<Desc/Clms Page number 1>
La présente invention est relative à de nouveaux composés d'iso- camphaneo Plus particulièrement, elle est relative à de nouveaux dérivés N-substitués de 3-aminoisocamphane et à des procédés pour leur préparation.
Les nouveaux composés suivant la présente invention de formule gé- nérale :
EMI1.1
dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur et R1 désigne de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, constituent des agents de blocage ganglioni- ques de valeur.
L'invention a pour objets de nouveaux dérivés N-substitués de 3-ami- noisocamphane et des procédés pour la préparation de ces nouveaux dérivés.
D'autres objets de l'invention ressortiront de la description détaillée sui- vante .
Selon une forme d'exécution de la présente invention, on a constaté - à présent que l'on obtient du 3-(N-méthylamino)-isocamphane en mettant inti- mement du camphène en contact avec du cyanure d'hydrogène et avec un acide, de manière à produire du 3-(N-formylamine)-isocamphane, et en réduisant ce dérivé formylé.
La conversion de camphène en 3-(N-formylamino)-isocamphane est avan- tageusement effectuée en mettant intimement du camphène en contact avec du cyanure d'hydrogène et avec de l'acide sulfurique ou un acide sulfonique dans de l'acide acétique glacial à des températures basses, dans des conditions essentiellement anhydres. Bien que des températures plus élevées puissent être appliquées, on a constaté que, lorsque cette réaction est exécutée à des températures inférieures à environ 20C, on obtient des rendements maxima du composé formamido désiré, dans des conditions optima. En général, on préfère exécuter la réaction en mélangeant les réactifs à des températures comprises entre environ 0 et 5 C et en laissant alors le mélange réactionnel s'échauf- fer jusqu'à environ 20 C pour compléter la réaction.
La préparation du composé formamido peut être exécutée en utilisant de l'acide cyanhydrique ou un cyanure fournissant l'acide cyanhydrique in situ par réaction avec l'acide présent. L'acide cyanhydrique doit être pré- sent en une quantité équivalant à au moins une mole par mole de camphène.
Toutefois, on a constaté qu'il est préférable qu'il y ait l'équivalent d'au moins deux moles d'acide cyanhydrique en présence, car avec un tel excès de ce réactif des rendements maxima du produit désiré sont obtenus dans des con- ditions optima.
L'acide sulfurique ou l'acide sulfonique employé dans la réaction doit être essentiellement anhydre, car il est souhaitable d'exécuter la réac- tion dans des conditions essentiellement anhydres. L'acide doit être présent en une quantité correspondant à au moins une mole par mole du camphène mis en réaction. Généralement, on préfère employer un excès de l'acide, par exem- ple 2 à 3 moles par mole de camphène, étant donné que l'utilisation d'un ex- cès d'acide permet d'obtenir des rendements maxima en composé formamido. En plus de l'acide sulfurique, les acides sulfoniques, c'est-à-dire les acides
<Desc/Clms Page number 2>
comportant un groupe -HSO , conviennent pour cette réaction.
Comme exemples de tels acides sulfonique' on peut mentionner les acides alcoyl-sulfoniques, tels que l'acide méthane sulfonique, l'acide éthane sulfonique et analogues, les acides sulfoniques aromatiques, tels que l'acide benzène sulfonique, les acides toluène sulfoniques, les acides naphtalène sulfoniques et analogues.
Ainsi, le composé formamido se prépare avantageusement en dissol- vant le camphène dans de l'acide acétique glacial, en ajoutant à la solution obtenue du cyanure d'hydrogène liquide, en refroidissant la solution résul- tante à une température d'environ 0 C et en ajoutant un mélange d'acide sul- furique et d'acide acétique, tout en maintenant la température du mélange réactionnel entre 0 et 5 C. La température du mélange réactionnel résultant est alors admise à s'élever jusqu'à environ 20C, en sorte que la réaction est sensiblement complète.
Le 3-(N-formylamino)-isocamphane désiré est avantageusement récupé- ré du mélange réactionnel par l'addition d'eau froide et par extraction du composé formamido à l'aide d'un solvant approprié, tel que le chloroforme.
Le produit est récupéré de la solution chloroformique par addition d'une so- lution diluée d'un alcali aqueux, tel que le bicarbonate de sodium, à l'ex- trait chloroformique, jusqu'à ce que la couche aqueuse ait un pH d'environ 7 à 8. La solution chloroformique est alors lavée à l'eau pour éliminer l'ex- cès d'alcali et finalement elle est séchée et évaporée jusqu'à siccité sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est dissous dans de l'éther de pé- trole, puis refroidi, en sorte qu'on obtient du 3-(formylamino)-isocamphane sous forme cristalline.
Selon une autre forme d'exécution de l'invention, on a constaté que le 3-(N-formylamino)-isocamphane peut être réduit en 3-(N-méthylamino)-iso- camphane par réaction avec un hydrure d'aluminium. Cette réaction est avan- tageusement exécutée dans un solvant anhydre inerte approprié, tel que l'é- ther éthylique, à l'aide d'un hydrure de métal alcalin, tel que l'hydrure d'aluminium et de lithium ou l'hydrure d'aluminium et de sodium. Pour l'exé- cution de la réaction, l'hydrure d'aluminium doit être présent en une quanti- té correspondant à environ 2 moles d'hydrure par mole de composé formamido.
Ainsi, la réduction est avantageusement effectuée par dissolution d'hydrure d'aluminium et de lithium dans de l'éther éthylique, par addition d'une solu- tion de 3-(N-formylamino)-isocamphane dans de l'éther anhydre, et par chauf- fage au reflux de la solution résultante pendant environ 4 à 6 heures. A ce moment, la réduction du composé formamido est sensiblement complète. Le com- posé méthylaminé ainsi produit est récupéré par addition d'eau au mélange réactionnel, par filtration de la solution résultante et par concentration du filtrat jusqu'à un petit volume.
Le composé N-méthylé désiré est alors avantageusement récupéré sous la forme de son chlorure, par addition d'une solution d'éther saturée de HC1 au concentrât, après quoi le chlorhydrate de 3-(N-méthylamino)-isocamphane précipite sous forme cristalline et peut être récupéré et séché.
Selon encore une autre forme d'exécution de la présente invention, on a constaté que le composé formamido peut être converti en 3-aminp-isocam- phane par réaction avec une base. Ainsi, lorsqu'une solution méthanolique aqueuse du composé formamido et d'un alcali, tel que l'hydroxyde de potassium ou l'hydroxyde de sodium, est chauffée sous reflux, il se forme du 3-amino- isocamphane. Le produit peut être récupéré du mélange réactionnel par évapo- ration du solvant, séparation du 3-amino-isocamphane par distillation à la vapeur, extraction du produit du distillat à l'aide d'un solvant non miscible à l'eau pour le 3-amino-isocamphane et évaporation de l'extrait.
<Desc/Clms Page number 3>
Conformément à une autre forme d'exécution de la présente invention, on a constaté que le N-méthylamino-isocamphane peut être préparé par réaction de 3-amino-isocamphane avec du formaldéhyde et de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation du groupe du platine. Ainsi, lorsqu'un mé- lange de chlorhydrate de 3-amino-isocamphane, d'eau, de formaldéhyde et d'une petite quantité d'acétate de sodium est mis en réaction avec de l'hydrogène en présence de palladium sur du charbon de bois et lorsque la réaction est admise à se poursuivre jusqu'à absorption de l'équivalent d'environ une mole d'hydrogène par mole de 8-amino-isocamphane, il se forme du 3-(N-méthylami- no)-isocamphane.
Lorsque la réaction est poursuivie jusqu'à ce qu'environ deux équivalents molaires d'hydrogène soient absorbés, il se forme du 3-(N,N- diméthylamino)-isocamphane. Les dérivés N-méthylés ainsi préparés peuvent être aisément récupérés du mélange réactionnel en chassant le solvant sous pression réduiteo Le produit ainsi obtenu peut être purifié davantage par dissolution d'eau addition d'un alcali à la solution résultante afin de la rendre alcaline, extraction de la solution alcaline à l'aide d'un solvant non miscible à l'eau pour l'amino-isocamphane méthylé, tel que l'éther, éva- poration de la solution et finalement distillation du dérivé méthylé sous pression réduite,
De manière similaire, d'autres dérivés N-alcoylés inférieurs de 3-amino-isocamphane peuvent être préparés.
Ainsi, lorsqu'on utilise de l'a- cétaldéhyde au lieu de formaldéhyde dans le procédé décrit plus haut, on ob- tient les composés N-éthylaminés et N,N-diéthylaminés correspondants.
Selon une autre forme d'exécution de l'invention, d'autres dérivés N-alcoylés inférieurs de 3-amino-isocamphane sont obtenus par réaction de 3-amino-isocamphane avec un agent acylant d'acide carboxylique aliphatique inférieur, de façon à obtenir l'acylamino-isocamphane correspondant, puis par réduction de ce composé acylamino, de manière à produire le 3-(N-alcoyl (inférieur) amino) isocamphane ou le 8-(N,N-dialcoyl(inférieur)amino)-iso- camphane correspondante Ainsi, on obtient du 3-(N-éthylamino)-isooamphane, par réaction de 3-amino-isocamphane avec environ un équivalent molaire de chlorure d'acétyle en présence d'une base, de façon à former du 3-(N-acétyl- amino)-isocamphaneo Le produit est alors réduit par réaction avec un hydru- re d'aluminium,
en suivant les modes opératoires décrits plus haut pour la réduction du composé formylamino. Ou bien, le dérivé monoacétylé peut égale- ment être préparé par réaction de l'amino-camphane avec de l'acide acétique glacial ou, de préférence, de l'anhydride acétique, en présence d'une petite quantité d'acide sulfurique.
Selon les procédés décrits plus haut, les déri- vés N-éthylé, N-propylé, N-butylé, N-hexylé, N-octylé, N-isopropylé, et N-iso- butylé de 3-amino-isocamphane sont obtenuse
Les dérivés N-alcoylés inférieurs de 3-amino-isocamphane sont con- vertis en 8-(N,N-dialcoyl(inférieur)amino)-isocamphane par réaction du déri- vé monoalcoylé avec un agent d'acylation d'acide aliphatique inférieur, de façon à obtenir le dérivé acylé correspondant, puis par réduction de ce der- nier composé.
Ainsi, on obtient du 3-(N,N-diéthylamino)-isocamphane par réac- tion de 8-(N-éthylamino)-isocamphane avec de l'anhydride acétique en présen- ce d'une petite quantité d'acide sulfurique, de manière à produire le déni- vé N-acétylé qui, par traitement avec de l'hydrure d'aluminium et de lithium, est réduit en dérivé diéthylée De manière similaire, d'autres dérivés dial- coylés, tels que les composés dipropylé, dibutylé, dihexylé, diisopropylé et diisobutylé sont obtenus. Les dérivés dialcoylés dans lesquels les substi- tuants alcoylés sont différents, tels que les dérivés méthyl-éthylé, éthyl- hexylé, méthyl-isopropylé et analogues, peuvent également être obtenus par ce procédé.
<Desc/Clms Page number 4>
Les exemples suivants sont donnés à des fins d'illustration.
EXEMPLE 1.- Préparation de 3-(N-formylamino)-isocamphane.-
Dans un flacon à trois tubulures, équipé d'un agitateur, d'un ther- momètre, d'un entonnoir et d'un condenseur à reflux dans lequel on a fait circuler de l'eau à 5-10 C, 31,7 gr de dl.camphène et 58cc d'acide acétique glacial ont été introduits. Le mélange a été agité jusqu'à dissolution de toute la matière solide, puis refroidi, tout en agitant, jusqu'à 10-12 C.
A ce moment, 20 oc de cyanure d'hydrogène liquide ont été ajoutés, tout en continuant à agiter. La solution a alors été refroidie à 0 C. Une boue d'une matière cristalline solide s'est alors séparée. En maintenant la tem- pérature de réaction à 0-2 C par refroidissement externe, on a commencé à ajouter une solution de 63,5 ce de H2S04 concentré dans 58 ce d'acide acéti- que glacial. Après l'addition d'environ 1-2 cc de la solution sulfurique, le milieu réactionnel est devenu très fluide et la majeure partie de la ma- tière solide s'est dissoute. L'acide a été ajouté en l'espace de 2 heures.
Pendant ce temps, le milieu réactionnel a acquis une teinte jaunâtre. Après addition de tout l'acide, le mélange réactionnel jaune-orange a été agité pendant 1 heure supplémentaire à 0-2C. Le bain de refroidissement a ensuite été enlevé et la température de la réaction a été admise à s'élever jusqu'à 22C en deux heures. Le mélange réactionnel visqueux a été mis sous vide (25-35 mm) pendant 15 à 30 minutes en agitant, afin d'éliminer la majeure partie de l'excès de cyanure d'hydrogène.
Après l'élimination de la majeure partie du cyanure, la réaction a été interrompue par addition lente de 500 cc d'eau froide. La température de la réaction a été maintenue à 18-20 C par refroidissement extérieur. La solution laiteuse résultante a été extraite à l'aide de 2 x 100 cc de chloro- forme et de 1 x 50 cc du même solvant. A ce moment, il faut veiller à ce que l'extrait aqueux de même que l'extrait organique contiennent du cyanure d'hy- drogène. La couche chloroformique a été lavée avec 2x 100 cc d'eau, puis ajustée à pH 7-8 à l'aide d'une solution à 10% de bicarbonate de sodium, et finalement lavée à l'aide de fractions de 150 cc d'eau jusqu'à ce que la cou- che aqueuse soit exempte de cyanure.
Après le lavage final à l'eau, la couche chloroformique a été séchée sur 20 gr de sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée au bain de va- peur sous un vide de 25-35 mm jusqu'à siccité. Lorsqu'il ne distillait pra- tiquement plus de chloroforme, le résidu visqueux jaune a été chauffé sous reflux avec 100 cc de n-heptane (Skellysolve C) sous 25-35 mm à 100 C, afin de séparer le chloroforme restant. Le résidu a été distillé dans 140 cc de n-heptane à 100 C. Après dissolution de tout le résidu, on a refroidi lente- ment tout en agitant, afin de permettre une lente cristallisation. Après 5 heures, la température a été ramenée à 20-25 C et un copieux précipité blanc s'est séparé.
Le mélange a été refroidi en agitant jusqu'à 5 C pendant 8-10 heures, filtré et lavé à l'aide de n-heptane (3 x 10cc) froid et finalement à l'aide de 3 x 15 ce d'éther de pétrole. Le dl-3-(N-formylamino)-isocampha- ne ainsi obtenu fondait à l60-l63 C.
EXEMPLE 2.- Préparation de 3-(N-formylamino)-isocamphane.-
Dans un flacon à fond rond et à trois tubulures d'une capacité de 5 litres, équipé d'un agitateur, d'un entonnoir et d'un thermomètre, on a
<Desc/Clms Page number 5>
introduit 325 cc d'acide acétique glacial. Ensuite, un total de 133 gr de cyanure de sodium (granulaire; 2,6 moles) a été ajouté, par portions, tout en agitant et en maintenant la température à 15 Co A la pâte blanche, épais- se, on a ajouté goutte à goutte un mélange froid, préparé au préalable, de
325 cc d'acide acétique glacial et de 360 cc d'acide sulfurique concentré.
Après addition de quelques cc à 15C, la pâte épaisse se fluidifie lentement et le restant de l'acide acétique glacial et de l'acide sulfurique a été ajouté à 0-2C. Un total d'environ 2 heures a été nécessaire pour l'addition.
Après addition, l'agitation a été poursuivie pendant 15 minutes. Ensuite, on a ajouté, goutte à goutte, en l'espace d'une heure, une solution de 178 gr (1,3 mole) de dl-camphane dans 50 cc d'acide acétique glacial, tout en main- tenant la température à environ 0C (+ 3).
L'agitation a été poursuivie pendant 2 heures à 0C. Pendant ce temps, une teinte jaune-rosâtre claire s'est manifestée dans le mélange réac- tionnel. Le bain de refroidissement a été enlevé et la température a été ad- mise à s'élever jusqu'à 15-20C en environ 2 à 3 heures. Le bain de glace a alors été remis en place et, tout en maintenant la température à environ 20 C, le mélange a été graduellement dilué à l'aide de 3 litres d'eau, tout en agitant vigoureusement.
Après une ou deux heures de bonne agitation à température ambiante, le produit huileux a été extrait à l'aide de 2 x 500 cc et de 1 x 200 ce de chloroforme et les extraits combinés ont été lavés à l'ai- de de 2 x 500 cc d'eauo L'extrait chloroformique a alors été neutralisé par agitation avec 500 cc d'eau et addition graduelle de bicarbonate de sodium solide au mélange jusqu'à ce que la phase aqueuse ait un pH d'environ 7, ce qui a demandé 88 gr de NaHCO3 Après séparation, la solution chloroformique a été lavée avec 2 x 500 cc d'eau et séchée sur chlorure de calcium. Après filtration, le solvant a été chassé sous vide au bain de vapeur. Un résidu solide quelque peu collant de 231,2 gr a été obtenu.
Après élimination des dernières traces de chloroforme par lavage avec de l'éther de pétrole, le gâ- teau à finalement été chauffé au reflux avec environ 500 cc d'éther de pétro- le (PoEo : 30-60 C) jusqu'à obtention d'une pâte épaisse cristalline. Après réfrigération pendant une journée, la masse cristalline blanche a été filtrée par succion, lavée à l'éther de pétrole (2 x 125 cc), puis au n-heptane (2x125cc) et à nouveau à l'éther de pétrole (2x125 ce). Après séchage à l'air à tempé- rature ambiante jusqu'à poids constant, 180,6 gr de dl-8-(N-formylamino)-iso- camphane fondant à 160-165C ont été obtenus.
Les liqueurs de lavage à l'éther de pétrole et au n-heptane combi- nées ont été concentrées sous pression réduite et l'huile résiduelle a été dissoute dans une quantité minimum d'éther de pétrole chaud (environ 75 ce).
La solution résultante a été placée dans un réfrigérateur pendant 2 jours.
Le dl-3-(N-formylamino)isocamphane précipité a été récupéré par filtration et lavé à l'aide d'éther de pétrole et de n-heptane comme décrit plus haut. On obtient 12,6 gr de produit fondant à 158-164C.
On a dissous 193 gr de dl-3-(N-formylamino)-isocamphane dans 1,9 litre de n-heptane par chauffage au bain de vapeur. Après clarification de la solution par filtration, le filtrat clair a été laissé au repos à tempé- rature ambiante jusqu'à fin de cristallisation. Le produit cristalin a été filtré par succion, lavé avec un peu de n-heptane froid et séché à l'air.
Le dl-3-(N-formylamino)-isocamphane fondait à 169-174C.
EXEMPLE 8.- Préparation de 3-(N-méthylamino)-isocamphane.-
A 4,23 litres d'éther anhydre placés dans un flacon à trois tubulu-
<Desc/Clms Page number 6>
res d'une capacité de 12 litres, équipé d'un agitateur, d'un condenseur à reflux et d'un entonnoir on a ajouté rapidement 78 gr (2,05 moles) d'hydrure d'aluminium et de lithium. Le mélange a été modérément chauffé sous reflux, en agitant, jusqu'à ce que tout l'hydrure se soit dissous, ce qui a pris plu- sieurs heures.
Une solution de 168 gr (0,92 mole) de dl-3-(N-formylamino)-isocam- phane; préparé de la manière décrite dans l'exemple 2, dans 1,81 litres d'é- ther anhydre a ensuite été ajoutée en l'espace d'environ 1 heure, tout en agitant. Après addition, le mélange a été chauffé au reflux pendant environ 6 heures, après quoi il a été refroidi légèrement et additionné, tout en agitant, de 347 ce d'eau, de l'hydrogène se dégageant pendant l'addition.
L'agitation a été poursuivie jusqu'à ce que le précipité se soit transformé en une poudre, qui a été filtrée par succion et lavée à l'éther (un total d'environ 2 litres). Le filtrat et les liqueurs de lavage combinés ont été concentrés jusqu'à un volume de 1,6 litres et le concentrat contenant le dl-3-(N-méthylamino)-isocamphane a été lavé une fois avec environ 350 cc d'eau, puis séché sur du sulfate de sodium anhydre. Le concentrât éthéré séché a alors été refroidi dans un bain de glace et, en agitant, une solution éthérée froide saturée de chlorure d'hydrogène a été ajoutée lentement jus- qu'à ce que le milieu soit acide au rouge Congo; à cette fin, environ 440 cc d'éther anhydre saturé (à 0C) de HC1 gazeux ont été nécessaires.
Après pré- cipitation complète, le précipité cristallisé blanc de chlorhydrate de dl-3- (N-méthylamino)-isocamphane a été filtré et lavé à l'aide d'éther anhydre (environ 1 litre) jusqu'à ce que les liqueurs de lavage soient neutres.
Le chlorhydrate de dl-3-(N-méthylamino)-isocamphane a été séché à l'air à température ambiante. On a ainsi obtenu 156,5 gr de produit fondant, en se décomposant, à 249 C.
156,5 gr de chlorhydrate de dl-3-(N-méthylamino)-isocamphane ont été dissous dans 1,5 litres d'isopropanol bouillant, après quoi on a laissé la cristallisation s'opérer à température ambiante pendant environ 2 jours.
Après filtration, le produit a été lavé avec un peu d'isopropanol froid (2 x 70 ce) et séché à l'air à température ambiante. On a obtenu 104 gr de produit fondant en se décomposant à 249 C.
EXEMPLE 4.- Préparation de 3-amino-isocamphane.-
21,75 gr de dl-3-(N-formylamino)-isocamphane ont été dissous dans un mélange contenant 70 gr d'hydroxyde de sodium, 70 cc d'eau et 210 cc de méthanol. La solution résultante a été chauffée au reflux pendant environ 16 heures. Après avoir chassé la majeure partie du méthanol (sous vide à environ 50 ), la liqueur alcaline a été entraînée à la vapeur jusqu'à ce qu'on ne recueille plus d'huile. Le distillat a ensuite été saturé avec du chlorure de sodium et l'amine a été extraite avec de l'éther. Après sécha- ge (Na2SO4) et élimination de l'éther, le résidu huileux cristallise. On obtient ainsi du dl-3-amino-isocamphane sous forme d'un solide cireux fondant à 172-174C en se ramollissant à 171 C.
Après sublimation du produit sous pression réduite, le dl-3-amino- isocamphane fondait à 173-175 C.
L'amine est légèrement soluble dans l'eau; le pH de la solution est d'environ 10,5. A des fins d'identification, on l'a transformée en son chlorhydrate, qui est obtenu avec un rendement qualitatif et sous forme cris- tallisée, par neutralisation de la base avec du HG1 et concentration de la solution.
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
Analyse : Calculé pour ClOHlNoHCl(189,73)t C=63, 30/; H=10,63%; N=7,38%; a1=18, 6g$ Trouvé : e C=639 59; H=-10, 7s N=7,06%; Cl=18, 83/0
Le chlorhydrate est très soluble dans l'eau; il ne fond pas en dessous de 800C.
Le phosphate a été obtenu de manière similaire.
EMI7.2
Analyse Calculé pour 10H19N.H3P04(404,53) : 0=47,80%; H::8,83%; N=5,58%; P=12,30% Trouvé 0=47,84%, H=8 69; N=6,70%; P=11,4e--
Le phosphate est un sel cristallisé blanc, soluble dans l'eau, mais insoluble dans l'éthanolo Il fond à 281-283 C en se décomposanto
EXEMPLE 5.-
EMI7.3
Préparation de 3-(N N-diméthylamïno)-isocamphane o-
Un mélange de 20 gr (0,105 mole) de chlorhydrate de dl-3-amino-iso- camphane, de 150 ce d'eau, de 34 cc de formaline à 40%, de 1,0 gr d'acétate de sodium anhydre et de 2,0 gr de catalyseur (5% de palladium sur du charbon de bois) a été hydrogéné à température ambiante et sous une pression de 40 livres anglaises pendant environ 18 heures.
Après cette période, l'équiva- lent d'une mole d'hydrogène a été absorbé et la réaction s'est considérable- ment ralentieo 2 gr du catalyseur au palladium ont ensuite été ajoutés au mélange réactionnel et l'hydrogénation a été poursuivie (à température am- biante et sous une presion de 40 livres par pouce carré) pendant encore 24 heures, ce qui a permis, l'absorption d'un nouvel équivalent molaire d'hydro- gène Après filtration du catalyseur, le filtrat clair et incolore a été concentré sous vide à environ 40-5000 et l'huile résiduelle a été lavée plu- sieurs fois à l'aide d'eau et d'éthanol pour éliminer l'excès de formaldéhyde.
Le résidu partiellement cristallisé a été dissous dans 100 cc d'eau et la so- lution a été rendue alcaline à l'aide de 45 cc de naOH, tout en refroidis- sant à la glace. L'amine a alors été extraite avec 1x100 cc et 3 x 50 ce d'éther. Les extraits éthérés combinés ont été lavés avec 1 x 100 cc d'eau, puis séchés sur du sulfate de magnésium anhydre. Après élimination du sol- vant, le résidu huileux jaune pâle a été soumis à une distillation fraction-
EMI7.4
née sous video Rendement : 16,2 gr de dl-3-(NIN-diméthylamino)-isocamphane; PoEo 65-66 C sous 2 mm; nD5 = 1,48980
La base a été convertie en chlorhydrate par dissolution de l'amine dans 160 cc d'éther anhydre et précipitation à l'aide de HC1 en solution éthé- rée, en utilisant du rouge Congo comme indicateur.
Après filtration et la- vage à l'éther, 16,4 gr du chlorhydrate, fondant à l66-l69 C en se décompo- sant, ont été obtenus.
Analyse : Calculé pour C12h24ClN (217,8) :
EMI7.5
C=66,18%; H=llill; N=6,43%; CI=16,28% Trouvé : C=66,17%; H=10, 81 'a; N=6,54%; Cl=16,l%
Par cristallisation du chlorhydrate dans de la méthylisobutylcétone bouillante (1 gr de composé pour 17 ce), on a obtenu un produit cristallisé fondant à 171-172 C (décomposition). Une seconde cristallisation a porté le point de fusion à 173-174C (décomposition).
<Desc/Clms Page number 8>
EXEMPLE 60-
EMI8.1
Préparation de 3-ac&tamido-isocamphaneo-
A 30 gr de d1-amino-isocamphane (P.F. 174 ) on a ajouté graduel- lement 120 cc d'anhydride acétique en refroidissant extérieurement. Après addition d'environ 1 ce d'acide sulfurique concentré en agitant bien, on a obtenu une solution claire, qui a été laissée au repos à température ambian- te pendant environ 15 heures. Le mélange réactionnel a ensuite été ajouté lentement à 600 cc d'eau, tout en refroidissant et en agitant vigoureusement.
Le précipité amorphe blanc, qui s'est graduellement formé, est devenu cris- tallin en agitanto Il a été filtré par succion, bien lavé à l'eau et séché à l'air. Le dl-3-acétamido-isocamphane obtenu fondait à 132-134 Ce
Une cristallisation dans du Skellysolve chaud (P.E. 95 C-100 C); (18 cc gr) a élevé le point de fusion jusqu'à 132-134 Ce
EMI8.2
Analyse : Calculé pour C12HN0(1953): C=73,777%; H::lO,83%; N=7,18% Trouvé : C=73,48; B.=10,58%;
Nu EXEMPLE 7.- Préparation de 3-(I êthrlamino)-isocamphane.-
Une solution de 4,0 gr de dl-3-acétamido-isocamphane une fois cris- tallisé dans 90 cc d'éther anhydre a été ajoutée, en l'espace de 25 minutes, en agitant, à une solution de 1,75 gr (0,046 mole) d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 100 cc d'éther absolu. Après chauffage sous reflux pendant 3 heures, le mélange a été légèrement refroidi et, tout en agitant vigoureu- sement, 8,3 ce d'eau y ont été ajoutés avec beaucoup de précaution. Le pré- cipité granulaire blanc a été filtré et lavé à l'éther. Les extraits éthé- rés ont été lavés avec 2 x 50 cc d'eau, puis séchés sur du sulfate de sodium anhydre.
Après concentration de l'extrait éthéré jusqu'à petit volume, on a ajouté de l'acide chlorhydrique en solution éthérée, en refroidissant, jus- qu'à un pH d'environ 3. Le précipité blanc résultant a été filtré par suc- cion, lavé à l'éther (jusqu'à être exempt de HCl) et séché à l'air. Le
EMI8.3
chlorhydrate de âl-3-(N-éthylamino)-isocamphane fondait à 248 0. Par cris- tallisation dans de l'isopropanol bouillant (225 ce), on a obtenu du chlor- hydrate de dl-3-(N-éthylamino)-isocamphane pur, fondant à 260-1 C en se dé- composant.
EMI8.4
Analyse. Calculé pour C 12H24 N01 (217,78); G66,18jÉ; H=ii,ii$; N=6,43%; ai=16,28fi Trouvé : C=66,04%; H=11,16; N=6,16; Cl=l6,12%
Par traitement du composé N-éthylé ainsi obtenu, à l'aide d'anhy- dride acétique en présence d'une petite quantité d'acide sulfurique, comme décrit dans l'exemple 6, on obtient le dérivé acylé. Le dérivé éthylé acylé est alors réduit à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium, en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple précédent pour l'obtention de 3-(N-N-
EMI8.5
dié thylamino)#iso oamphane.
EXEMPLE 8.- Préparation de 3-(N butrrglamino)-isocamphanee- On a ajouté du chlorure de butyryle normal (16 ce) par portions, à
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
8,0 gr de dl-3-amïno-:socamphane, tout en refroidissant à la glace, après quoi on a ajouté graduellement 80 ce d'une solution à 20% d'hydroxyde de so- diumo Le mélange a été agité vigoureusement jusqu'à fin de réaction, puis dilué avec 150 cc d'eau. Après extraction du mélange réactionnel avec 3 x 80 cc de benzène, les extraits combinés ont été lavés avec du NaOH 2,5N (75 cc), avec de l'eau (2x100 cc), avec du HC1 2,5 N (75 ce), puis à nouveau avec de l'eau (3x100 cc).
Après séchage de l'extrait et élimination du sol- vant on a obtenu du dl-3-(N-butyrylamino)-isocamphane fondant à 75-76,5C.
EMI9.2
Analyse Calculé pour axqo(223,35) C=75, 28; H=.11, 2$;, N=6,27% Trouvé C=75,49%; H=11,01%; N=6,33% EXEMPLE 9.-
EMI9.3
Préparation de 3-(N-n-butylamino)-isocamphaneo#
A une solution de 2,62 g (0,069 mole) de LiAlH4 dans 150 cc d'éther absolu, on a ajouté, en agitant, 7,0 gr (0,031 mole) de dl-3-(N-butyrylamino)- isocamphane dissous dans 60 cc d'éther anhydre. Après chauffage modéré sous reflux jusqu'au lendemain,le mélange a été traité avec 13 cc d'eau, et le mé- lange d'hydroxyde métallique poudreux qui s'est formé a été filtré et lavé à l'éther. Après lavage de l'extrait éthéré à l'eau (3x50 cc), on a séché (MgS04 anhydre) et concentré jusqu'à un volume d'environ 30 cc.
Le chlorhy- drate a alors été précipité avec une solution éthérée de HCl (environ 8 cc; pH 3) et le produit a été filtré et lavé à l'éther jusqu'à être exempt d'a- cideo Par cristallisation du produit dans 400 cc de méthylisobutylcétone, on a obtenu du chlorhydrate de dl-3-(N-n-butylamino)isocamphane pur fondant à 212,5-213,5C.
Analysée Calculé pour C14h21N,HC1 (245,83):
EMI9.4
C=68, 40; E=11,48%; N=5,70; ci=14,43% Trouvé : 0=68,75%; H=ll,72%; N=5,96%; Cl=14,1% EXEMPLE 10.- Préparation de 3-(N-3,3-diméthylbutyryiamino)-isoeamphaneo-
A 6,0 gr de dl-3-aminoisocamphane refroidis dans de l'eau glacée, on a ajouté un total de 12,0 oc de chlorure de t-butylacétyle en fractions de 3 cc, en agitant, en l'espace d'environ 10 minutes. A la boue épaisse, on a ensuite ajouté graduellement un total de 60 cc de NaOH à 20% en agitant bieno Après agitation pendant 2 à 3 heures, le mélange réactionnel a été di- lué avec 200 cc d'eau et extrait avec 3 x 60 cc de benzène.
Les extraits benzéniques ont été lavés avec du NaOH 2,5 N (50 ce), avec de l'eau (2 x 80 ce), avec du HCl 2,5N (50 cc) et finalement avec de l'eau (4 x 70 cc). Après sé- chage sur du sulfate de magnésium et élimination du solvant, le dl-3-(N-3,3- diméthylbutyrylamino)- isocamphane cristallisé fondant à 106,8 C a été obtenue
EMI9.5
Par cristallisation dans du Skellysolve C chaud (P.E. 95--1005 C), on a obtenu le produit pur fondant à 107-108,5 Ce
Analyse Calculé pour C16H29NO (251,40):
C= 76,44% ; H= 11,63% ; N = 5,57%;
Trouvé : C=76,13% ; H= Il,48%; N= 5,59%.
<Desc/Clms Page number 10>
EXEMPLE 11.-
EMI10.1
Préparation de 3-(N-33-diméthylbutYlamino)-isocamhaneo-
A un mélange de 6,1 g (0,16 mole) d'hydrure de lithium et d'alu- minium dans 350 cc d'éther absolu, on a ajouté 8,77 g (0,027 mole) de
EMI10.2
d1-3-(N-3,3-diméthyibutyryiamino)-isoaamphane dissous dans 80 ce d'éther.
Après chauffage au reflux pendant environ 19 heures, le mélange réactionnel a été décomposé par addition graduelle de 30 cc d'eau et les sels inorgani- ques ont été filtrés et lavés à l'éther. Le filtrat éthéré a été lavé à l'eau (3 x 100 ce) et séché sur du sulfate de magnésium. Après concentration jusqu'à petit volume, le chlorhydrate a été précipité par addition d'une so- lution froide éthérée saturée de chlorure d'hydrogène (environ 10 ce) jus- qu'à ce que le milieu soit acide au rouge Congo. Le dl-3-(N-3,3-diméthylbu- tylamino)-isocamphane précipité a été filtré et lavé à l'éther. Après cris- tallisation dans de la méthylisobutylcétone chaude, on a constaté que le pro- duit fondait à 233-4 C avec décomposition.
Analyse Calculé pour C12H21N.HCl (273,89) :
C= 70,16% ; H= Il,78%; N= 5,12 ;
Trouvé : C= 70,25% ; H= Il, 86%; N= 5,31%.
EXEMPLE 12.-
EMI10.3
Préparation d'iodure de triméthylammonium de 3-aminoisocamphane.-
A une solution de 4,68 g (0,021 mole) de chlorhydrate de dl-3-(N,N- diméthylamino)-isocamphane dans 100 cc d'eau, on a a jouté,en refroidissant à la glace, 8,4 ce de NaOH 2,5N et l'amine libre a été extraite du mélange avec 4 x 50 cc benzène. Après lavage des extraits benzéniques combinés avec une petite quantité d'eau (25 ce) et séchage sur du sulfate de magnésium an- hydre, le solvant a été chassé sous video L'amine libre ainsi obtenue a été dissoute dans 10 cc d'éthanol absolu et la solution obtenue a été additionnée de 3 ce d'iodure de méthyle et de 3 cc d'une solution à 1% d'éthylate de so- dium dans de l'éthanol (solution fraîchement préparée).
Le mélange a été chauffé au reflux au bain de vapeur pendant environ 18 heures et le précipi- té cristallin blanc a été filtré, lavé au moyen d'éthanol (4 x 1 ce), puis au moyen d'éther. Après séchage à l'air, la matière solide brute a été tri- turée avec du chloroforme (10 x 10 cc). L'évaporation de l'extrait chloro- formique a donné le sel quaternaire, à savoir l'iodure de triméthylammonium de dl-3-aminoisooamphane fondant à 181-182C avec décomposition.
Ce produit cristallise dans l'eau sous forme d'aiguilles minces.
EXEMPLE 13.-
EMI10.4
Préparation de d-3-(N-métylamino)-isooamphane et de 1-3-(N-méthylamino)- isocamphane.-
A une solution froide de 25,0 g de chlorhydrate de dl-3-(N-méthyl- amino)-isocamphane dans 200 cc d'eau, on a ajouté 50 cc d'hydroxyde de sodium 2,5 No La base libre a été extraite à l'aide de 2 fractions de 100 ce d'é- ther. La solution éthérée a été séchée sur du sulfate de sodium. On obtient 21,0 g d'amine libre.
Une solution de l'amine (21,0 g) ainsi obtenue dans 210 ce d'acéto- ne a été mélangée à une solution de 26,5 g d'acide d-oamphosulfonique dans 200 cc d'acétone. La première récolte de cristaux a été filtrée après repos à température ambiante pendant 2 heures. Le d-3-(N-méthylamino)-isocamphane-
<Desc/Clms Page number 11>
d-camphosulfonate ainsi obtenu fondait à 213-214C et avait un indice [a]25 = + 31m,2(c=2% dans de l'éthanol absolu).
Par recristallisation, on n'a pas obtenu d'augmentation de la rotation spécifique ou du point de fu- sion du sel
Le chlorhydrate de d-d-(N-méthylamino)-isocamphane a été préparé par traitement du sel d'acide d-camphosulfonique avec un équivalent d'hydro- xyde de sodium 2,5N, par extraction de la base libre avec de l'éther, et par traitement de la solution éthérée séchée à l'aide d'une solution de HCl dans de l'éther. Le chlorhydrate de d-3-(N-méthylamino)-isocamphane, après deux
25 recristallisations dans l'isopropanol, avait un indice [a] = + 20,6 (C= 1,57 dans CECI ) et fondait à 262-264 C (déc).
Le d-campho-sulfoante de 1-3-(N-mébhylamino)-isocamphane peut être récupéré des liqueurs-mères, dont la forme dextrogyre a été séparée par éva- poration de ces liqueurs sous pression réduite. Par conversion du sel en base libre et traitement de celle-ci avec une solution de chlorure d'hydrogè- ne dans de l'éther, on obtient le chlorhydrate de 1-3-(N-méthylamino)-iso- camphane, qui peut être purifié davantage par recristallisation dans l'iso- propanol. On obtient ainsi un produit ayant un pouvoir rotatoire d'environ -20.
Les dérivés N-alcoylés de 3-amino-isocamphane et leurs sels d'aci- des, de même que les sels d'ammonium quaternaire des amines tertiaires con- stituent de nouveaux composés chimiques ayant des propriétés pharmacologiques précieuses. Ainsi, on a constaté que la 3-(N-méthylamino)-isooamphane con- stitue un agent de blocage ganglionique de valeur, qui inhibe la transmission d'impulsions nerveuses à travers les ganglions sympathétiques et parasympa- thétiques du système nerveux autonome.
On a constaté que ce composé est en- viron 2 fois aussi actif (sur une base de mg/kg) et a une durée d'action sen- siblement plus longue que le bromure d'hexaméthionium, ces résultats ayant été obtenus lors d'essais sur des chiens anesthésiés et bilatéralement vago- tomisés en faisant usage de (1) la stimulation de l'extrémité périphérique du vague coupé, (2) l'occlusion carotidienne et (3) la réponse à l'injection de nicotine.
Les dérivés N-alcoylés de 3-amino-isocamphane peuvent être admi- nistrés, à des doses de 10 à 50 mg par jour, par la voie bucoale et par in- jection, comme agents de blocage ganglioniqueo
Pour l'administration par la bouche, les nouveaux composés suivant la présente invention peuvent être administrés sous des formes appropriées, telles que des tablettes ou des capsules contenant des excipients et diluants appropriés, qui peuvent être préparées par des procédés bien connus dans la technique.
Ainsi, des tablettes contenant chacune environ 10 mg de chlorhy- drate de 3-(N-méthylamino)-isocamphane peuvent avoir la composition suivante:
105 gr de chlorhydrate de 3-(N-méthylamino)-isocamphane,
291,9 gr de lactose,
115,5 gr de phosphate dicaloique,
31,5 gr d'amidon,
10,5 gr de gomme acacia,
10,5 gr de talc
2,1 gr de stéarate de magnésium.
Le chlorhydrate de 3-(N-méthylamino)-isocamphane, le lactose, le phosphate dicalcique, l'amidon et la gomme acacia ont été mélangés et passés à travers un tamis n 600 Après addition du talc et du stéarate de magnésium,
<Desc/Clms Page number 12>
le mélange a été transformé en granules, que l'on a fait successivement pas- ser à travers un tamis n 12 et un tamis n 18, les fines étant retraitées de façon à former des granules de dimensions désirées. Les granules ont en- suite été comprimées en tablettes.
Des solutions des amines N-alcoylées appropriées, convenant pour être administrées parentéralement, sont également préparées selon les procé- dés bien connus dans la technique. On donnera ci-après des exemples de solu- tions appropriées :
Solution à 10 %.
10% de chlorhydrate de 3-(N-méthylamino)-isocamphane,
0,95 de chlorure de sodium, quantité suffisante d'eau apyrogène de pH 5,45 .
Solution à 1%.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.