Procédé de préparation d'un dérivé d'une allo.prégnadienone. L'invention est relative à la préparation clé certains composés stéroïdes qui sont des intermédiaires de valeur pour obtenir des pro duits tels que la cortisone et le composé F.
Un des problèmes qui s'est présenté au cours de la synthèse de ces produits à partir de composés stéroïdes facilement, disponibles est l'introduction d'oxygène à la position. 7.1 du noyau stéroïde. Une opération préliminaire à l'introduction de cet oxygène est la forma tion d'une double liaison à la. position 9(l1) ou 11(12) de ce noyau. Toutefois, cette double liaison n'a pu être introduite jusqu'ici qu'avec des difficultés considérables, surtout quand des groupements réactifs se trouvent dans la molécule.
L'invention a pour but de déshydrogéner sélectivement la position 11, c'est-à-dire d'in- troduire une double liaison en position 9(11), d'un stéroïde partiellement non saturé qui porte en position 17 un substituant oxygéné, et elle consiste à effectuer cette réaction en traitant un tel stéroïde, avec, un agent oxydant modéré.
On pourra, avantageusement, réaliser ce traitement en mettant en contact une solution du stéroïde, particulièrement dans un solvant organique approprié, avec un agent oxydant modéré, de préférence -Lui halogène tel que le brome, un sel mercurique d'un acide gras infé rieur, tel que l'acétate et le propionate, ou tout autre sel mercurique approprié qui a une solubilité appréciable dans le solvant choisi. Tout solvant.
organique qui dissout aisé ment le stéroïde de départ sans réagir avec lui peut être utilisé pour préparer la solution initiale. Parmi ceux-ci, on peut citer les hydro carbures chlorés tels que le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le bichlorure d'éthy lène, etc. Quand la. réaction a lieu en présence d'une petite quantité d'un acide aliphatique tel que l'acide acétique, elle paraît être accélé rée et on obtient même -Lin rendement plus élevé en composé désiré. Toutefois, la pré sence d'un tel acide n'est pas essentielle.
A la place des solvants du type hydrocarbure chloré, on peut se servir d'un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol. La vitesse de réaction peut alors être un peu phis petite, et il est dans ce cas préférable de soumettre la, eolu- tion alcoolique à un reflux. Quand on utilise du chloroforme comme solvant, une durée de réaction de plusieurs heures est. nécessaire et on a constaté que l'agitation du mélange des réactifs pendant la nuit et à la température ambiante est préférable.
Quand l'agent oxy dant est du brome, on doit se servir d'un-sol- vant et faire intervenir une température basse et une courte durée de réaction pour réduire au minimiun les réactions secondaires.
Il est préférable d'utiliser une quantité au moins équimoléculaire de l'agent oxydant, par exemple d'acétate mercurique en solution dans du chloroforme et d'agiter le mélange pendant au moins cinq heures environ à la température ambiante (ou en dessous de celle-ci et pendant Un temps plis court si 'l'on utilise du brome comme agent oxydant). Le produit formé peut alors être récupéré de toute manière voulue, par exemple en éliminant par filtration les sels de mercure qui sont. alors constitués par de l'acétate mercureux et dé l'acétate mercu rique non dissous ou n'ayant pas réagi.
En concentrant la solution sous vide, une quantité supplémentaire de ces sels peut être enlevée, et la séparation complète du solvant fournit un résidu constitué par le stéroïde désiré avec une petite quantité de produit, de départ n'ayant pas réagi et une proportion relative ment minime de produits secondaires. Le pro duit peut être cristallisé dans un mélange de solvants, tels que du méthanol et. du chloro forme ou du méthanol et du bichlorure de méthylène.
Dans certains cas, une purification préliminaire peut être nécessaire avant que le produit puisse être cristallisé. La chromato graphie est particulièrement utile dans ce but.
Le présent brevet a. pour objet un procédé de préparation de la 3fl-a.cétoxy-allo-7,9(11)- pr6gnadien-20-one par déshydrogénation sé lective de la 3fl-acétoxy-a!llo-7-prégnen-20-one; ce procédé est caractérisé en ce qu'on traite la 3f acétoxy-allo-7-prégnen-20-one avec un agent oxydant modéré.
Le produit obtenu est un intermédiaire clé valeur pour la synthèse de composés tels que la cortisone et le composé F.
La réaction est illustrée par les formules suivantes:
EMI0002.0021
Exemple <I>I:</I> Une solution de 0,8 g de 3f-acétoxy-allo- 7-prégnen-20-one dans 27 ml de chloroforme est. additionnée d'une solution de 2,2 g d'acé tate mercurique dans 40 ml d'acide acétique glacial. Le mélange est agité sous atmosphère d'azote pendant 22 heures à la température ambiante. Après quelques minutes, un solide blanc commence à se séparer du mélange de réaction.
A la fin de la période de réaction, on sépare la matière solide par filtration et on ajoute 100 ml de chloroforme à la solution restante. La solution organique est lavée quatre fois avec 25 m1 d'eau, deux fois avec 25 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et encore deux fois avec 25 ml d'eau. La solution chloroformique est ensuite séchée sur diï sulfate de sodium anhydre; elle est filtrée et concentrée sous atmosphère d'azote.
On obtient une huile ambrée qui cristallise lorsqu'on la triture avec une goutte de mé- thancl refroidi à 0 . La matière* cristallisée est triturée avec trois fractions de 3 ml de méthanol froid. La matière solide blanche obtenue est séparée par filtration et séchée. Elle pèse 0,39 g. Certaines impuretés subsis tent, mais l'analyse montre que le produit est. le stéroïde désiré, non saturé en 7,9(11). Le spectre d'absorption ultraviolet présente des maximums à 234, 242 et 250 m,a. On peut, encore récupérer un peu de produit à partir. du méthanol de lavage, mais il est moins pur que le produit, isolé en premier lieu.
<I>Exemple II:</I> Un échantillon de 3f acétoxy-allo-7-prégnen- 20-one est dissous dans du bichlorure de mé thylène. La solution est refroidie à la tempé rature de la neige carbonique et additionnée d'une quantité équimoléculaire de brome en solution dans le même solvant et à la même température. Le mélange est agité à cette tem pérature pendant environ 15 minutes et l'acide bromhydrique formé est séparé par lavage de la solution à basse température avec une solu tion diluée de bicarbonate de sodium.
La solu tion, dans le bichlorure de méthylène est alors concentrée sous vide. Quand la totalité du solvant a été enlevée, on obtient la 3p-acétoxy- allo-7,9(11)-prégnadien-20-one, accompagnée d'une cétone diénique correspondante, bromée en position 21, qui constitue elle aussi un inter médiaire très utile pour la préparation de com posés biologiquement actifs.