Procédé de préparation du -l- (4-biphéaylyl)-2-dichloracétamido-propane-diol-l, 3.
Dans le brevet principal, on a décrit un procédé de préparation du y-1- (4-biphénylyl) 2-aeétamido-propane-diol-1, 3.
Le présent brevet a pour objet un procédé de préparation d'un autre 1- (4-biphé nylyl)-2-acylamido-propane-diol-1, 3, e'està-dire du-1-(4-biphénylyl)-2-diehloraeét- amido-propane-diol-1, 3. Ce procédé est ca. rac- térisé en ce que l'on soumet à une réduction de son groupe cétone la 4-biphénylyl-a-dichlor aeétamido-, 8-hydroxy-éthyl-eétone de formule
EMI1.1
à l'aide d'un agent réducteur, dans des conditions telles que le groupe cétone est transformé en un. groupe-CHOH-, et en ce que l'on isole le y-1- (4-biphénylyl)-2-dichloracét- amido-propane-diol-1,3 du mélange réactionnel.
Ce dernier est une nouvelle substance cris tallisée fondant à 149-1500 (forme ra. eémi- que). Toutes les formes optiques (dl, 1 et d) possèdent une action antibiotique contre différentes bactéries et peuvent en outre tre utili- sées comme produits intermédiaires pour la préparation d'autres antibiotiques.
Pour effectuer la réduction du groupe cé- tone du corps de départ, on peut employer différents agents réducteurs. Par exemple, on peut utiliser l'hydrogène gazeux, un alcoolate d'aluminium oxydable, un hydrure d'un métal alcalin et d'aluminium, ou un borohydrure d'unmétal alcalin.
Pour effectuer l'hydrogénation par des moyens catalytiques, on peut utiliser de l'hydrogène sous une pression comprise entre 1,75 et 280 kg/em2 et, à une température infé- rieure à 100 C. Cependant, pour éviter une réduction ultérieure par l'hydrogène du produit obtenu, il est préférable de maintenir la pression et la. température aussi basses que possible. Une température comprise entre 25 et 45 C et une pression comprise entre 2,8 et 70 kg/cm2 sont ordinairement suffisantes pour produire la réduction dans un temps raisonnable et sont par conséquent préférées.
Comme exemples de catalyseurs d'hydrogé- nation qui peuvent tre employés, on peut citer l'oxyde de palladium, l'oxyde de platine, etc. Les alcools aliphatiques inférieurs et des solutions aqueuses de ces derniers, les acides aliphatiques inférieurs et les mélanges de dioxane et d'eau constituent des solvants appropriés pour la réduction.
Quand on utilise un alcoolate d'aluminium oxydable comme réducteur du composé cétonique, la. réaction s'effectue-à une température comprise entre 20 et 125 C, dans un alcool aliphatique inférieur, qui est de préférence l'alcool correspondant à l'alcoolate. On utilise de préférence les alcoolats des alcools secon- daires tels que l'isopropanol et l'alcool butyrique secondaire, car ces alcoolates sont facilement oxydés et, ainsi, on peut employer des conditions de réaction douces. La quantité de l'alcoolate d'aluminium oxydable utilisée, rela- tivement à la quantité du composé cétonique à réduire, peut varier dans de larges limites.
Dans la plupart des cas, il est rarement néces- saire d'employer plus de trois équivalents environ de l'alcoolate, mais, si on le désire, on peut utiliser mme un équivalent et jusqu'à vingt ou trente équivalents. Quand on utilise un aleoolate dérivant d'un alcool aliphatique secondaire, dans un solvant constitué par l'alcool correspondant à l'alcoolate, la méthode préférée pour effectuer la réaction est de traiter à reflux le mélange réactionnel contenant un équivalent, ou légèrement plus, de l'alcoolate d'aluminium, et de séparer par distillation l'alcool oxydé (cétone aliphatique infé- rieure) qui se forme dans le mélange réactionnel.
Quand on utilise un hydrure d'un métal alcalin et d'aluminium, ou un borohydrure d'un métal alcalin comme agent réducteur pour la cétone de départ, on peut effectuer la réaction à une température inférieure à 50 C et dans un solvant approprié. Parmi les hydrures des métaux alcalins, on peut citer l'hydrure de lithium et. d'aluminium, le borohydrure de lithium, l'hydrure de sodium et d'aluminium, le borohydrure de sodium, l'hydrure de potassium et d'aluminium et le borohydrure de potassium.
Lorsqu'on utilise un hydrure de lithium, on effectue la réaction dans un solvant sec tel que l'éther ou le tétra hydrofurane. Lorsqu'on utilise un hydrure de sodium ou de potassium, on peut effectuer la réaction dans un solvant sec non hydroxylé ou dans un solvant aqueux ou hydroxylé tel que l'eau, un alcool aqueux, l'éthanol ou un autre solvant contenant dans sa molécule un groupe hydroxyle. Comme déjà indiqué, la réduction à l'aide d'un hydrure est effectuée à une tem pérature inférieure à 50 C ; lorsqu'on utilise un solvant aqueux, on préfère opérer à des températures inférieures à 150 C, et lorsqu'on emploie un solvant anhydre, une température comprise entre 25 et 40 C est toutefois préfé- rée.
La quantité de la cétone de départ mise en réaction peut varier dans de larges limites, puisqu'il semble qu'un excès de l'agent rédueteur n'ait pas beaucoup d'influence sur le rendement en produit final. En général, on peut utiliser des quantités d'agent réducteur allant de 1 à 10 équivalents, mais en pratique, il est plus économique d'employer de 1,5 à 3 équivalents d'agent réducteur par équivalent de cétone mise en réaction.
Lors de la. mise en oeuvre du procédé selon l'invention, il se forme les isomères pseudo et régulier du 1- (4-biphénylyl)-2dichloracétamido-propane-diol-1, 3, l'un à côté de l'autre. Ces diastéréoisomères sont facile- ment séparables par cristallisation fractionnée et, dans la plupart des cas, la séparation a lieu pendant les opérations habituelles de traitement final du mélange réactionnel. Quelques-unes des méthodes de réduction mentionnées ci-dessus, en particulier celles utilisant un aleoolate d'aluminium oxydable, donnent des quantités supérieures en isomère pseudo qu'en isomère régulier, ee qui facilite la sépa- ration de ces deux diastéréoisomères.
Le corps de départ utilisé dans le présent procédé, e'est-à-dire la 4-biphénylyl-a-dichlor- acétamido-, B-hydroxyéthyl-eétone peut tre obtenue à partir de la 4-biphénylyl-bromo- méthyl-eétone en quatre étapes, dont les deux premières sont les mmes qu'indiquées dans le brevet principal, tandis que les étapes 3 et 4 sont effectuées de la façon suivante :
La troisième étape consiste à convertir la 4-biphénylyl-amino-méthyl-eétone obtenue après la deuxième étape, en la 4-biphénylyl- dichloracétamido-méthyl-eétone. Pour effectuer cette dichloracétylation, on utilise comme corps de départ un sel de ladite aminocétone et on le fait réagir avec un halogénure de dichloracétyle ou avec l'anhydride diehloracéti- que en présence d'une substance faiblement alcaline. Par exemple, on fait réagir ledit sel avec l'anhydride dichloracétique en présence d'acétate de sodium, à la température ordinaire et dans un solvant constitué par de l'acide acétique glacial.
La quatrième étape consiste à condenser la biphénylyl-diehloracéta. mido-eétone ainsi obtenue avec du formaldéhyde en présence d'un catalyseur de condensation alcalin pour obtenir la. 4-biphénylyl-a-dichloraeétamido-j- ht clroxy-éthyl-cétone. Pour réaliser cette con- densation, on préfère utiliser un excès de formaldéhyde et un catalyseur faiblement alcalin dans un milieu alcoolique et à une température comprise entre 25 et 50 C.
Le présent procédé est illustré par l'exem- ple suivant :
Exemple :
On mélange 200 g de 4-biphénylyl-a-di- chloracétamido--hydroxy-éthyl-cétone avec 241 g d'isopropylate d'aluminium et un litre d'isopropanol, et on chauffe le mélange sous reflux pendant 5 heures. Pendant la période de chauffage, on enlève l'acétone formée par distillation et on fait passer un courant d'azote à travers la solution. On élimine par distillation sous pression réduite l'isopropanol du mélange réactionnel et on traite le résidu avec environ un litre d'eau.
On chauffe le mélange jusqu'au point d'ébullition pour tre sûr que l'hydroxyde d'aluminium se soit totalement déposé, puis on filtre à l'état chaud.
Après avoir laissé refroidir le filtrat, on lave le précipité formé avec de l'isopropanol chaud et on évapore les filtrats réunis jusqu'à siccité dans le vide. Ensuite, on reprend le résidu dans du dichlorure d'éthylène et on le cristallise. Le premier produit séparé de la solution de cristallisation est le dol-? (4-bi- pliénylyl)-2-dichloracétamido-propane-diol-1, 3 recherché ayant un point de fusion de 149 à 150 C. Ce produit a la. formule suivante :
EMI3.1
forme [dl] y