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La présente invention concerne, de manière gé- nérale, de nouveaux esters stéroïdes et des procédés pour leur préparation. Plus particulièrement, elle est relative aux dérivés phosphatés de rétrocortine, ainsi qu'aux composés très proches de ces dérivés, aux procé- dés pour préparer ces composés phosphatés de rétrocorti- ne et aux compositions pharmaceutiques en contenant. Ces nouveaux composés phosphatés de rétrocortine possèdent une activité similaire à celle de la cortisone, mais ils diffèrent de la cortisone et de l'hydrocortisone en ce sens qu'ils ne possèdent pas d'action de rétention de sodium ou d'eau; ils se caractérisent au surplus par leur solubilité aisée dans l'eau.
Ainsi, ces nouveaux composés phosphatés de xétrocortine conviennent parti- culièrement pour traiter rapidement l'arthrite et les maladies connexes par administration en solution aqueu- se, les hormones étant près que instantanément utilisées par le système, tandis qu'est en même temps évitée la production d'effets métaboliques non désirés, tels que l'#dème. ,
Les nouveaux composés phosphatés de rétrocor- tine, qui font l'objet de la présente invention, peuvent être représentés chimiquement par la formule suivante :
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dans laquelle R est un raical céto ou hydroxy et Y dé- signe de l'hydrogène ou un substituant halogène.
Ces nouveaux composés 21-phosphatés de rétro- cortine peuvent se préparer au départ.du composé de rétrocortine saturé correspondant de la série allo, con- tenant un groupement alcool libre en 21. Ces composés de rétrocortine saturés, désignés ci-après sous l'appel-, lation de composés de rétrocortine, peuvent être repré- sentés chimiquement par la formule suivante :
EMI2.1
dans laquelle R et Y ont les significations susindi- quées.
Ce composé de rétrocortine à groupement alcool libre en 21 est mis en réaction avec un alcoylène-gly- col ou un composé capable de fournir un radical alcoylè- ne-dioxy dans une réaction d'échange de manière à pro- duire le 3-alcoylène cétal cyclique correspondant du composé de rétrocortone à groupement alcool libre en 21, après quoi on fait réagir ce dernier composé avec un ha- logénure de sulfonyle organique, de manière à former le composé de 21-sulfonate organique de3-alcoylène cétal ' cyclique de rétrocortine, et on fait réagir ce dernier composé avec un sel iodé, de manière à former le dérivé 21-iodé correspojdant,
qui par réaction avec un phosphate organique forme le compsé de 21-phosphate organique de
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3-alcoylène cétal cyclique de rêtrocorttine. On fait réagir de dernier composé avec de l'hydrogène en présen-. ce d'un catalyseur d'hydrogénation et d'une amine ter- tiaire, de manière à former le sel aminique correspon- dant du composé de 21-phosphate de 3-alcoylène cétal cy- clique de rétrocortane, qui est hydrolysé dans des con- ditions acides, de manière à produire le composé de 21- phosphate de rétrocortane correspondant..
Ce dernier composé est mis en réaction avec du brome au sein d'aci- de acétique glacial, de manière à former le composé de 21-phosphate de 2,4-dibromo-rétrocortane correspondant,
EMI3.2
qui par réaction avec un agent Tdé sh3drohalogénat vit est converti en composé de 21-phosphate de rétrocortine cor- respondant..Par traitement avec une substance basique, ce dernier composé est converti en un sel du composé de 21-phosphate de rétrocortine.
Parmi les composés de rétrocortne ayant un groupement alcool libre en 21, qui sont utilisés ordi nairement comme matière de départ dans le procédé dé- crit ci-dessus, on peut citer les suivants : le rétro- cortane (3,ll,20-tricéto-17 o( -21-dihydroxy-alloprégna-
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ne); l'hydro-rétrocortane (3,20-àicbto-1. j3 / l7 o( -2l-trihydroxy-alloprégnane); les 9-halo-rétrocortanes, tels que 9-fluoro-rétrocortane (9 o( -fluoro3,L1?20-tri-- céto-17 0(21-dihydroxy-alloprégnane) 9-chloro-rétro- cortane: les 9-halo-hydro-rétrocortanes, tels que 9-fluo-
EMI3.4
ro-rétrocortane (9 0( -fluoro-320-dicéto-ll J'l7 0( -21- trihydroxy-prégnane) et analogues.
La réaction entre ces composés de rétrocortàne à groupement alcool libre en
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21 et un alcoylène-clycol, tel que l'éthylène glycol, est conduite en présence d'un catalyseur acide, de préférence en présence d'un solvant inerte, tel que le benzène, le toluène, le tétrahydrofurane, ou le dioxane.
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Ou bien, le composé de rétrocortane à groupement alcool libre en 21 est mis en contact avec un dérivé alcoylène- dioxy d'une cétone aliphatique inférieure, tel que le dé- rivé éthylène-dioxy d'acétone, le dérivé éthylène-dioxy de méthyléthylcétone, le dérivé éthylène-dioxy d'oxyde de mésityle et analogues, en présence d'un catalyseur acide et d'un solvant inerte. La formation du 3-alcoy- lène cétal cyclique progresse rapidement à des tempéra- tures élevées, la réaction étant complète au bout de
1 à 5 heures de chauffage à la température du reflux.
Comme catalyseur acide, on préfère utiliser une petite quantité d'un acide fort, tel que l'acide p-toluène sul- fonique ou l'acide sulfurique. Lorsque la réaction est terminée, l'acide est neutralisé à l'aide d'une base, le mélange est dilué à l'eau et le produit désiré est ex- . trait du mélange avec un solvant organique non miscible à l'eau, tel que le chloroforme. Le produit peut être isolé en chassant le solvant par évaporation sous vide.
Par ce procédé, on obtient un 3-alcoylène cétal cyclique des composés de rétrocortâne à groupement alcool libre en 21, tels que 3-éthylène cétal cyclique de rétrocor- tane, 3-éthylène cétal cyclique d'hydro-rétrocortane, .3-éthylène cétal cyclique de 9-fluoro-rétrocortane,
3-éthylène cétal cyclique de 9-fluoro-hydro-rétrocortane et analogues.
La réaction entre le 3-alcoylène cétal cycli- que des composés de rétrocortane à groupement alcool li- bre en 21 et le chlorure de sulfonyle organique est or- dinairement exécutée dans un solvant'constitué par une amine tertiaire, telle que la pyridine, Le chlorure de sulfonyle conique est ordinairement un chlorure de sulfonyle d'un hydrocarbure inférieur, de préférence un
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chlorure de sulfoyle d'un alkane inférieur, tel que le chlorure de méthane sulfonyle, le chlorure d'éthane sul- fonyle et analogues, La réaction est ordinairement ter- minée au bout de 1 à 3 heures, lorsque la température est maintenue à 0 C.
Le composé de 3-alcoylène cétal cyclique de 21-sulfonate organique de rétrocortane ainsi obtenu est avantageusement récupéré du mélange réaction, nel par dilutionde celui-ci à l'eau et récupération de la matière cristalline qui précipite. Parmi les compo.., ses de 3-alcoylène cétal cyclique de 21-sulfonate orga- nique de rétrocortane obtenus par le procédé décrit ci, avant, on peut citer le 3-éthylène cétal,cyclique de 21-méthane sulfonate de rétrocortane, le 3-éthylène cé- tal cyclique de 21-méthane sulfonate d'hydro-rétrocorta ne, le 3-éthylène cétal cyclique de 21-méthane sulfonat de 9-fluoro-rétrocortane, le 3-éthylène cétal cyclique 21-méthane suifonate de 9-fluoro-hydro-rétrocortane et analogues.
Le composé de 3-alcoylène cétal cyclique de
21-sulfonate organique de rétrocortane est transformé en composé iodé correspondant par traitement avec un sel iodé. La réaction est avantageusement exécutée en mettant les réactifs en présence au sein d'un solvant, tel qu'un alcool, une cétane, un éther et analogues.
Comme exemples typiques de tels solvants, on peut citer le méthanol, l'éthanol, le propanol, 1' éther méthylbuty- lique, 1'éther éthylique, l'acétone et la métyléthylcé- tone. La réaction est, de préférence, exécutée à une température comprise entre 25 0 et'100 C et est habi- tuellement terminée au bout de 1/2 à 2 heures.
Le pro- duit est avantageusement séparé du mélange réactionnel par addition d'un non-solvant,tel que l'eau, de manière à précipiter le composé 21-iodé de 3-alcoylène cétal n
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cyclique de rétrocortane désiré, tel que 3-éthylène cé- tal cyclique de 21-iodo-rétrocortane, 3-éthylène cétal cyclique de 21-iodo-hydro-rétrocortane, 3-éthylène cétal cyclique de 21-iodo-9-fluoro-rétrocortane, 3-éthylène cétal cyclique de 21-iodo-9-fluoro-hydro-rétrocortane et analogues.
Le composé de 3-alcoylène cyclique de 21-iodo- rétrocortane est converti en composé de 21-phosphate organique correspondant par traitement avec un phospha- te organique, de préférence un ortho-phosphate de bis- aralcoyle, tel que l'ortho-phosphate de dibenzyle et analogues. La réaction est avantageusement exécutée' en mettant en présence, au sein d'un solvant organique pour les réactifs tel que benzène, toluène, xylène ou dioxa- ne un sel de l'ortho-phosphatge de bis-aralcoyle et le 3-alcoylène cétal cyclique de 21-iodo-rétrocortone,
Comme sel du phosphate organique, on préfère utiliser un sel, dont le cation forme des iodures insolubles dans le solvant organique employé pour la réaction, tel que l'ortho-phosphate dibenzylique d'argent, l'ortho-phos- phate dibenzylique de sodium,
l'ortho-phosphate dibenzy- lique de potassium, ltortho-phosphate dibenzylique de baryum, l'ortho-phosphate dibenzylique de calcium et analogues. La réaction est avantageusement exécutée à la température de reflux du solvant. Dans ces condi- tions, la réaction est ordinairement terminée au bout d'environ 4 à 26 heures. Le mélange réactionnel est . ordinairement filtré,de façon à séparer Induré inso- lubie et la solution filtrée est alors évaporée sous vide jusqu'à un petit volume. Par dilution avec un non- solvant, tel que l'éther de pétrole, on obtient le com- . Pose de 21-phosphate organique désiré sous la forme d'un précipité cristallin, qui peut être récupéré par filtra-
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tion.
Parmi les composés de 3-alcoylène cétal cycli- que de 21-phosphate bis-aralcoylique de rétrocortine ob- tenus par le procédé décrit plus, on peut citer le 3-é- thylène cétal cyclinquede 21-phosphate dibenzylique de rétrocortane , le 3-éthylène cétal cycliqueie 21-phos- phate dibenzylique d'hydro-rétrocortane, le 3-éthylène cétal cyclique de 21-phosphate;de 9-fluoro-rétrocortane, le 3-éthylène cétal cyclique de 21-phosphate dibenzyli- que de 9-fluoro-hydro-rétrocortane et analogues.
Les composés de 3-alcoylène cétal cyclique de
21-phosphate bis-aralcoylique de rétrocortane sont con- vertis en un composé de 3-alcoylème cétal cyclique de 21-phosphate de rétrocortane correspondant, (sous la forme du sel d'amine tertiaire) par traitement du compo- sé de 21-phosphate bis-aralcoylique avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation et d'un ex- cès d'une amine tertiaire, telle que N-méthyl-morpholine 'N-méthyl-pipéridine, diméthylaniline, diéthylaniline, triméthylamine et analogues. Comme catalyseur d'hydro- génation, on préfère ordinairement utiliser du platine, du nickel, du palladium et des oxydes de ces métaux, qui peuvent être supportés, si on le désire, par un support, tel que sulfate de baryum, carbonate de calcium, carbo- nate de baryum et analogues.
La réaction d'hydrogéna- tion est ordinairement conduite dans un solvant, tel qu'un alcool, comme l'éthanol, le méthanol ou le propa- nol. La réaction est exécutée à une température compri- se entre 0 et 100 C et, de préférence, à température ambiante, jusqu'à ce que 2 moles d'hydrogène aient été absorbées.
Le produit d'hydrogénation est récupéré par dilution du mélange réactionnel avec de l'eau, filtra- tion et extraction par un solvant pour séparer les impu- retés, après quoi la solution aqueuse est évaporée jus-
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qu'à siccité, en sorte qu'on obtient le composé de 3-al- coylène cétal cyclique de 21-phosphate de rétrocortane, sous la forme de son sel d'amine tertiaire, tel que le sel N-méthyl-morpholique du 3-éthylène cétal cyclique de 21-phosphate de rétrocortane, le sel N-méthyl-pipéri- dinique dec3-éthylène cétal cyclique de 21-phosphate de rétrocortane, le sel N-méthyl-morpholinique du 3-éthy- lène cétal cyclique de 21-phosphate de o-fluoro-hydror rétrocortane, le sel diméthylanilinique du 3-éthylène cétal cyclique de 21-phosphate de 9-fluoro-rétrocortane et analogues.
Le groupe 3-alcoylène cétal cyclique du sel d'aminé tertiaire du composé de 3-alcoylène cétal cycli- que de 21-phosphate derétrocortane est hydrolysé, de manière à former le composé de 21-phosphate de rétrocor. tane par traitement avec un acide fort dans un solvant organique. Parmi les acides forts ordinairement em- ployés, on peut citer l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide perchlorique et l'acide p-toluène sulfonique, de préférence en solution diluée.
Le sol- vant utilisé est avantageusement une cétone, telle que l'acétone, un alkanol, tel que le méthanol ou l'éthanol. ou un hydrocarbure solvant, tel que le benzëne oule toluène, La réaction peut être conduite à une température comprise entre environ 20 et 1000 C mais est avantageusement exécutée à la température du reflux. Dans ces conditions, la réaction est ordinairement complète'en moins d'une heure. Un mode opératoire préféré pour cette réaction dthydrolyse consiste à mettre en contact une' solution dans le solvant du sel amminique avec une résine échangeuse d'ions fortement basique.
Le produit est récupéré du mélange d'hydrolyse obtenu par l'un ou l'autre de ces procédés, par évaporation du solvant de la
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solution hydrolysée, en sorte c7r'a.a obtient le (:()WP :J0 correspondant de 2l"'Fho[jph. te de r6trocort.no, tel que 21-phosphate de rétrocortane, 21-phosphate d'hydr.o-ru- trocortane, 21-phosphate de 9-fluoro-rétrocortnH, 21- phosphate de 9-fluoro-hydro-rétrocortne et analogues.
Le composé de 21-phosphate de rétrocortane est mis en réaction avec du brome, de manière à former le dérivé 2,4-dibromé correspondant. Cette réaction est avantageusement exécutée en mettant les réactifs en pré- sence au sein d'un solvant organique inerte dans des con- ditions sensiblement anhydres en présence d'un catalyseur acide. Ordinairement, on préfère utiliser un acide al- kanique inférieur, tel que l'acide acétique glacial con- tenant une quantité catalytique d'un acide minéral, tel que l'acide bromhydrique. La réaction est avantageusement exécutée à température ambiante. Dans ces condi- tions, la réaction est ordinairement terminée en environ 10 à 15 minutes. Le produit est avantageusement récupé- ré par dilution du mélange réactionnel avec de l'eau glacée et extraction du mélange aqueux résultant avec du chloroforme.
Les extraits chloroformiques sont com- binés, lavés successivement avec une solution.alcaline aqueuse diluée et avec de l'eau, séchés et évaporés jus- qu'à siccité sous vide en sorte qu'on obtient le composé de 21-phosphate de 2,4-dibromo-rétrocortane. Par ce procédé, on obtient l'un ou l'autre des composés sui- 21-phosphate/ 21-phosphate de/
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vants :
/ds 2,4-dibromo-rétrocortane (±,4¯dibromo-3 i 11,20- tricéto-17Ó -hydroxy-prégnane), 21-phosphate de 2,4-di- bromo-hydro-rétrocortane, 21-phosphate de 2,4-dibromo- &-fluoro-rétrocortane, 21-phosphate de 2,4-dibromo-9- fluoro-hydro-rétrocortane, 21-phosphate de 2,4-dibromo-
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9 i iluoro 3,20-dicéto- ll 17 4 -dihydroxy-prégnane, et analogues.
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Le composé de 21-phosphate de 2,4-dibromo-ré- trocortane est chauffé sous reflux avec une amine ter- tiaire, de préférence la collidine, de manière à former le composé de 21-phosphate de rétrocortine correspondant.
La réaction est avantageusement conduite en chauffant les réactifs sous reflux pendant environ 1 heure, après quoi le mélange réactionnel est refroidi et versé dans de l'eau glacée. La solution aqueuse de réaction est mise en contact avec un excès d'une résine échangeuse de ca- tions de type sulfonique sur le cycle hydrogène, de ma- nière à adsorber la pyridine de la solution; la solution résiduelle est alors mise en contact avec une résine échangeuse d'anions en quantité suffisante pour adsorber l'ion bromure..
La solution aqueuse résultante est évapo- rée sous vide jusqu'à siccité, en sorte qu'on obtient la' composé de 21-phosphate de rétrocortine désiré, tel que
21-phosphate de rétrocortine, 21-phosphate dthydro-ré- trocortine, 21-phosphate de 9-fluoro-rétrocortine, 21- phosphate de 9-fluoro-hydro-rétrocortine et analogues.
Les sels de ces composés de 21-phosphate de rétrocortine peuvent être préparés par réaction du com posé de 21-phosphate de rétrocortine avec une solution aqueuse de bases ou sels basiques de métaux alcalins ou alcalino-terreux, tels que hydroxydes, carbonates, bi- carbonates ou acétates. Le produit est avantageusement récupéré par addition à la solution aqueuse d'un non- solvant miscible à l'eau, tel que l'acétone, pour pré- cipiter le sel. Par ce procédé, 'on obtient les sels de sodium, calcium, potassium, magnésium, baryum et ammo- nium des composés de 21-phosphate de rétrocortine qui, selon les proportions relatives des réactif 8/ peuvent être les monosels ou les bisels.
Comme exemples des sels préparés de cette manière, on peut citer le 21-phos-
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phate de rétrocortine monosodique, 21-phosphate de ré- trocortine dipotassique, 21-phosphate d'hydro-rétrocor- tine monosodique, 21-phosphate d'hydro-rétrocortine di- calcique, 21-phosphate de 9-fluoro-rétrocortine monoso- dique, 21-phosphate de 9-fluoro-rétrocortine disodique,
21-phosphate de 9-fluoro-hydro-rétrocortine monopotassi- que, 21-phosphate de 9-fluoro-hydro-rétrocortiae diso- dique et analogues.
Les exemples suivants illustrent des formes d'exécution du procédé suivant l'invention, mais il est entendu que ces exemples sont donnés à titre illustra- tif et non limitatif.
EXEMPLE 1
Un mélange de 2-parties de :rétrocortane et de 4 parties du dioxolane d'oxyde de mésityle dans 15 par- ties de tétrahydrofurane anhydre est traité avec 0,13 partie d'acide sulfurique concentré et agité à tempéra- ture ambiante pendant environ 2 heures. Le mélange est alors refroidi à 0 C et est laissé au repos pendant en- viron 16 heures. On ajoute de la pyridine pour neutrali- ser l'acide et le produit est précipité par addition de l'éther de pétrole. La matière précipitée est récupérée par filtration et recristallisée dans de l'éthanol. On obtient ainsi du 3-éthylène cétal cyclique de rétrocor- tane sensiblement pur.
EXEMPLE 2
Un mélange de 3,5 parties de 3-éthylène cétal cyclique de rétrocortane dans 24 parties de pyridine est refroidi à 0 C. Au mélange refroidi, on ajoute 14 par- ties de chlorure de méthane sulfonyle et le mélange ré-' sultant est maintenu à 0 C pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est alors versé dans de l'eau glacée, après quoi le produit se sépare sous forme d'un solide, qui est
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récupéré par filtration, séché et recristallisé dans de l'acétone, ce qui permet d'obtenir du 21-méthane sulfo- nate de 3-éthylène cétal cyclique de rétrocortane sensi- blement pur.
EXEMPLE 3
Un mélange ae 1,5 parties de 21-méthane sulfo- nate de 3-éthylène cétal cyclique de rétrocortane, 1,1 parties d'iodure de sodium et 140 parties d'éthanol est chauffé sous reflux pendant environ 30 minutes. Tout le mélange de réaction est filtré et le filtrat est évaporé sous vide jusqu'à un volume de 100 parties. A cette solution concentrée, on ajoute 100 parties d'eau et le mélange aqueux ainsi obtenu est évaporé de façon à don- ner environ 150 parties d'une suspension aqueuse. Cette suspension est filtrée et la matière solide est lavée à l'eau et séchée. On obtient ainsi du 3-éthylène cé- tal cyclique de 21-iodo-rétrocortane.
EXEMPLE 4
Environ 0,75 partie de 3-éthylène cétal cycli- que de 21-iodo-rétrocortante et 0,6 partie de phosphate de dibenzylique d'argent sont mises en suspension dans 150 parties de benzène et l'eau est chassée par évapora tion du mélange jusqu'à un volume de 75 parties. Le mélange benzènique concentré résultant est chauffé sous reflux pendant environ 16 heures et filtré à chaud, afin de séparer Induré d'argent de la solution benzénique.
.La solution benzénique filtrée est évaporée jusqu'à se présenter sous forme d'un sirop épais et est ensuite redissoute dans une quantité minimum de benzène (environ 4 parties). La solution benzénique résultante est alors diluée avec de l'éther de pétrole, afin de faire cristalliser la matière, qui est récupérée par filtration, et est séchée, On obtient ainsi du 21-phosphate dibenzylique de 3-éthylène cétal cyclique de rétrocor-
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tane
EXEMPLE 5
Une solution de 0,5 partie de 21-phosphate di- benzylique de 3-éthylène cétal cyclique de rétrocortane dans 100 parties d'éthanol contenant 2. parties de N-mé- thyl-morpholine est hydrogénée à 25 C, sous pression atmosphérique, en présence d'environ 0,5 partie de cata lyseur d'oxyde de palladium pré-réduit.
Lorsque l'hy- drogénation est terminée, ce qu'indique la quantité d'hy- drogène (2 moles) absorbée, le mélange réactionnel est filtré pour séparer le catalyseur et le filtrat, qui contient le sel N-méthyl-morpholinique de 21-phosphate de 3-éthylène cétal cyclique de rétrocortane, est évapo- ré sous vide jusqu'à former un résidu sirupeux. Le si- rop est dissous dans de l'eau et la solution aqueuse est lavée à l'acétate d'éthyle et à l'éther, de manière à séparer les impuretés insolubles dans ces solvants orga niques. La solution aqueuse est alors évaporée jusqu'à siccité, en sorte qu'on obtient le sel N-méthyl-morpho- linique du 21-phosphate de 3-éthylène cétal cyclique de rétrocortane.
Ce sel est dissous dans de l'acétone contenant une petite quantité d'acide chlorhydrique aqueux dilué et la solution résultante est chauffée ,sous reflux pen- dant environ 15 minutes. 'La solution de réaction est évaporée sous vide. On obtient ainsi du 21-phosphate de rétrocortane.
EXEMPLE 6
Cinquante parties d'acide acétique glacial sont ajoutée à une solution de 0,5 partie de 21-phospha- te de rétrocortane dans 5 parties de chloroforme. Quel- ques gouttes d'une solution 0,1 N de bromure d'hydrogè- ' ne dans de l'acide acétique sont ajoutées et la solution
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résultante est agitée, tandis qu'on y ajoute, goutte à goutte à température ambiante, une solution contenant deux équivalents moléculaires de brome (sur la base du .
21-phosphate de rétrocortane) dissous dans 2 parties d'a- cide acétique glacial. La solution de réaction est évapo. rée sous vide jusqu'à siccité et la matière résiduelle est triturée avec de l'éther de pétrole à bas point d'é- bullition. La matière insoluble est récupérée et séchée.
On obtient ainsi approximativement 0,4 partie de 21- phosphate de 2,4-dibromo-rétrocortane.
EXEMPLE 7
0,5 partie de 21-phosphate de 2,4-dibromo-ré- trocortane sont chauffées sous reflux avec 10 parties de collidine pendant 1 heure; le mélange réactionnel.est concentré sous vide jusqu'à siccité, le résidu est dis- sous dans de l'eau et la solution obtenue est amenée à passer à travers une colonne contenant deux-cents par- ties dtune résine échangeuse d'ions fortement acide.
La solution résultante est lyophilisée. On obtient ainsi du 21-phosphate de rétrocortine (21-phosphate de #1,4-
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3 lI, 20. tricêto¯17 c( , ,21-dihydroxy-pr.. uadiène).
EXEMPLE -On prépare du 21-phosphate d'hydro-rétrocor- tine par le procédé des exemples 1 à 7, mais en utili- sant de l'hydro-rétrocortane comme matière de départ au lieu du rétrocortane utilisé dans l'exemple 1. Le 21- phosphate dthydro-rétrocortine est-traité avec une solu tion aqueuse de bicarbonate de sodium. La solution' . aqueuse est évaporée sous vide jusqu'à siccité et la'ma.- tière résiduelle est dissoute dans une quantité minimum d'eau et extraite avec de l'acétate d'éthyle. La couche aqueuse est évaporée jusqu'à siccité et dissoute dans du méthanol.-Lasolution méthanolique est diluée avec un
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mélange 1:1 d'éther et dtécrarzo.l, La mntière précipitée est récupérée par filtration et ,-échec.
On obtient ainsi le sel sodique du 21-phosphate dlhydrorétrocort.zn .
E J!;l\ 'PIJL.2.
On prépare du 21-phosphate de 9-fluoro-rétro- cortine en opérant par le procédé des exemples 1 à 5, mais en utilisant du 9-fluoro-rétrocortane comme matière ae départ à la place au rétrocortane utilisé dans l'exem-
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ple 1. Le 21-phosphate de 9-f.uororétrocortne est traite vec une solution aqueuse de bicarbonate ae so- dium, La solution aqueuse est évaporée sous vide jusqu'à siccité et la matière résiduelle est dissoute dans une quantité minimum d'eau et e'xtraite avec de l'acétate d'éthyle. La couche aqueuse est évaporée jusqu'à sicci- té et dissoute dans ou méthanol. La solution méthanoli- que est diluée avec un mélange 1:1 d'éther et d'éthanol.
Le. matière précipitée est récupérée par filtration et
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séchae. On obtient ainsi le sel sodiqvo du 21-phosphate de y-fluoro-rétrocortine.
EXEMPLE 10
On prépare du 21-ohosphate de 9-fluoro-hydro- rétrocortine par le procéaé des exemples 1 à 5, mais en
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utilisant du 9"fluoro-hydro-rétrocortsne comme matière de départ à la place du rétrocortane utilisé dans l'exem- ,:le 1. Le 21-phosphate de 9-fluoro-hydro-rétrocortine est traité avec une solution aqueuse de bicarbonate de potassium. La solution aqueuse est évaporée sous vide jusqu'à siccité et la matière résiduelle est dissoute dans ;ne quantité minimum d'eau et extraite avec de l'a- cétate d'éthyle. La coucr.e aqueuse est évaporée jus- qu'à siccité et dissoute dons du méthanol. La solution
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.1Jéth.:lnolique est diluée avec un mélange 1*1 d'éther et a '{t,,101\ol.
La matière précipitée est repérée pas fil-
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tration et -séchée. On obtient ainsi le seul- potassique du 21-phosphate de 9-fluoro-hydro-rétrocortine.
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Le -rétrocortane, utilisé comme matière de dé- part dans l'exemple 1, peut être préparé comme suit : 600 mgr d'oxyde de palladium sont ajoutés à une suspen-
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sion de 7,25 gr de , 311,20-tricéto-17 hydroxy 21-acétoxy-prégnène dans 600 ce de méthanol. Le mélange est mis en réaction avec de l'hydrogène à une pression d'environ 40 livres anglaises par pouce.carré tout en maintenant les réactifs sensiblement, à température am- biante. L'absorption d'hydrogène cesse après environ une demi-heure; la quantité d'hydrogène absorbé correspond à une mole.
Le mélange réactionnel est filtré, de ma- nière à séparer le catalyseur et ce dernier est lavé vi- goureusement avec du chloroforme. Quelques gouttes de chlorure d'hydrogène éthanolique sont ajoutées au fil- trat et aux liqueurs de lavage combinés. La solution résultante est évaporée sous vide jusqu'à siccité. La matière résiduelle est.dissoute dans du chloroforme et la solution est à nouveau évaporée jusqu'à siccité. La matière.résiduelle est alors recristallisée deux fois dans de l'acétone, en sorte qu'on obtient environ 6 gr de 21-acétate de rétrocortane sensiblement pur (3,11,20-.
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tricéto-17d -hydroy 21-acétoxy-alloprégnane).
5 gr de 21-acétate de rétrocortane sont dis- sous dans un mélange de 50 ce de benzène et 50 cc d'hy- droxyde de potassium méthanolique 1,1 N. La solution est laissée à température ambiante pendant environ'10 minutes, La solution est alors acidifiée avec de l'aci- de acétique, le benzène est évaporé-sous vide et la ma- tière résiduelle est recristallisée dans de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi du rétrocortane (3,11,20. tricéto-17 21-dihydroxy-alloprégnane) sensiblement
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pur.
L'hydro-rétrocortane, utilisé comme matière de départ dans l'exemple 8, peut être préparé comme suit
600 mgr d'oxyde de palladium sont ajoutés à une suspen- sion do 7,25 gr de #4-3,20-dicéto-11ss, 17 c( -dihydroxy-
21-acétoxy-prégnène dans 600 cc de méthanol. Le mélange est mis en réaction avec de l'hydrogène à une pression d'environ 40 livres anglaises par pouce carré tout en maintenant les réactifs sensiblement à température am- biante. L'absorption d'hydrogène cesse après environ une demi-heure ; quantité d'hydrogène absorbé corres- ' pond à une mole. Le mélange réactionnel est filtré, de manière à séparer le catalyseur et ce dernier est lavé vigoureusement avec dû chloroforme.
Quelques gouttes de chlorure d'hydrogène éthanolique sont ajoutées au filtrat et aux liqueurs de lavage combinés. La solution résultante est évaporée sous vide jusqu'à siccité. La matière résiduelle est dissoute dans du chloroforme et la solution est à nouveau évaporée jusqu'à siccité. La matière résiduelle est alors recristallisée deux fois dans de l'acétone, en sorte qu'on obtient environ 6 gr de 21-axétate d'hydro-rétrocortane sensiblement pur (3,20-dicéto-ll, 17 c( -dihydroxy-21-acétoxy-allopré- gnane).
5 gr de 21-acétate d'hydro-rétrocortane sont dissous dans un mélange de 50 ce de benzène et 50 cc d'hydroxyde de potassium méthanolique 1,1 N. La solution est laissée à température ambiante pendant environ 10 minutes. La solution est alors acidifiée avec de l'aci- de acétique, le benzène est évaporé sous vide et la ma- tière résiduelle est recristallisée dans de l'acétate
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d'éthyle. On obtient ainsi de l'hyaro-rétroeortane (3,20-dicéto-ll, 17 ci -21-trihydroxy-alloprégnane) sensiblement pur.
Le 9-fluoro-rétrocortane, utilisé comme matière de départ dans l'exemple 9, peut être préparé comme suit; 600 mgr d'oxyae de palladium sont ajoutés à une suspen-
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sion de 7,25 gr de4-9 d -fluoro-3,ll,20-tricéto 17 ai - hydroxy-21-acétoxy-prégnène dans 600 cc de méthanol. Le mélange est mis en réaction avec de l'hydrogène à une pression d'environ 40 livres anglaises par pouce carré tout en maintenant les réactifs sensiblement à tempéra- ture ambiante. L'absorption d'hydrogène cesse après en- viron une demi-heure;, la quantité d'hydrogène absorbé correspond à une mole. Le mélange réactionnel est fil- tré, de manière à séparer le catalyseur et ce dernier est lavé vigoureusement avec du chloroforme. Quelques gouttes de chlorure d'hydrogène éthanolique sont ajou- tées au filtrat et aux liqueurs de lavage combinés.
La solution résultante est évaporée sous vide jusqu'à sic- cité. La matière résiduelle est dissoute dans du chloro- forme et la- solution est à nouveau évaporée jusqu'à sic- cité. La matière résiduelle est alors recristallisée deux fois dans de l'acétone, en sorte qu'on obtient en- viron 6 gr de 21-acétate de 9-fluoro-rétrocortane
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i9 o(-fluoro-3,1120-tricéto-17 4 -hyaroxy-21-ücétoxy- alloprégnane).
5 gr de 21-acétate de 9-fluoro-rétrocortane ".- sont dissous dans un mélange de 50 ce de benzène et 50 cc d'hydroxyde-de potassium méthanolique 1,1Nla so- lution est laissée à température ambiante pendant envi- ron 10 minutes. La solution est alors acidifiée avec de l'acide acétique, le benzène est évaporé sous vide
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et la matière résiduelle est recristallisée dans de l'a- cétate d'éthyle. On obtient ainsi du 9-fluoro-rtrocor-
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tane (9 d -fluoro-3,H,20-tricéto-17 d , 21-dihydroxy- alloprégnane) sensiblement pur.
Le 9-flùoro-hydro-rétrocortane, utilisé comme matière de départ dans l'exemple 10, peut être préparé comme suit :600 mgr d'oxyde de palladium sont ajoutés
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à une suspension de 7,25 gr de 0-9 - fluoro-3,20-di- céto-11 3, 17 c( -dihydroxy-21-acétoxy-prégnène dans 600 cc de méthanol. Le mélange est mis en réaction avec de l'hydrogène à une pression d'environ 40 livres anglaises par pouce carré, tout en maintenant les réactifs sensi- blement à température ambiante. L'absorption d'hydrogè- ne cesse après environ une demi-heure; la quantité d'hy- drogène absorbé correspond à une mole. Le mélange réac- tionnel est filtré, de manière à séparer le catalyseur et ce dernier est lavé vigoureusement avec du chlorofor- me.
Quelques gouttes de chlorure d'hydrogène éthanoli- que sont ajoutées au filtrat et aux liqueurs de lavage combinés. La solution résultante est évaporée sous vide jusqu'à siccité. La matière résiduelle'est dissoute dans du chloroforme et la solution est à nouveau évaporée jusqu'à siccité. La marière résiduelle est alors recris- tallisée deux fois dans de l'acétone, en sorte qu'on ob- tient environ 6 gr de 21-acétate de 9-fluoro-hydro-rétro-
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cortane (9 d -fluoro-3,20-dicéto-11 /b z c( -dihydroxy- 21-acétoxy-alloprégnane) sensiblement pur.
5 gr de 21-acétate de 9-fluoro-hydro-rétrocor- tane sont dissous dans un mélange de 50 ce de benzène et 50 ce d'hydroxyde de potassium méthanolique 1,1 N.
La solution est laissée à température ambiante pendant environ 10 minutes. La solution est alors acidifiée
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avec de l'acide acétique, le benzène est évaporé sous vide et la matière résiduelle est recristallisée dans ae l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi du 9-fluoro-hydro-
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rétrocortane (9 c( fluoro-3,20.-uicétolll3, 17 c( -21- trihydroxy-alloprégnane) sensiblement pur.
REVENDICATIONS
1, Composés de 21-phosphate de rétrocortine.
2. 21-phosphate de rétrocortine.
3' . 21-phosphate d'hydro-rétrocortine.
4. 21-phosphate de 9 Ó -fluoro-rétrocortine.
5. 21-phosphate de 9 c( -fluorohydro-rétrocortine.
6. Sels de métaux alcalins de 21-phosphate de rétrocortine.
7. Sels de métaux alcalins de 21-phosphate d'hy- dro-rétrocortine.
8, Sels de métaux alcalins de 21-phosphate de
9 o(-fluoro-rétrocortine.
9. Sels de métaux alcalins ae 21-phosphate de
9 c( -fluoro-hydro-rétrocortine.
10. Sels de métaux alcalins de composés de 21-phos- phate de rétrocortine.
11. Brocédé dans lequel on fait réagir un composé de 21-phosphate de rétrocortane avec du brome, de maniè- re à former le dérivé 2,4-dibrcmé correspondant et on fait réagir le dérivé dibromé avec un agent de déshydro- halogénation, de manière à produire le composé de 21- phosphate de rétrocortine correspondant.
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