BE572885A

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Info

Publication number: BE572885A
Authority: BE

Description


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   La présente invention concerne, de manière générale, de nouveaux com- posés stéroides et des procédés de préparation de ces composés. Plus   particuliè-   rement, elle est relative aux 12 a-halo-11   P-hydroxy-4-prégnène-3,20-diones   et aux nouveaux composés chimiques produits comme intermédiaires dans la synthèse des 12 a-halo-11   p-hydroxy-4-prégnène-3,20-diones.   
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  Les composés 12a-ha1oT11-hydroxy--prêgnène-320-dioniques possèdent une activité anti-inflammatoire marquée et meilleure que celle des composés àna- logues non halogénés. Ils conviennent spécialement pour le traitement de l'artiiri- te et des maladies apparentées à celle-ci. 



   Pour préparer les nouveaux composés chimiques suivant la présente in- 
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 vention, la matière de départ utilisée est une 3a-acyl-12a-halo-trégnène-11,20- dione, qui peut être représentée par la formule de structure suivante: 
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 dans laquelle R est un groupe acyle et X est un halogène. 



   La   3a-acyl-12a-haloprégnène   -11,20-dione de départ est hydrolysée dans des conditions acides, sans déplacement de l'halogène réactif occupant la position 12, de manière à former une 12a-halo-3a-hydroxy-prégnène-11,20-dione de formule générale suivante: 
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 dans laquelle X est un halogène. 



   Par réaction de la 12a-halo-3a-hydroxy-prégnène-11,20-dione avec un agent oxydant, tel que la   N-bromoacétamide,   la N-bromosuccinimide, trioxyde de chrome dans de la pyridine, ou un chromate de métal alcalin dans de l'acide acé- tique, il se forme une   12a-halo-3,11,20-prégnène-trione   de formule générale : 
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 dans laquelle X désigne un halogène. 



   La 12Ó- halo-3,11,20-prégnène-trione obtenue de la manière indiquée plus haut est mise en réaction avec de l'éthylène glycol en présence d'un cata- lyseur acide, tel que l'acide para-toluène sulfonique, l'acide sulfosalicylique et l'acide chlorosulfonique, de manière à former un   3e2O-   bis-éthylène-cétal cyclique de 12a-halo-3,11,20-prégnène-trione de formule générale suivante: 
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 dans laquelle X a la signification donnée plus haut. 



   Par réaction du 3,20-bis-éthylène-cétal de 12Ó-halo-3,11,20-prégnène- trione avec du borohydrure de lithium il se forme un 3,20-bis-éthylène-cétal de 12Ó-hal0-3,20-dicéto-11ss-prégnanol de formule suivante: 

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 dans laquelle X désigne un halogène. Etant donné que l'halogène occupant la posi- tion 12 dans le composé ci-dessus est instable, il est surprenant que le groupe céto occupant la position 11 puisse être converti en groupe hydroxyle, sans déran- gement de l'halogène en position 12. 
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  Le 3,20-bis-éthylène cétal de 12a-halo-3,20-diaéto-llfi-prégnanol ainsi obtenu est alors mis en réaction avec une base telle que l'hydroxyde de potassium dans de l'alcool, isopropylique, de manière à former du   3,20-bis-éthylène-cétal   
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 de 11 fi, 12 fi-époxy-3,20-prégnène-dione, qui peut être représenté par la formule 
 EMI3.4 
 
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 Par traitement du 3920-bis-éthylène-cétal de 11 j3, 12 p-époxy-3,20-   prégnèna-dione   avec un acide dans un solvant inerte, tel que le dioxane, et par neutralisation du mélange avec du bicarbonate de sodium, il se forme une 12 a- 
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 halo-11 p-hydroxyprégnane-3,20-dione de formule suivante:

   

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La 12 a-halo-11 ss-hydroxyprégnane-3.20-dione est mise en réaction avec du brome dans de l'acide acétique de manière à former de la 4-bromo-12   a-   halo-11ss-hydroxyprégnane-3,20 dione. Par déshydrobromuration de ce dernier com- posé à l'aide de chlorure de lithium dans de la   diméthylformamide,   il se forme une 12Ó-halo-11ss-hydroxy-4-prégnène-3,20-dione. On a constaté que ce dernier com- posé possède une activité anti-inflammtoire marquée. 



   Les exemples suivants illustrent davantage l'invention. Ces exemples doivent être considérés comme illustratifs et non comme limitant la portée de l'invention. 



   Exemple 1 Préparation de 12   a-bromo-3   Ó-hydroxyprégnane-11,20-dione 
50 g de 3 a -acétoxy-12   a-bromoprégnane-11,20-dione,     5el8   litres de méthanol et 51,8 ml de HCL concentré sont agités pendant 20 heures, à environ 20 C La réaction a été arrêtée en ajoutant une solution de 27,6 g. de bicarbo- nate de sodium dans 690 ml d'eau en agitant. Le produit à savoir la 12   a-bromo-   3 a-hydroxyprégnane-11,20-dione, a été isolé en chassant le méthanol sous vide, en ajoutant 1 litre d'eau et en filtrant; P.F.:   157-159 C;   rendement: 44.9 g. 



    (82%).   



  Préparation de 12 Ó-bromo-3,11,20-prégnanetrione 39,78 g de 12 Ó-bromo-3Ó-hydroxyprégnane-11,20-dione   ont.'été   dissous dans 971 ml. de méthanol et 9,71 ml de pyridine sèche ont été ajoutés.Le flacon a été recouvert d'un tissu noir et son contenu a été continuellement agité à environ 20 C. Une solution de 75,7 g de   N-bromoacétamide   dans 971 ml de méthanol a été ajoutée et le mélange a été agité pendant 20 heures. 20 ml d'alcool allylique, puis 3 litres d'eau ont été ajoutés. La 12   a-bromo-3,11,20-prégnane-trione   obtenue sous forme de cristaux a été séparée par filtration; P.F 189-191 C; rendement: 38,43 g. 



   (86%). 



  Préparation de 3,20-bis-éthylène-cétal de 12Ó-bromo-3,11,20-prégnanetrione 
Une solution de 39,98 g. de 12   a-bromo-3,11,20-prégnane-trione   de 1,075 g. d'acide p-toluènesulfonique monohydraté de 24,6 ml. d'éthylène glycol fraîchement distillé et de 924 ml. de benzène, préalablement séché sur du sodium, a été distillée lentement dans une colonne Vigreux pendant 5 heures, en main- tenant le volume constant par addition de benzène sec. Le mélange réactionnel a été extrait à deux reprises avec une solution à 5% de bicarbonate de sodium et lavé avec de l'eau (une fois). 

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  Après sèchage par du sulfate de sodium anhydre pendant environ 16 heures et fil- tration, le filtrat a été concentré sous vide. Le produit obtenu, constitué par le 3,20-bis-éthylène-cétal de 12a-bromo-3,11,20- prégnanetrione a été cristallisé dans un mélange acétone-méthanol; P.F.   173-175 C;   rendement:   34,87   g.   (72%).   
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  Préparation de 3.20-bis-éthylène cétal de 12 a-bromo-3 20-dicéto-11 - ré nanol 
10 g de   3,20-bis-éthylène-cétal   de   12a-bromo-3,11,20-prégnanetrione   ont été dissous dans 300 ml. de tétrahydrofurane, et la solution a été refroidie à OOC. Le système a été purgé avec de l'azote. Une solution filtrée de 8 g. de borohydrure de lithium dans 600 ml de tétrahydrofurane a été ajoutée en l'espacé de 45 minutes en agitant. La solution a été admise à revenir lentement à la tem- pérature ambiante et a été agitée à température ambiante pendant 3 heures. Une solution de 22 ml d'acide acétique glacial dans 116 ml d'eau a été agitée. Lé tétrahydrofurane a été chassé sous vide et 200 ml d'eau ont été ajoutés.

   La couche aqueuse a été extraite à trois reprises avec du chloroforme et les extraits   orga=   niques combinés ont été lavés avec du bicarbonate de sodium à 5% et de l'eau et séchés sur du sulfate de sodium anhydre jusqu'au lendemain. Après filtration, le filtrat a été concentré sous vide; on a ainsi obtenu 8,72 g d'huile claire   (87%)   constituée par du   3,20-bis-éthylène-cétal   de   12a-bromo-3,20-dicéto-11   ss-prégnanol, 
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 Préparation de 3.20-bis-éthylène-cétal de i1 ,12 -é -320- rê nanedione 
A-une solution de 19,5 g. d'hydroxyde de potassium dans 325 ml. d'iso- propanol, on a ajouté 6,51 g. de 3,20-bis-éthylène-cétal de   12a-bromo-3,20-dicéto-   11   -prégnanol   et le système a été purgé avec de l'azote.

   Le mélange réactionnel a été agité pendant 1 1/2 heure à 55 C, et pendant ce temps un copieux précipité de bromure de potassium s'est formé. Le mélange de réaction a été versé dans de l'eau et extrait à trois reprises avec de l'éther. L'éther a été re-extrait avec de l'eau et séché sur du sulfate de sodium anhydre jusqu'au lendemain. Après fil- tration et concentration sous vide jusqu'à un petit volume, des aiguilles de 
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 3,20-bis-éthylène-cétal de 11 (3 12 i-époxy-320-prégnane-dione ont été séparés par filtration; P.F. 128-130 C.; rendement: 3,16 g. (58%). 



  Préparation de 12a,-chloro-11 -h drox ré nan.e-3 20-dione Une solution de 1,0 g. de 11 (3 12 i-époxy-3,20-prégnanedione- 3,20- bis-éthylène-cétal dans 75 ml. d'une solution de dioxane contenant 25 ml. d'acide chlorhydrique 2,4 N a été laissée au repos pendant 3 heures à température ambi- ante, puts chauffée à 60 C pendant 3 heures également. Une solution saturée froi- de de bicarbonate de sodium a été ajoutée pour neutraliser l'acide. Le dioxane a été chassé sous vide au bain-marie et la phase aqueuse a été extraite à trois reprises avec du chloroforme. Les extraits chloroformiques ont été lavés et sé- chés sur du sulfate de sodium anhydre pendant 1 heure. Après filtration, on con- centre le filtrat jusqu'à siccité sous vide au bain-marie. Le produit a été purifié, en sorte qu'on a obtenu une matière fondant à 239-243 C. 
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  Préparation de 12x-chloro-l1ji-hydroxyprogesterone La 12a-chloro-11(-hydroxy-prégnane-3i20-dione obtenue de la manière décrite plus haut a été mise en réaction avec du brome dans de l'acide acétique, de manière à former de la 4-bromo-12a-chloro-llfi-hydroxyprégnane-3,20-dione. Ce dernier composé a été deshydrobromuré à l'aide de chlorure de lithium dans de la diméthylformamide, de manière à former de la 12a-chloro-11$-hydroxy-4-prégnène-   3,20-dione.   



   REVENDICATIONS 
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 1. 12a-halo-3a-hydroxypregnane-11,20-diQnes. 2. 12Gt-bromo-3.-hydroxyprêgn.ne-11 20-dione. 



  3. 12a-halo-3elle2O-prégnane triones. 



  4. 12a-bromo-3,11,20-prégnane trione. 

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Claims

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5. 3,20-bis-éthylène cétal de 12a-halo-3911920-prégnane trione.

6. 320-bis-ëthxne cêtal de 12a-bromo-3,11,20-prégnane triones.

7. 3920-bis-éthylène cétal de 12o-halo-3,20-dicéto-11p-prégnahols.

8. 3,20-bis-éthylène cétal de 12a bromo-320-dicéto-11(3-prégnanol.

9. 3,20-bis-éthylène cétal de 11 fi, 12(3-époxy-3i20-prégnane dione.

10. Précédé dans lequel on hydrolyse une 3a-acyloxy-12a-haloprégnane- 11,20-dione de manière à former une 12a-halo-3a-hydroxyprégnane-11,20-dione, on fait réagir ce dernier composé avec un oxydant de manière à former une 12a-halo- 3,11,20-prégnane-trione, on fait réagir ce dernier composé avec de l'éthylène glycol en présence d'un catalyseur acide, de manière à former un 3,20-bis-éthylène cétal de 12a-halo-3,11,20-prégnane trione, on fait réagir ce dernier composé avec du borohydrure de lithium de manière à former du 3,20-bis-éthylène cétal de 12a- EMI6.2 halo-3,20-dicéto-llfi-prégnanol, on fait réagir ce dernier composé avec une base de manière à former du 3920-bis-éthylêne-cétal de 11 (3-12(3-époxy-3 20-prégnane dione,

et on fait réagir ce dernier composé avec un acide aqueux de manière à former une 12a-halo-11(3-hydroxyprégnane-3,20-dione.

11. Procédé dans lequel on hydrolyse de 3a-acétoxy-12a-bromoprégnane- 11,20-dione de manière à former de la 3a-hydroxyprégnane-11,20-dione, on fait réagir ce dernier composé avec de la N-bromoacétamide de manière à former de la 12a-bromo-3,11,20-prégnane trione, on fait réagir ce dernier composé avec de l'éthylène glycol en présence d'acide p-toluènesulfonique de manière à former du 3,20-bis-éthylène-cétal de 12a-bromo-3,11,20-prégnane trione, on fait réagir ce dernier composé avec du borohydrure de lithium de manière à former du 3,20-bis- EMI6.3 éthylène-cétal de 12cc-bromc-3y20-dicéto-11(3-prégnanol9 on fait réagir ce dernier composé avec un hydroxyde- métallique de manière à former du 3,20-bis-éthylène- cétal de 11(39 12i-époxy-3,20-prégnane diane,

et on fait réagir ce dernier composé avec un acide aqueux de manière à former de la 12a-bromo-llfi-hydroxyprégnane- 3,20-dione. EMI6.4

12. Procédé dans lequel on hydrolyse une 3Ca-acyloxy-12a-haloprégnane- 11,20-dioe de manière à former une 3a-hydroxyprégnane-11,20-dione.

13. Procédé dans lequel on hydrolyse de la 3a-acétoxy-12a-bromoprégna- ne-11,20-dione, de manière à former de la 12a-bromo-3a-hydroxyprégnane-11,20- dione.

14. Procédé dans lequel on fait réagir une 12a-halo-3a-hydroxyprégnane- 11,20-dione avec un agent oxydant, de manière à former une 12a-halo-3,11,20-prég- nane trione.

15. Procédé dans lequel on fait réagir de la. 12a-bromo-3a-hydroxy- prégnane-11,20-dione avec de la N-bromo-acétamide de manière à former de la 12a- bromo-3,11,20-prégnane trione.

16. Procédé dans lequel on fait réagir une 12a-halo-3,11,20-prégnane trione avec de l'éthylène glycol en présence d'un catalyseur acide, de manière à former un 3,20-bis-éthylène-cétal de 12a-halo-3,11,20-prégnane-trione.

17. Procédé dans lequel on fait réagir de la 12a-bromo-3,11,20-pré- gnane trione avec de l'éthylène glycol en présence d'acide p-toluènesulfonique, de manière à former du 3,20-bis-éthlène cétal de 12a-bromo-3,11,20-prégnane tri- one.

18. Procédé dans lequel on fait réagir un 3,20-bis-éthylène-cétal de 12a-halo-3,11,20-prégnane trione avec du borohydrure de lithium, de manière à EMI6.5 former du 3,20-bis-éthylène-cétal de 12cc-halo-3920-dicéto-11i-prégnanol.

19. Procédé dans lequel on fait réagir un 3,20-bis-éthylène-cétal de 12a-bromo-3,11,20-prégnane trione avec du borohydrure de lithium, de manière à <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 former du 320-bis-éthylène cétal de 12-bromo-32-dicéto-11-prëgnanol.

20, Procédé dans lequel on fait réagir un 320-bis-éthylène-cétal de 12a-halo-3'20-dicëto-llTprégnanol avec une base de manière à former du 3,20-bis- éthylène-cétal de 11ss, 12ss -époxy-3,20-prégnanedione.

21. Procédé dans lequel on fait réagir un 3,20-bis-éthylène-cétal de EMI7.2 12a-bromo-320-dicëto-1ia-prégnanol avec un hydroxyde d'un métal dans de l'alcool propyliqué de manière à former du 3,20-bis-éthylène-cétal de 11ss 12ss-époxy-3,20- prégnane dione.

22. Procédé dans lequel on fait réagir un 3,20-bis-éthylène-cétal de 11ss, 12p-époxy-3,20-prégnane dione, avec un acide hydrohalogéné aqueux de manière EMI7.3 à former une 12a-halo-11a-hydroxyprégnane-320-dione.

23. Procédé dans lequel on fait réagir un 3,20-bis-éthylène-cétal de EMI7.4 lap, 12-êpoxy-3l20-prégnanedione avec de l'acide chlorhydrique, de manière à former de la 12a-chloro-11p-hydroxy-prégnane-3,20-dione.