamino)-isocam- phane; préparé de la manière décrite dans l'exemple 2, dans 1,81 litres d'é- ther anhydre a ensuite été ajoutée en l'espace d'environ 1 heure, tout en agitant. Après addition, le mélange a été chauffé au reflux pendant environ 6 heures, après quoi il a été refroidi légèrement et additionné, tout en agitant, de 347 ce d'eau, de l'hydrogène se dégageant pendant l'addition.
L'agitation a été poursuivie jusqu'à ce que le précipité se soit transformé en une poudre, qui a été filtrée par succion et lavée à l'éther (un total d'environ 2 litres). Le filtrat et les liqueurs de lavage combinés ont été concentrés jusqu'à un volume de 1,6 litres et le concentrat contenant le dl-3-(N-méthylamino)-isocamphane a été lavé une fois avec environ 350 cc d'eau, puis séché sur du sulfate de sodium anhydre. Le concentrât éthéré séché a alors été refroidi dans un bain de glace et, en agitant, une solution éthérée froide saturée de chlorure d'hydrogène a été ajoutée lentement jus- qu'à ce que le milieu soit acide au rouge Congo; à cette fin, environ 440 cc d'éther anhydre saturé (à 0C) de HC1 gazeux ont été nécessaires.
Après pré- cipitation complète, le précipité cristallisé blanc de chlorhydrate de dl-3- (N-méthylamino)-isocamphane a été filtré et lavé à l'aide d'éther anhydre (environ 1 litre) jusqu'à ce que les liqueurs de lavage soient neutres.
Le chlorhydrate de dl-3-(N-méthylamino)-isocamphane a été séché à l'air à température ambiante. On a ainsi obtenu 156,5 gr de produit fondant, en se décomposant, à 249 C.
156,5 gr de chlorhydrate de dl-3-(N-méthylamino)-isocamphane ont été dissous dans 1,5 litres d'isopropanol bouillant, après quoi on a laissé la cristallisation s'opérer à température ambiante pendant environ 2 jours.
Après filtration, le produit a été lavé avec un peu d'isopropanol froid (2 x 70 ce) et séché à l'air à température ambiante. On a obtenu 104 gr de produit fondant en se décomposant à 249 C.
EXEMPLE 4.- Préparation de 3-amino-isocamphane.-
21,75 gr de dl-3-(N-formylamino)-isocamphane ont été dissous dans un mélange contenant 70 gr d'hydroxyde de sodium, 70 cc d'eau et 210 cc de méthanol. La solution résultante a été chauffée au reflux pendant environ 16 heures. Après avoir chassé la majeure partie du méthanol (sous vide à environ 50 ), la liqueur alcaline a été entraînée à la vapeur jusqu'à ce qu'on ne recueille plus d'huile. Le distillat a ensuite été saturé avec du chlorure de sodium et l'amine a été extraite avec de l'éther. Après sécha- ge (Na2SO4) et élimination de l'éther, le résidu huileux cristallise. On obtient ainsi du dl-3-amino-isocamphane sous forme d'un solide cireux fondant à 172-174C en se ramollissant à 171 C.
Après sublimation du produit sous pression réduite, le dl-3-amino- isocamphane fondait à 173-175 C.
L'amine est légèrement soluble dans l'eau; le pH de la solution est d'environ 10,5. A des fins d'identification, on l'a transformée en son chlorhydrate, qui est obtenu avec un rendement qualitatif et sous forme cris- tallisée, par neutralisation de la base avec du HG1 et concentration de la solution.
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
Analyse : Calculé pour ClOHlNoHCl(189,73)t C=63, 30/; H=10,63%; N=7,38%; a1=18, 6g$ Trouvé : e C=639 59; H=-10, 7s N=7,06%; Cl=18, 83/0
Le chlorhydrate est très soluble dans l'eau; il ne fond pas en dessous de 800C.
Le phosphate a été obtenu de manière similaire.
EMI7.2
Analyse Calculé pour 10H19N.H3P04(404,53) : 0=47,80%; H::8,83%; N=5,58%; P=12,30% Trouvé 0=47,84%, H=8 69; N=6,70%; P=11,4e--
Le phosphate est un sel cristallisé blanc, soluble dans l'eau, mais insoluble dans l'éthanolo Il fond à 281-283 C en se décomposanto
EXEMPLE 5.-
EMI7.3
Préparation de 3-(N N-diméthylamïno)-isocamphane o-
Un mélange de 20 gr (0,105 mole) de chlorhydrate de dl-3-amino-iso- camphane, de 150 ce d'eau, de 34 cc de formaline à 40%, de 1,0 gr d'acétate de sodium anhydre et de 2,0 gr de catalyseur (5% de palladium sur du charbon de bois) a été hydrogéné à température ambiante et sous une pression de 40 livres anglaises pendant environ 18 heures.
Après cette période, l'équiva- lent d'une mole d'hydrogène a été absorbé et la réaction s'est considérable- ment ralentieo 2 gr du catalyseur au palladium ont ensuite été ajoutés au mélange réactionnel et l'hydrogénation a été poursuivie (à température am- biante et sous une presion de 40 livres par pouce carré) pendant encore 24 heures, ce qui a permis, l'absorption d'un nouvel équivalent molaire d'hydro- gène Après filtration du catalyseur, le filtrat clair et incolore a été concentré sous vide à environ 40-5000 et l'huile résiduelle a été lavée plu- sieurs fois à l'aide d'eau et d'éthanol pour éliminer l'excès de formaldéhyde.
Le résidu partiellement cristallisé a été dissous dans 100 cc d'eau et la so- lution a été rendue alcaline à l'aide de 45 cc de naOH, tout en refroidis- sant à la glace. L'amine a alors été extraite avec 1x100 cc et 3 x 50 ce d'éther. Les extraits éthérés combinés ont été lavés avec 1 x 100 cc d'eau, puis séchés sur du sulfate de magnésium anhydre. Après élimination du sol- vant, le résidu huileux jaune pâle a été soumis à une distillation fraction-
EMI7.4
née sous video Rendement : 16,2 gr de dl-3-(NIN-diméthylamino)-isocamphane; PoEo 65-66 C sous 2 mm; nD5 = 1,48980
La base a été convertie en chlorhydrate par dissolution de l'amine dans 160 cc d'éther anhydre et précipitation à l'aide de HC1 en solution éthé- rée, en utilisant du rouge Congo comme indicateur.
Après filtration et la- vage à l'éther, 16,4 gr du chlorhydrate, fondant à l66-l69 C en se décompo- sant, ont été obtenus.
Analyse : Calculé pour C12h24ClN (217,8) :
EMI7.5
C=66,18%; H=llill; N=6,43%; CI=16,28% Trouvé : C=66,17%; H=10, 81 'a; N=6,54%; Cl=16,l%
Par cristallisation du chlorhydrate dans de la méthylisobutylcétone bouillante (1 gr de composé pour 17 ce), on a obtenu un produit cristallisé fondant à 171-172 C (décomposition). Une seconde cristallisation a porté le point de fusion à 173-174C (décomposition).
<Desc/Clms Page number 8>
EXEMPLE 60-
EMI8.1
Préparation de 3-ac&tamido-isocamphaneo-
A 30 gr de d1-amino-isocamphane (P.F. 174 ) on a ajouté graduel- lement 120 cc d'anhydride acétique en refroidissant extérieurement. Après addition d'environ 1 ce d'acide sulfurique concentré en agitant bien, on a obtenu une solution claire, qui a été laissée au repos à température ambian- te pendant environ 15 heures. Le mélange réactionnel a ensuite été ajouté lentement à 600 cc d'eau, tout en refroidissant et en agitant vigoureusement.
Le précipité amorphe blanc, qui s'est graduellement formé, est devenu cris- tallin en agitanto Il a été filtré par succion, bien lavé à l'eau et séché à l'air. Le dl-3-acétamido-isocamphane obtenu fondait à 132-134 Ce
Une cristallisation dans du Skellysolve chaud (P.E. 95 C-100 C); (18 cc gr) a élevé le point de fusion jusqu'à 132-134 Ce
EMI8.2
Analyse : Calculé pour C12HN0(1953): C=73,777%; H::lO,83%; N=7,18% Trouvé : C=73,48; B.=10,58%;
Nu EXEMPLE 7.- Préparation de 3-(I êthrlamino)-isocamphane.-
Une solution de 4,0 gr de dl-3-acétamido-isocamphane une fois cris- tallisé dans 90 cc d'éther anhydre a été ajoutée, en l'espace de 25 minutes, en agitant, à une solution de 1,75 gr (0,046 mole) d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 100 cc d'éther absolu. Après chauffage sous reflux pendant 3 heures, le mélange a été légèrement refroidi et, tout en agitant vigoureu- sement, 8,3 ce d'eau y ont été ajoutés avec beaucoup de précaution. Le pré- cipité granulaire blanc a été filtré et lavé à l'éther. Les extraits éthé- rés ont été lavés avec 2 x 50 cc d'eau, puis séchés sur du sulfate de sodium anhydre.
Après concentration de l'extrait éthéré jusqu'à petit volume, on a ajouté de l'acide chlorhydrique en solution éthérée, en refroidissant, jus- qu'à un pH d'environ 3. Le précipité blanc résultant a été filtré par suc- cion, lavé à l'éther (jusqu'à être exempt de HCl) et séché à l'air. Le
EMI8.3
chlorhydrate de âl-3-(N-éthylamino)-isocamphane fondait à 248 0. Par cris- tallisation dans de l'isopropanol bouillant (225 ce), on a obtenu du chlor- hydrate de dl-3-(N-éthylamino)-isocamphane pur, fondant à 260-1 C en se dé- composant.
EMI8.4
Analyse. Calculé pour C 12H24 N01 (217,78); G66,18jÉ; H=ii,ii$; N=6,43%; ai=16,28fi Trouvé : C=66,04%; H=11,16; N=6,16; Cl=l6,12%
Par traitement du composé N-éthylé ainsi obtenu, à l'aide d'anhy- dride acétique en présence d'une petite quantité d'acide sulfurique, comme décrit dans l'exemple 6, on obtient le dérivé acylé. Le dérivé éthylé acylé est alors réduit à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium, en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple précédent pour l'obtention de 3-(N-N-
EMI8.5
dié thylamino)#iso oamphane.
EXEMPLE 8.- Préparation de 3-(N butrrglamino)-isocamphanee- On a ajouté du chlorure de butyryle normal (16 ce) par portions, à
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
8,0 gr de dl-3-amïno-:socamphane, tout en refroidissant à la glace, après quoi on a ajouté graduellement 80 ce d'une solution à 20% d'hydroxyde de so- diumo Le mélange a été agité vigoureusement jusqu'à fin de réaction, puis dilué avec 150 cc d'eau. Après extraction du mélange réactionnel avec 3 x 80 cc de benzène, les extraits combinés ont été lavés avec du NaOH 2,5N (75 cc), avec de l'eau (2x100 cc), avec du HC1 2,5 N (75 ce), puis à nouveau avec de l'eau (3x100 cc).
Après séchage de l'extrait et élimination du sol- vant on a obtenu du dl-3-(N-butyrylamino)-isocamphane fondant à 75-76,5C.
EMI9.2
Analyse Calculé pour axqo(223,35) C=75, 28; H=.11, 2$;, N=6,27% Trouvé C=75,49%; H=11,01%; N=6,33% EXEMPLE 9.-
EMI9.3
Préparation de 3-(N-n-butylamino)-isocamphaneo#
A une solution de 2,62 g (0,069 mole) de LiAlH4 dans 150 cc d'éther absolu, on a ajouté, en agitant, 7,0 gr (0,031 mole) de dl-3-(N-butyrylamino)- isocamphane dissous dans 60 cc d'éther anhydre. Après chauffage modéré sous reflux jusqu'au lendemain,le mélange a été traité avec 13 cc d'eau, et le mé- lange d'hydroxyde métallique poudreux qui s'est formé a été filtré et lavé à l'éther. Après lavage de l'extrait éthéré à l'eau (3x50 cc), on a séché (MgS04 anhydre) et concentré jusqu'à un volume d'environ 30 cc.
Le chlorhy- drate a alors été précipité avec une solution éthérée de HCl (environ 8 cc; pH 3) et le produit a été filtré et lavé à l'éther jusqu'à être exempt d'a- cideo Par cristallisation du produit dans 400 cc de méthylisobutylcétone, on a obtenu du chlorhydrate de dl-3-(N-n-butylamino)isocamphane pur fondant à 212,5-213,5C.
Analysée Calculé pour C14h21N,HC1 (245,83):
EMI9.4
C=68, 40; E=11,48%; N=5,70; ci=14,43% Trouvé : 0=68,75%; H=ll,72%; N=5,96%; Cl=14,1% EXEMPLE 10.- Préparation de 3-(N-3,3-diméthylbutyryiamino)-isoeamphaneo-
A 6,0 gr de dl-3-aminoisocamphane refroidis dans de l'eau glacée, on a ajouté un total de 12,0 oc de chlorure de t-butylacétyle en fractions de 3 cc, en agitant, en l'espace d'environ 10 minutes. A la boue épaisse, on a ensuite ajouté graduellement un total de 60 cc de NaOH à 20% en agitant bieno Après agitation pendant 2 à 3 heures, le mélange réactionnel a été di- lué avec 200 cc d'eau et extrait avec 3 x 60 cc de benzène.
Les extraits benzéniques ont été lavés avec du NaOH 2,5 N (50 ce), avec de l'eau (2 x 80 ce), avec du HCl 2,5N (50 cc) et finalement avec de l'eau (4 x 70 cc). Après sé- chage sur du sulfate de magnésium et élimination du solvant, le dl-3-(N-3,3- diméthylbutyrylamino)- isocamphane cristallisé fondant à 106,8 C a été obtenue
EMI9.5
Par cristallisation dans du Skellysolve C chaud (P.E. 95--1005 C), on a obtenu le produit pur fondant à 107-108,5 Ce
Analyse Calculé pour C16H29NO (251,40):
C= 76,44% ; H= 11,63% ; N = 5,57%;
Trouvé : C=76,13% ; H= Il,48%; N= 5,59%.
<Desc/Clms Page number 10>
EXEMPLE 11.-
EMI10.1
Préparation de 3-(N-33-diméthylbutYlamino)-isocamhaneo-
A un mélange de 6,1 g (0,16 mole) d'hydrure de lithium et d'alu- minium dans 350 cc d'éther absolu, on a ajouté 8,77 g (0,027 mole) de
EMI10.2
d1-3-(N-3,3-diméthyibutyryiamino)-isoaamphane dissous dans 80 ce d'éther.
Après chauffage au reflux pendant environ 19 heures, le mélange réactionnel a été décomposé par addition graduelle de 30 cc d'eau et les sels inorgani- ques ont été filtrés et lavés à l'éther. Le filtrat éthéré a été lavé à l'eau (3 x 100 ce) et séché sur du sulfate de magnésium. Après concentration jusqu'à petit volume, le chlorhydrate a été précipité par addition d'une so- lution froide éthérée saturée de chlorure d'hydrogène (environ 10 ce) jus- qu'à ce que le milieu soit acide au rouge Congo. Le dl-3-(N-3,3-diméthylbu- tylamino)-isocamphane précipité a été filtré et lavé à l'éther. Après cris- tallisation dans de la méthylisobutylcétone chaude, on a constaté que le pro- duit fondait à 233-4 C avec décomposition.
Analyse Calculé pour C12H21N.HCl (273,89) :
C= 70,16% ; H= Il,78%; N= 5,12 ;
Trouvé : C= 70,25% ; H= Il, 86%; N= 5,31%.
EXEMPLE 12.-
EMI10.3
Préparation d'iodure de triméthylammonium de 3-aminoisocamphane.-
A une solution de 4,68 g (0,021 mole) de chlorhydrate de dl-3-(N,N- diméthylamino)-isocamphane dans 100 cc d'eau, on a a jouté,en refroidissant à la glace, 8,4 ce de NaOH 2,5N et l'amine libre a été extraite du mélange avec 4 x 50 cc benzène. Après lavage des extraits benzéniques combinés avec une petite quantité d'eau (25 ce) et séchage sur du sulfate de magnésium an- hydre, le solvant a été chassé sous video L'amine libre ainsi obtenue a été dissoute dans 10 cc d'éthanol absolu et la solution obtenue a été additionnée de 3 ce d'iodure de méthyle et de 3 cc d'une solution à 1% d'éthylate de so- dium dans de l'éthanol (solution fraîchement préparée).
Le mélange a été chauffé au reflux au bain de vapeur pendant environ 18 heures et le précipi- té cristallin blanc a été filtré, lavé au moyen d'éthanol (4 x 1 ce), puis au moyen d'éther. Après séchage à l'air, la matière solide brute a été tri- turée avec du chloroforme (10 x 10 cc). L'évaporation de l'extrait chloro- formique a donné le sel quaternaire, à savoir l'iodure de triméthylammonium de dl-3-aminoisooamphane fondant à 181-182C avec décomposition.
Ce produit cristallise dans l'eau sous forme d'aiguilles minces.
EXEMPLE 13.-
EMI10.4
Préparation de d-3-(N-métylamino)-isooamphane et de 1-3-(N-méthylamino)- isocamphane.-
A une solution froide de 25,0 g de chlorhydrate de dl-3-(N-méthyl- amino)-isocamphane dans 200 cc d'eau, on a ajouté 50 cc d'hydroxyde de sodium 2,5 No La base libre a été extraite à l'aide de 2 fractions de 100 ce d'é- ther. La solution éthérée a été séchée sur du sulfate de sodium. On obtient 21,0 g d'amine libre.
Une solution de l'amine (21,0 g) ainsi obtenue dans 210 ce d'acéto- ne a été mélangée à une solution de 26,5 g d'acide d-oamphosulfonique dans 200 cc d'acétone. La première récolte de cristaux a été filtrée après repos à température ambiante pendant 2 heures. Le d-3-(N-méthylamino)-isocamphane-
<Desc/Clms Page number 11>
d-camphosulfonate ainsi obtenu fondait à 213-214C et avait un indice [a]25 = + 31m,2(c=2% dans de l'éthanol absolu).
Par recristallisation, on n'a pas obtenu d'augmentation de la rotation spécifique ou du point de fu- sion du sel
Le chlorhydrate de d-d-(N-méthylamino)-isocamphane a été préparé par traitement du sel d'acide d-camphosulfonique avec un équivalent d'hydro- xyde de sodium 2,5N, par extraction de la base libre avec de l'éther, et par traitement de la solution éthérée séchée à l'aide d'une solution de HCl dans de l'éther. Le chlorhydrate de d-3-(N-méthylamino)-isocamphane, après deux
25 recristallisations dans l'isopropanol, avait un indice [a] = + 20,6 (C= 1,57 dans CECI ) et fondait à 262-264 C (déc).
Le d-campho-sulfoante de 1-3-(N-mébhylamino)-isocamphane peut être récupéré des liqueurs-mères, dont la forme dextrogyre a été séparée par éva- poration de ces liqueurs sous pression réduite. Par conversion du sel en base libre et traitement de celle-ci avec une solution de chlorure d'hydrogè- ne dans de l'éther, on obtient le chlorhydrate de 1-3-(N-méthylamino)-iso- camphane, qui peut être purifié davantage par recristallisation dans l'iso- propanol. On obtient ainsi un produit ayant un pouvoir rotatoire d'environ -20.
Les dérivés N-alcoylés de 3-amino-isocamphane et leurs sels d'aci- des, de même que les sels d'ammonium quaternaire des amines tertiaires con- stituent de nouveaux composés chimiques ayant des propriétés pharmacologiques précieuses. Ainsi, on a constaté que la 3-(N-méthylamino)-isooamphane con- stitue un agent de blocage ganglionique de valeur, qui inhibe la transmission d'impulsions nerveuses à travers les ganglions sympathétiques et parasympa- thétiques du système nerveux autonome.
On a constaté que ce composé est en- viron 2 fois aussi actif (sur une base de mg/kg) et a une durée d'action sen- siblement plus longue que le bromure d'hexaméthionium, ces résultats ayant été obtenus lors d'essais sur des chiens anesthésiés et bilatéralement vago- tomisés en faisant usage de (1) la stimulation de l'extrémité périphérique du vague coupé, (2) l'occlusion carotidienne et (3) la réponse à l'injection de nicotine.
Les dérivés N-alcoylés de 3-amino-isocamphane peuvent être admi- nistrés, à des doses de 10 à 50 mg par jour, par la voie bucoale et par in- jection, comme agents de blocage ganglioniqueo
Pour l'administration par la bouche, les nouveaux composés suivant la présente invention peuvent être administrés sous des formes appropriées, telles que des tablettes ou des capsules contenant des excipients et diluants appropriés, qui peuvent être préparées par des procédés bien connus dans la technique.
Ainsi, des tablettes contenant chacune environ 10 mg de chlorhy- drate de 3-(N-méthylamino)-isocamphane peuvent avoir la composition suivante:
105 gr de chlorhydrate de 3-(N-méthylamino)-isocamphane,
291,9 gr de lactose,
115,5 gr de phosphate dicaloique,
31,5 gr d'amidon,
10,5 gr de gomme acacia,
10,5 gr de talc
2,1 gr de stéarate de magnésium.
Le chlorhydrate de 3-(N-méthylamino)-isocamphane, le lactose, le phosphate dicalcique, l'amidon et la gomme acacia ont été mélangés et passés à travers un tamis n 600 Après addition du talc et du stéarate de magnésium,
<Desc/Clms Page number 12>
le mélange a été transformé en granules, que l'on a fait successivement pas- ser à travers un tamis n 12 et un tamis n 18, les fines étant retraitées de façon à former des granules de dimensions désirées. Les granules ont en- suite été comprimées en tablettes.
Des solutions des amines N-alcoylées appropriées, convenant pour être administrées parentéralement, sont également préparées selon les procé- dés bien connus dans la technique. On donnera ci-après des exemples de solu- tions appropriées :
Solution à 10 %.
10% de chlorhydrate de 3-(N-méthylamino)-isocamphane,
0,95 de chlorure de sodium, quantité suffisante d'eau apyrogène de pH 5,45 .
Solution à 1%.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
<Desc / Clms Page number 1>
The present invention relates to new isocamphaneo compounds. More particularly, it relates to new N-substituted derivatives of 3-aminoisocamphane and to processes for their preparation.
The new compounds according to the present invention of general formula:
EMI1.1
wherein R is lower alkyl and R 1 denotes hydrogen or lower alkyl, are valuable ganglion blocking agents.
The invention relates to novel N-substituted derivatives of 3-aminoisocamphane and processes for the preparation of these novel derivatives.
Other subjects of the invention will emerge from the following detailed description.
According to one embodiment of the present invention, it has now been found that 3- (N-methylamino) -isocamphane is obtained by placing camphene in contact with hydrogen cyanide and with a hydrogen cyanide. acid, so as to produce 3- (N-formylamine) -isocamphane, and reducing this formyl derivative.
The conversion of camphene to 3- (N-formylamino) -isocamphane is advantageously effected by intimately contacting camphene with hydrogen cyanide and with sulfuric acid or a sulfonic acid in glacial acetic acid. at low temperatures, under essentially anhydrous conditions. Although higher temperatures can be applied, it has been found that when this reaction is carried out at temperatures below about 20 ° C, maximum yields of the desired formamido compound are obtained under optimum conditions. In general, it is preferred to carry out the reaction by mixing the reactants at temperatures between about 0 and 5 ° C. and then allowing the reaction mixture to heat up to about 20 ° C. to complete the reaction.
The preparation of the formamido compound can be carried out using hydrocyanic acid or a cyanide providing the hydrocyanic acid in situ by reaction with the acid present. The hydrocyanic acid should be present in an amount equivalent to at least one mole per mole of camphene.
However, it has been found that it is preferable that there is the equivalent of at least two moles of hydrocyanic acid present, since with such an excess of this reagent maximum yields of the desired product are obtained in con - optimum editions.
The sulfuric acid or sulfonic acid employed in the reaction should be substantially anhydrous, since it is desirable to carry out the reaction under substantially anhydrous conditions. The acid should be present in an amount corresponding to at least one mole per mole of the camphene reacted. Generally, it is preferred to employ an excess of the acid, for example 2 to 3 moles per mole of camphene, since the use of an excess of acid allows to obtain maximum yields of the compound formamido. . In addition to sulfuric acid, sulfonic acids, that is to say acids
<Desc / Clms Page number 2>
comprising an -HSO group, are suitable for this reaction.
As examples of such sulfonic acids, there may be mentioned alkyl sulfonic acids, such as methane sulfonic acid, ethanesulfonic acid and the like, aromatic sulfonic acids, such as benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acids, naphthalene sulfonic acids and the like.
Thus, the formamido compound is advantageously prepared by dissolving the camphene in glacial acetic acid, adding liquid hydrogen cyanide to the solution obtained, cooling the resulting solution to a temperature of about 0 ° C. and adding a mixture of sulfuric acid and acetic acid, while maintaining the temperature of the reaction mixture between 0 and 5 C. The temperature of the resulting reaction mixture is then allowed to rise to about 20C, so that the reaction is substantially complete.
The desired 3- (N-formylamino) -isocamphane is advantageously recovered from the reaction mixture by the addition of cold water and by extraction of the formamido compound with a suitable solvent, such as chloroform.
The product is recovered from the chloroform solution by adding a dilute solution of an aqueous alkali, such as sodium bicarbonate, to the chloroform extract, until the aqueous layer has a pH of About 7 to 8. The chloroform solution is then washed with water to remove excess alkali and finally is dried and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue thus obtained is dissolved in petroleum ether and then cooled, so that 3- (formylamino) -isocamphane is obtained in crystalline form.
According to another embodiment of the invention, it has been found that 3- (N-formylamino) -isocamphane can be reduced to 3- (N-methylamino) -isocamphane by reaction with an aluminum hydride. This reaction is advantageously carried out in a suitable inert anhydrous solvent, such as ethyl ether, using an alkali metal hydride, such as lithium aluminum hydride or hydride. aluminum and sodium. In order to carry out the reaction, the aluminum hydride should be present in an amount corresponding to about 2 moles of hydride per mole of formamido compound.
Thus, the reduction is advantageously carried out by dissolving lithium aluminum hydride in ethyl ether, by adding a solution of 3- (N-formylamino) -isocamphane in anhydrous ether, and by refluxing the resulting solution for about 4 to 6 hours. At this point, the reduction of the formamido compound is substantially complete. The methylamine compound thus produced is recovered by adding water to the reaction mixture, filtering the resulting solution and concentrating the filtrate to a small volume.
The desired N-methylated compound is then advantageously recovered in the form of its chloride, by adding an ether solution saturated with HCl to the concentrate, after which the 3- (N-methylamino) -isocamphane hydrochloride precipitates in crystalline form. and can be recovered and dried.
According to yet another embodiment of the present invention, it has been found that the formamido compound can be converted to 3-aminp-isocampene by reaction with a base. Thus, when an aqueous methanolic solution of the compound formamido and an alkali, such as potassium hydroxide or sodium hydroxide, is heated under reflux, 3-amino-isocamphane is formed. The product can be recovered from the reaction mixture by evaporating the solvent, separating the 3-amino-isocamphane by steam distillation, extracting the product from the distillate with a water-immiscible solvent for the 3. -amino-isocamphane and evaporation of the extract.
<Desc / Clms Page number 3>
According to another embodiment of the present invention, it has been found that N-methylamino-isocamphane can be prepared by reacting 3-amino-isocamphane with formaldehyde and hydrogen in the presence of a catalyst. hydrogenation of the platinum group. Thus, when a mixture of 3-amino-isocamphane hydrochloride, water, formaldehyde and a small amount of sodium acetate is reacted with hydrogen in the presence of palladium on charcoal of wood and when the reaction is allowed to continue until absorption of the equivalent of about one mole of hydrogen per mole of 8-amino-isocamphane, 3- (N-methylamine) is formed - isocamphane.
When the reaction is continued until about two molar equivalents of hydrogen are absorbed, 3- (N, N-dimethylamino) -isocamphane is formed. The N-methylated derivatives thus prepared can be easily recovered from the reaction mixture by removing the solvent under reduced pressure. The product thus obtained can be further purified by dissolving water, adding an alkali to the resulting solution in order to make it alkaline, extraction from the alkaline solution using a water-immiscible solvent for the methylated amino-isocamphane, such as ether, evaporation of the solution and finally distillation of the methylated derivative under reduced pressure,
Similarly, other N-lower alkylated derivatives of 3-amino-isocamphan can be prepared.
Thus, when acetaldehyde is used instead of formaldehyde in the process described above, the corresponding N-ethylamine and N, N-diethylamine compounds are obtained.
According to another embodiment of the invention, other lower N-alkylated derivatives of 3-amino-isocamphane are obtained by reaction of 3-amino-isocamphane with an acylating agent of lower aliphatic carboxylic acid, so as to obtain the corresponding acylamino-isocamphane, then by reduction of this acylamino compound, so as to produce 3- (N-alkyl (lower) amino) isocamphan or 8- (N, N-dialkoyl (lower) amino) -iso - corresponding camphane Thus, 3- (N-ethylamino) -isooamphane is obtained by reaction of 3-amino-isocamphane with approximately one molar equivalent of acetyl chloride in the presence of a base, so as to form 3- (N-acetyl-amino) -isocamphaneo The product is then reduced by reaction with an aluminum hydride,
following the procedures described above for the reduction of the formylamino compound. Alternatively, the monoacetyl derivative can also be prepared by reacting amino-camphane with glacial acetic acid or, preferably, acetic anhydride, in the presence of a small amount of sulfuric acid.
According to the processes described above, the N-ethyl, N-propyl, N-butyl, N-hexyl, N-octyl, N-isopropyl, and N-isobutyl derivatives of 3-amino-isocamphan are obtained.
The lower N-alkylated derivatives of 3-amino-isocamphan are converted to 8- (N, N-dialkyl (lower) amino) -isocamphane by reacting the monoalkyl derivative with a lower aliphatic acid acylating agent. , so as to obtain the corresponding acyl derivative, then by reduction of the latter compound.
Thus, 3- (N, N-diethylamino) -isocamphane is obtained by reacting 8- (N-ethylamino) -isocamphane with acetic anhydride in the presence of a small amount of sulfuric acid, so as to produce the N-acetylated derivative which, on treatment with lithium aluminum hydride, is reduced to the diethyl derivative. Similarly, other dialkylated derivatives, such as the dipropyl compounds, dibutyl, dihexyl, diisopropyl and diisobutyl are obtained. Dialkylated derivatives in which the alkyl substituents are different, such as methyl-ethyl, ethyl-hexyl, methyl-isopropyl and the like, can also be obtained by this process.
<Desc / Clms Page number 4>
The following examples are given for illustrative purposes.
EXAMPLE 1.- Preparation of 3- (N-formylamino) -isocamphane.-
In a three-necked flask, fitted with a stirrer, thermometer, funnel and reflux condenser in which water at 5-10 C was circulated, 31.7 gr of dl.camphene and 58cc of glacial acetic acid were introduced. The mixture was stirred until all the solid material dissolved, then cooled, while stirring, to 10-12 C.
At this point, 20 oc of liquid hydrogen cyanide was added, while continuing to stir. The solution was then cooled to 0 ° C. A slurry of solid crystalline material then separated. While maintaining the reaction temperature at 0-2 ° C by external cooling, a solution of 63.5 cc of concentrated H 2 SO 4 in 58 cc of glacial acetic acid was started. After adding about 1-2 cc of the sulfuric solution, the reaction medium became very fluid and most of the solids dissolved. The acid was added over 2 hours.
During this time, the reaction medium has acquired a yellowish tint. After adding all the acid, the yellow-orange reaction mixture was stirred for an additional 1 hour at 0-2C. The cooling bath was then removed and the reaction temperature was allowed to rise to 22C in two hours. The viscous reaction mixture was placed under vacuum (25-35mm) for 15-30 minutes with stirring, in order to remove most of the excess hydrogen cyanide.
After most of the cyanide had been removed, the reaction was stopped by slowly adding 500 cc of cold water. The reaction temperature was kept at 18-20 C by external cooling. The resulting milky solution was extracted with 2 x 100 cc of chloroform and 1 x 50 cc of the same solvent. At this time, care must be taken that the aqueous extract as well as the organic extract contain hydrogen cyanide. The chloroform layer was washed with 2x 100 cc of water, then adjusted to pH 7-8 using 10% sodium bicarbonate solution, and finally washed with 150 cc fractions. water until the aqueous layer is free from cyanide.
After the final washing with water, the chloroform layer was dried over 20 g of anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in a steam bath under 25-35 mm vacuum to dryness. When almost no more chloroform was distilled off, the viscous yellow residue was heated under reflux with 100 cc of n-heptane (Skellysolve C) under 25-35 mm at 100 ° C. in order to separate out the remaining chloroform. The residue was distilled in 140 cc of n-heptane at 100 ° C. After all the residue dissolved, it was cooled slowly while stirring, to allow slow crystallization. After 5 hours the temperature was reduced to 20-25 C and a copious white precipitate separated.
The mixture was cooled with stirring to 5 ° C for 8-10 hours, filtered and washed with cold n-heptane (3 x 10cc) and finally with 3 x 15cc of ether. oil. The dl-3- (N-formylamino) -isocamphane thus obtained melted at 160-163 C.
EXAMPLE 2.- Preparation of 3- (N-formylamino) -isocamphane.-
In a round-bottomed, three-necked flask with a capacity of 5 liters, equipped with a stirrer, a funnel and a thermometer, we have
<Desc / Clms Page number 5>
introduced 325 cc of glacial acetic acid. Then a total of 133 g of sodium cyanide (granular; 2.6 moles) was added, in portions, while stirring and maintaining the temperature at 15 Co. To the white, thick paste was added dropwise. a cold mixture, prepared beforehand, of
325 cc of glacial acetic acid and 360 cc of concentrated sulfuric acid.
After adding a few cc at 15C, the thick paste slowly thinned out and the remaining glacial acetic acid and sulfuric acid were added at 0-2C. A total of about 2 hours was required for the addition.
After addition, stirring was continued for 15 minutes. Then, a solution of 178 gr (1.3 moles) of dl-camphane in 50 cc of glacial acetic acid was added dropwise over the course of one hour, while maintaining the temperature. at around 0C (+ 3).
Stirring was continued for 2 hours at 0C. During this time, a light pinkish-yellow tint appeared in the reaction mixture. The cooling bath was removed and the temperature was allowed to rise to 15-20C in about 2 to 3 hours. The ice bath was then replaced and, while maintaining the temperature at about 20 ° C, the mixture was gradually diluted with 3 liters of water, while stirring vigorously.
After one or two hours of good stirring at room temperature, the oily product was extracted with 2 x 500 cc and 1 x 200 cc of chloroform and the combined extracts were washed with 2. x 500 cc of water o The chloroform extract was then neutralized by stirring with 500 cc of water and gradually adding solid sodium bicarbonate to the mixture until the aqueous phase had a pH of approximately 7, which asked for 88 g of NaHCO3 After separation, the chloroform solution was washed with 2 x 500 cc of water and dried over calcium chloride. After filtration, the solvent was removed in vacuo on a steam bath. A somewhat sticky solid residue of 231.2 g was obtained.
After removing the last traces of chloroform by washing with petroleum ether, the cake was finally heated to reflux with about 500 cc of petroleum ether (PoEo: 30-60 C) until obtained of a thick crystalline paste. After refrigeration for one day, the white crystalline mass was filtered off with suction, washed with petroleum ether (2 x 125 cc), then with n-heptane (2x125cc) and again with petroleum ether (2x125 cc). ). After drying in air at room temperature to constant weight, 180.6 g of dl-8- (N-formylamino) -isocamphane melting at 160-165C were obtained.
The combined petroleum ether and n-heptane wash liquors were concentrated under reduced pressure and the residual oil was dissolved in a minimum amount of hot petroleum ether (about 75cc).
The resulting solution was placed in a refrigerator for 2 days.
The precipitated dl-3- (N-formylamino) isocamphane was collected by filtration and washed with petroleum ether and n-heptane as described above. 12.6 g of product are obtained, melting at 158-164C.
193 g of dl-3- (N-formylamino) -isocamphane were dissolved in 1.9 liters of n-heptane by heating in a steam bath. After clarifying the solution by filtration, the clear filtrate was allowed to stand at room temperature until crystallization was complete. The crystalline product was filtered off with suction, washed with a little cold n-heptane and air dried.
Dl-3- (N-formylamino) -isocamphane melted at 169-174C.
EXAMPLE 8 Preparation of 3- (N-methylamino) -isocamphane.-
A 4.23 liters of anhydrous ether placed in a three-tube flask.
<Desc / Clms Page number 6>
res with a capacity of 12 liters, equipped with a stirrer, a reflux condenser and a funnel, 78 gr (2.05 mol) of lithium aluminum hydride were quickly added. The mixture was moderately heated under reflux, with stirring, until all the hydride dissolved, which took several hours.
A solution of 168 gr (0.92 mol) of dl-3- (N-formylamino) -isocampene; prepared as described in Example 2, in 1.81 liters of dry ether was then added over about 1 hour with stirring. After addition, the mixture was heated at reflux for about 6 hours, after which it was cooled slightly and added, while stirring, 347 cc of water, hydrogen evolving during the addition.
Stirring was continued until the precipitate turned into a powder, which was filtered off with suction and washed with ether (a total of about 2 liters). The combined filtrate and washings were concentrated to a volume of 1.6 liters and the concentrate containing dl-3- (N-methylamino) -isocamphane was washed once with about 350 cc of water, then dried over anhydrous sodium sulfate. The dried ethereal concentrate was then cooled in an ice bath and, with stirring, a cold ethereal solution saturated with hydrogen chloride was added slowly until the medium was acidic to Congo red; for this purpose, about 440 cc of anhydrous ether saturated (at 0 ° C.) with HCl gas were required.
After complete precipitation, the white crystallized precipitate of dl-3- (N-methylamino) -isocamphane hydrochloride was filtered and washed with anhydrous ether (about 1 liter) until the liquors of wash are neutral.
Dl-3- (N-methylamino) -isocamphane hydrochloride was air dried at room temperature. There was thus obtained 156.5 g of melting product, decomposing, at 249 C.
156.5 g of dl-3- (N-methylamino) -isocamphane hydrochloride was dissolved in 1.5 liters of boiling isopropanol, after which crystallization was allowed to take place at room temperature for about 2 days.
After filtration, the product was washed with a little cold isopropanol (2 x 70 cc) and air dried at room temperature. 104 g of product were obtained which melted, decomposing at 249 C.
EXAMPLE 4. Preparation of 3-amino-isocamphane.-
21.75 g of dl-3- (N-formylamino) -isocamphane were dissolved in a mixture containing 70 g of sodium hydroxide, 70 cc of water and 210 cc of methanol. The resulting solution was heated at reflux for about 16 hours. After removing most of the methanol (vacuum to about 50), the alkaline liquor was steamed until no more oil was collected. The distillate was then saturated with sodium chloride and the amine was extracted with ether. After drying (Na2SO4) and elimination of the ether, the oily residue crystallizes. In this way dl-3-amino-isocamphane is obtained in the form of a waxy solid melting at 172-174C while softening at 171 C.
After sublimation of the product under reduced pressure, dl-3-amino-isocamphane melted at 173-175 ° C.
Amine is slightly soluble in water; the pH of the solution is approximately 10.5. For identification purposes, it has been converted to its hydrochloride salt, which is obtained in qualitative yield and in crystallized form, by neutralizing the base with HG1 and concentrating the solution.
<Desc / Clms Page number 7>
EMI7.1
Analysis: Calculated for ClOH1NoHCl (189.73) t C = 63.30 /; H = 10.63%; N, 7.38%; a1 = 18.6g $ Found: e C = 639 59; H = -10.7s N = 7.06%; Cl = 18.83 / 0
The hydrochloride is very soluble in water; it does not melt below 800C.
Phosphate was obtained in a similar manner.
EMI7.2
Analysis Calculated for 10H19N.H3PO4 (404.53): 0 = 47.80%; H :: 8.83%; N, 5.58%; P = 12.30% Found 0 = 47.84%, H = 869; N, 6.70%; P = 11.4e--
Phosphate is a white crystallized salt, soluble in water, but insoluble in ethanol It melts at 281-283 C in decomposing
EXAMPLE 5.-
EMI7.3
Preparation of 3- (N N-dimethylamïno) -isocamphane o-
A mixture of 20 g (0.105 mol) of dl-3-amino-isocamphane hydrochloride, 150 cc of water, 34 cc of 40% formalin, 1.0 g of anhydrous sodium acetate and 2.0 g of catalyst (5% palladium on charcoal) was hydrogenated at room temperature and under 40 lb pressure for about 18 hours.
After this time, the equivalent of one mole of hydrogen was absorbed and the reaction slowed down considerably. 2 g of the palladium catalyst were then added to the reaction mixture and the hydrogenation was continued ( at room temperature and under a pressure of 40 pounds per square inch) for a further 24 hours, which allowed the absorption of a new molar equivalent of hydrogen. After filtration of the catalyst, the clear and colorless filtrate was concentrated in vacuo to about 40-5000 and the residual oil was washed several times with water and ethanol to remove excess formaldehyde.
The partially crystallized residue was dissolved in 100 cc of water and the solution was made alkaline with 45 cc of naOH while cooling in ice. The amine was then extracted with 1x100 cc and 3 x 50 cc of ether. The combined ethereal extracts were washed with 1 x 100 cc of water, then dried over anhydrous magnesium sulfate. After removing the solvent, the pale yellow oily residue was subjected to fractional distillation.
EMI7.4
born under video Yield: 16.2 g of dl-3- (NIN-dimethylamino) -isocamphane; PoEo 65-66 C under 2 mm; nD5 = 1.48980
The base was converted to the hydrochloride by dissolving the amine in 160 cc of dry ether and precipitating using HCl ethereal solution, using Congo red as an indicator.
After filtration and washing with ether, 16.4 g of the hydrochloride, melting at 166-169 ° C. with decomposition, was obtained.
Analysis: Calculated for C12h24ClN (217.8):
EMI7.5
C, 66.18%; H = llll; N, 6.43%; CI = 16.28% Found: C = 66.17%; H = 10, 81'a; N, 6.54%; Cl = 16.1%
By crystallization of the hydrochloride from boiling methyl isobutyl ketone (1 g of compound for 17 cc), a crystalline product was obtained, melting at 171-172 C (decomposition). A second crystallization brought the melting point to 173-174C (decomposition).
<Desc / Clms Page number 8>
EXAMPLE 60-
EMI8.1
Preparation of 3-ac & tamido-isocamphaneo-
To 30 g of d1-amino-isocamphane (m.p. 174) was gradually added 120 cc of acetic anhydride while cooling externally. After adding about 1 cc of concentrated sulfuric acid with good stirring, a clear solution was obtained, which was left to stand at room temperature for about 15 hours. The reaction mixture was then added slowly to 600 cc of water, while cooling and stirring vigorously.
The white amorphous precipitate, which gradually formed, became crystalline on stirring. It was filtered off with suction, washed well with water and air dried. The dl-3-acetamido-isocamphane obtained melted at 132-134 Ce
Crystallization from hot Skellysolve (P.E. 95 C-100 C); (18 cc gr) raised the melting point up to 132-134 Ce
EMI8.2
Analysis: Calculated for C12HN0 (1953): C = 73.777%; H :: 10, 83%; N = 7.18% Found: C = 73.48; B = 10.58%;
Nu EXAMPLE 7.- Preparation of 3- (Iethrlamino) -isocamphane.-
A solution of 4.0 g of dl-3-acetamido-isocamphane once crystallized in 90 cc of anhydrous ether was added, over 25 minutes, with stirring, to a solution of 1.75 g. (0.046 mol) of lithium aluminum hydride in 100 cc of absolute ether. After heating under reflux for 3 hours the mixture was cooled slightly and, while stirring vigorously, 8.3 cc of water was added very carefully. The white granular precipitate was filtered and washed with ether. The ethereal extracts were washed with 2 x 50 cc of water, then dried over anhydrous sodium sulfate.
After concentrating the ethereal extract to small volume, ethereal solution hydrochloric acid was added, with cooling, to a pH of about 3. The resulting white precipitate was filtered off with suction. cion, washed with ether (until free from HCl) and air dried. The
EMI8.3
Al-3- (N-ethylamino) -isocamphane hydrochloride melted at 2480. Crystallization from boiling isopropanol (225 cc) gave dl-3- (N-ethylamino) hydrochloride. -pure isocamphane, melting at 260-1 C and decomposing.
EMI8.4
Analysis. Calculated for C 12H24 N01 (217.78); G66.18jE; H = ii, ii $; N, 6.43%; ai = 16.28fi Found: C = 66.04%; H = 11.16; N = 6.16; Cl = 16.12%
By treating the N-ethyl compound thus obtained with acetic anhydride in the presence of a small amount of sulfuric acid, as described in Example 6, the acyl derivative is obtained. The acylated ethyl derivative is then reduced using lithium aluminum hydride, following the procedure described in the previous example to obtain 3- (N-N-
EMI8.5
dié thylamino) #iso oamphane.
EXAMPLE 8.- Preparation of 3- (N butrrglamino) -isocamphanee- Normal butyryl chloride (16 cc) was added in portions, at
<Desc / Clms Page number 9>
EMI9.1
8.0 gr of dl-3-amino-: socamphane, while cooling with ice, after which 80 cc of a 20% sodium hydroxide solution was gradually added. The mixture was stirred vigorously until 'at the end of the reaction, then diluted with 150 cc of water. After extracting the reaction mixture with 3 x 80 cc of benzene, the combined extracts were washed with 2.5N NaOH (75 cc), with water (2x100 cc), with 2.5 N HCl (75 cc). ), then again with water (3x100 cc).
After drying the extract and removing the solvent, dl-3- (N-butyrylamino) -isocamphane was obtained, melting at 75-76.5C.
EMI9.2
Analysis Calculated for axqo (223.35) C = 75.28; H = .11.2%; N = 6.27% Found C = 75.49%; H, 11.01%; N = 6.33% EXAMPLE 9.-
EMI9.3
Preparation of 3- (N-n-butylamino) -isocamphaneo #
To a solution of 2.62 g (0.069 mole) of LiAlH4 in 150 cc of absolute ether was added, with stirring, 7.0 g (0.031 mole) of dissolved dl-3- (N-butyrylamino) - isocamphane. in 60 cc of anhydrous ether. After gentle heating under reflux overnight, the mixture was treated with 13 cc of water, and the powdery metal hydroxide mixture which formed was filtered and washed with ether. After washing the ethereal extract with water (3x50 cc), it was dried (anhydrous MgSO4) and concentrated to a volume of about 30 cc.
The hydrochloride was then precipitated with an ethereal solution of HCl (ca. 8 cc; pH 3) and the product was filtered and washed with ether until free of acido. Crystallization of the product from 400 cc of methyl isobutyl ketone, pure dl-3- (Nn-butylamino) isocamphane hydrochloride was obtained, melting at 212.5-213.5C.
Analyzed Calculated for C14h21N, HC1 (245.83):
EMI9.4
C = 68.40; E, 11.48%; N = 5.70; ci = 14.43% Found: 0 = 68.75%; H = 11.72%; N, 5.96%; Cl = 14.1% EXAMPLE 10.- Preparation of 3- (N-3,3-dimethylbutyryiamino) -isoeamphaneo-
To 6.0 g of dl-3-aminoisocamphane cooled in ice water, a total of 12.0 oc of t-butylacetyl chloride in 3cc fractions was added with stirring over a period of about 10 minutes. To the thick slurry was then gradually added a total of 60 cc of 20% NaOH with good stirring. After stirring for 2-3 hours the reaction mixture was diluted with 200 cc of water and extracted with 3 x 60 cc of benzene.
The benzene extracts were washed with 2.5 N NaOH (50 cc), with water (2 x 80 cc), with 2.5N HCl (50 cc) and finally with water (4 x 70 cc). After drying over magnesium sulfate and removing the solvent, crystallized dl-3- (N-3,3-dimethylbutyrylamino) - isocamphane melting at 106.8 C was obtained.
EMI9.5
By crystallization from hot Skellysolve C (P.E. 95--1005 C), the pure product was obtained, melting at 107-108.5 Ce.
Analysis Calculated for C16H29NO (251.40):
C, 76.44%; H = 11.63%; N, 5.57%;
Found: C, 76.13%; H = II, 48%; N, 5.59%.
<Desc / Clms Page number 10>
EXAMPLE 11.-
EMI10.1
Preparation of 3- (N-33-dimethylbutYlamino) -isocamhaneo-
To a mixture of 6.1 g (0.16 mol) of lithium aluminum hydride in 350 cc of absolute ether was added 8.77 g (0.027 mol) of
EMI10.2
d1-3- (N-3,3-dimethylibutyryiamino) -isoaamphane dissolved in 80 cc of ether.
After heating under reflux for about 19 hours, the reaction mixture was decomposed by the gradual addition of 30 cc of water and the inorganic salts were filtered off and washed with ether. The ethereal filtrate was washed with water (3 x 100 cc) and dried over magnesium sulfate. After concentration to small volume, the hydrochloride was precipitated by the addition of a cold ethereal solution saturated with hydrogen chloride (about 10 cc) until the medium was acidic to Congo red. The precipitated dl-3- (N-3,3-dimethylbutylamino) -isocamphane was filtered off and washed with ether. After crystallization from hot methyl isobutyl ketone the product was found to melt at 233-4 ° C with decomposition.
Analysis Calculated for C12H21N.HCl (273.89):
C, 70.16%; H = II, 78%; N = 5.12;
Found: C = 70.25%; H = II, 86%; N, 5.31%.
EXAMPLE 12.-
EMI10.3
Preparation of 3-aminoisocamphane trimethylammonium iodide.
To a solution of 4.68 g (0.021 mol) of dl-3- (N, N-dimethylamino) -isocamphane hydrochloride in 100 cc of water, one added, while cooling in ice, 8.4 cc of 2.5N NaOH and the free amine was extracted from the mixture with 4 x 50 cc benzene. After washing the combined benzene extracts with a small amount of water (25 cc) and drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was removed under video. The free amine thus obtained was dissolved in 10 cc of ethanol. absolute and to the resulting solution were added 3 cc of methyl iodide and 3 cc of a 1% solution of sodium ethoxide in ethanol (freshly prepared solution).
The mixture was refluxed on a steam bath for about 18 hours and the white crystalline precipitate was filtered, washed with ethanol (4 x 1 cc), then with ether. After air drying, the crude solid was triturated with chloroform (10 x 10 cc). Evaporation of the chloroform extract gave the quaternary salt, dl-3-aminoisooamphane trimethylammonium iodide, mp 181-182C with decomposition.
This product crystallizes in water in the form of thin needles.
EXAMPLE 13.-
EMI10.4
Preparation of d-3- (N-metylamino) -isooamphane and 1-3- (N-methylamino) - isocamphane.-
To a cold solution of 25.0 g of dl-3- (N-methylamino) -isocamphane hydrochloride in 200 cc of water was added 50 cc of 2.5 No sodium hydroxide. The free base was added. was extracted with 2 fractions of 100 cc of ether. The ethereal solution was dried over sodium sulfate. 21.0 g of free amine are obtained.
A solution of the amine (21.0 g) thus obtained in 210 cc of acetone was mixed with a solution of 26.5 g of amphosulfonic acid in 200 cc of acetone. The first crop of crystals was filtered after standing at room temperature for 2 hours. D-3- (N-methylamino) -isocamphane-
<Desc / Clms Page number 11>
The d-camphosulfonate thus obtained melted at 213-214C and had an index [a] 25 = + 31m, 2 (c = 2% in absolute ethanol).
By recrystallization, no increase in the specific rotation or the melting point of the salt was obtained.
Dd- (N-methylamino) -isocamphane hydrochloride was prepared by treating the salt of d-camphosulfonic acid with an equivalent of 2.5N sodium hydroxide, extracting the free base with ether. , and by treating the dried ethereal solution with a solution of HCl in ether. D-3- (N-methylamino) -isocamphane hydrochloride, after two
25 recrystallizations from isopropanol, had an index [a] = + 20.6 (C = 1.57 in CECI) and melted at 262-264 C (dec).
1-3- (N-mebhylamino) -isocamphane d-campho-sulfoante can be recovered from mother liquors, the dextrorotatory form of which has been removed by evaporation from these liquors under reduced pressure. By converting the salt to the free base and treating it with a solution of hydrogen chloride in ether, 1-3- (N-methylamino) -isocamphane hydrochloride is obtained, which can be obtained. be further purified by recrystallization from isopropanol. A product is thus obtained having a rotatory power of about -20.
The N-alkylated derivatives of 3-amino-isocamphan and their acid salts, as well as the quaternary ammonium salts of tertiary amines, are new chemical compounds with valuable pharmacological properties. Thus, 3- (N-methylamino) -isooamphan has been found to be a valuable ganglion blocking agent, which inhibits the transmission of nerve impulses through the sympathetic and parasympathetic ganglia of the autonomic nervous system.
This compound has been found to be about 2 times as active (on a mg / kg basis) and has a significantly longer duration of action than hexamethionium bromide, these results having been obtained in tests on anesthetized and bilaterally vagotomized dogs making use of (1) stimulation of the peripheral end of the severed vagus, (2) carotid occlusion and (3) response to nicotine injection.
The N-alkylated derivatives of 3-amino-isocamphan can be administered, in doses of 10 to 50 mg per day, by the buccal route and by injection, as ganglionic blocking agents.
For administration by mouth, the new compounds of the present invention can be administered in suitable forms, such as tablets or capsules containing suitable excipients and diluents, which can be prepared by methods well known in the art.
Thus, tablets each containing about 10 mg of 3- (N-methylamino) -isocamphane hydrochloride can have the following composition:
105 gr of 3- (N-methylamino) -isocamphane hydrochloride,
291.9 gr of lactose,
115.5 gr of dicaloic phosphate,
31.5 gr of starch,
10.5 gr of acacia gum,
10.5 gr of talc
2.1 gr of magnesium stearate.
3- (N-methylamino) -isocamphane hydrochloride, lactose, dicalcium phosphate, starch and acacia gum were mixed and passed through a No. 600 sieve After addition of talc and magnesium stearate,
<Desc / Clms Page number 12>
the mixture was formed into granules which were successively passed through a No. 12 sieve and a No. 18 sieve, the fines being reprocessed to form granules of desired size. The granules were then compressed into tablets.
Solutions of the appropriate N-alkylated amines suitable for parenteral administration are also prepared according to methods well known in the art. Examples of suitable solutions are given below:
10% solution.
10% 3- (N-methylamino) -isocamphane hydrochloride,
0.95 sodium chloride, sufficient quantity of pyrogen-free water pH 5.45.
1% solution.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.