FR2560875A1 - Procede pour la preparation d'un derive d'isoxazole - Google Patents
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Abstract
NOUVEAU PROCEDE POUR LA PREPARATION D'UN DERIVE D'ISOXAZOLE; POUR PREPARER LE DERIVE D'ISOXAZOLE DE FORMULE : (CF DESSIN DANS BOPI) ON TRAITE UN COMPOSE DE FORMULE : (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R REPRESENTE UN RADICAL ALKYLE CONTENANT 1 A 6 ATOMES DE CARBONE, AVEC UN AGENT OXYDANT APPROPRIE, ON HYDROLYSE LE COMPOSE OBTENU DE FORMULE : (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE OU RADICAL ALKYLE CONTENANT 1 A 6 ATOMES DE CARBONE, ET ON RECUPERE LE PRODUIT OBTENU DE FACON CONNUE EN SOI.
Description
256087$
- 1 -
La présente invention concerne un nouveau pro-
cédé pour la préparation du dérivé d'isoxazole répondant à la formule
H C C-'2C I1
H32 COOH Le composé de formule I est connu par la demande de brevet HU n 661/83 du même déposant,
comme intermédiaire pour la préparation de la thiénamy-
cine. La Demanderesse a découvert que le composé de
formule I peut être préparé à partir d'un composé de for-
mule
:A C.-2CCOR1 -III
de façon très simple.
Les composés de formule III dans laquelle RI représente un radical alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone sont connus par le brevet US no 4 269 772 comme
intermédiaires pour la préparation de la thiénamycine.
-2 - Cependant, selon les expériences de la Demanderesse, la synthèse de la thiénamycine dans laquelle on soumet les composés de formule III au procédé de réduction décrit
dans ladite demande de brevet US est pratiquement inef-
ficace. Comme décrit dans les Exemples 5 et 6de la pré-
sente description un composé de formule I préparé à par-
tir d'un composé de formule III peut être transformé en un composé de formule: O -N 3c c HC2COOR1 IV COOR1 dans laquelle R' représente un radical alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone et ce dernier composé peut être ensuite transformé en un composé de formule -O O
H3C h,,.
:.ï - CH2-
3C:Cl V qui est l'intermédiaire clé pour la préparation de la
thiénamycine. Le composé de formule V peut dtre trans-
formé en thiénamycine selon le procédé décrit dans la
demande de brevet euorpéen n 32.400.
-3- L'invention concerne donc un procédé pour la préparation du composé de formule:
CH2BCOOH
H3C COOH
Ce procédé est caractérisé par le traitement d'un compo-
sé de formule: O-N
H3C CH2COOR1 III
3 2
COOCH3
dans laquelle R1 représente un radical alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone avec un agent oxydant approprié, l'hydroxyle du composé obtenu de formule O -N
H3C CH2COOR I
COOCH3
-4 - dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone et la récupération
du produit obtenu de façon connue en soi.
Le premier stade du procédé selon l'inventionest l'oxydation d'un composé de formule III. Comme agent oxy - dant, on utilise une solution aqueuse contenantde l'iodure de potassium et un halogène, par exemple l'iode, le brome ou le chlore ou on peut remplacer ledit halogène par un
acide hypohalogéneux, principalement l'acide hypochloreux.
On soumet un composé de formule III à une oxydation dans un solvant organique inerte dans la réaction à une température élevée, de façon appropriée à la température de reflux. Au cours de cette réaction; il se forme un composé de formule II dans laquelle R est un atome d'hydrogène. On récupère ce composé par extraction puis on le soumet à une hydrolyse pour obtenir le composé de formule I. Comme agent oxydant, on peut également utiliser le bioxyde de manganèse, de façon appropriée sousune forme active. Ce type d'oxydation est effectué dans un solvant organique inerte dans la réaction et, dans la réaction, on obtient un composé de formule II dans laquelle R est un radical alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone. Sionle désire, on récupère ce composé, puis on le soumet à une hydrolyse. Cependant, il est bien préférable de soumettre
un composé de formule II à une hydrolyse directe.
Dans les deux cas, l'hydrolyse est favorisée par
un acide, bien qu'une base puisse tout aussi bien être uti-
lisée. Dans ce dernier cas, le rendement est moindre.
Le produit d'hydrolyse peut être récupéré par éva-
poration du solvant.
L'invention est illustrée par les exemples non
limitatifs suivants.
- 5
EXEMPLE 1
ACIDE 5-METHYL-4-METHfiOXYCARBONYLISOXAZOLE-3-YL-ACETIQUE
A une solution de 229 g (10 mmoles) de trans-5-
méthyl-4-méthoxycarbonyl-4,5-dihydroisoxazole-3-yl-acétate d'éthyle dans 7,5 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute une solution de 5,68 g (34 mmoles) d'iodure de potassium et 2,68 g (10,5 mmoles) d'iode dans 25 ml d'eau et on porte
le mélange réactionnel à reflux pendant 6 heures sous agi-
tation. On détruit l'excès d'iode par addition de bisulfite
de sodium et on soumet le mélange à cinq extractions cha-
que fois avec 10 ml de dichlorométhane. On lave deux fois les phases organiques combinées, chaque fois avec 10 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium puis on sèche
sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore. On cris-
tallise le résidu par trituration avec de l'éther.
Rendement: 1,56 g (79 %) Pf: 135 C
IR (KBr): 3500-2400, 1730 (large), 1710, 1600 cm1.
1H-RMN (CDC13), 6 = 2,63 (3H), 3,76 s (3H), 3,88 s (2H),
,10 s (1H).
EXEMPLE 2
ACIDE 4-CARBOXY-5-METHYLISOXAZOLE-3-YL-ACETIQUE
On émulsifie, dans un mélange de 10 ml d'eau et ml d'acide chlorhydrique concentré, 1,99 g (10 mmoles) d'acide 5-méthyl-4-méthoxycarbonylisoxazole3-yl-acétique
préparé selon le procédé de l'Exenple 1 et on porte à reflux pen-
dant 2 heures. On clarifie à chaud la solution obtenue, puis on filtre et on concentre le filtrat à la moitié de
son volume d'origine. On refroidit le concentré, on fil-
tre les cristaux obtenus et on sèche.
Rendement: 1,78 g (96 %) -1 IR (KBr): 3600-2400, 1720, 1690, 1610 cm
1H-MLUN (D20): = 2,55 s (3H), 3,85 s (2H).
HII-PlD {DMSO-D6): = 2,4 s (3H), 3,55 s (2H).
- 6 -
EXEMPLE 3
-METHYL-4-METHOXYCARBONYLISOXAZOLE-3-YL-ACETATE
D'ETHYLE
On porte à reflux pendant 6 heures un mélange de
3 g de trans-5-méthyl-4-méthoxycarbonyl-4,5-dihydroisoxa-
zole-3-yl-acétate d'éthyle et 15 g de bioxyde de magnésium
actif dans 100 ml de benzène anhydre. On élimine en conti-
nu l'eau libérée dans la réaction par distillation azéo-
trope. Après achèvement de la réaction, on filtre le m&ange réactionnel et on évapore le filtrat à sec sous pression
réduite.
Rendement: 1,8 g (60 %) Pf: 115 C/0,2 mm Hg
IR (film): 1715, 1725 cm 1.
1H-RMN (CDCl3): = 1,25 t (3H), 2,65 s (3H), 3,80 s (3H)
3,85 s (2H), 4,15 q (2H).
EXEMPLE 4
ACIDE 5-METHYL-4-METHOXYCARBONYLISOXAZOLE-3-YL-ACETIQUE
On porte à reflux pendant 30 minutes un mélange
de 0,5 g de 5-méthyl-4-méthoxycarbonylisoxazole-3-yl-acé-
tate d'éthyle préparé selon le procédé de l'Exemple 3 et 3 ml d'une solution aqueuse à 20 % d'acide chlorhydrique,
on évapore ensuite le mélange réactionnel et on cristal-
iise le résidu par trituration avec de l'éther.
Rendement: 0,4 g (90 %).
Les constantes physiques de ce composé sont iden-
tiques à celles du produit de l'Exemple 1.
EXEMPLE 5
-MEL-4-rr-BUTOXYCR LIS.XAZ-3YL--CAT DE n-BUTLE
On porte à reflux 13 g {70,2 mmoles) d'acide 4-
carboxy-5-méthylisoxazole-3-yl-acétique préparé selon le procédé de L'Exemple 2 dans un mélange de 60 m' de.n-butariol, -7- ml de benzène et 15 ml d'acide sulfurique concentré pendant 16 heures sous un réfrigérant à reflux muni d'un
dispositif de séparation de l'eau, puis on ajoute le mé-
lange réactionnel à de la glace. On sépare les phases et on extrait deux fois la phase aqueuse avec chaque fois
ml de benzene. On lave successivement les phases or-
ganiques combinées deux fois avec 100 ml d'eau, deux fois avec 75 ml d'une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium et finalement deux fois avec 75 ml d'eau. On sèche la phase organique sur chlorure de calcium et on évapore sous pression réduite. On obtient 23 g de résidu huileux que l'on peut utiliser dans le stade réactionnel suivant
sans autre purification. Si on le désire, on peut le pu-
rifier par distillation sous vide.
Pf = 130-1310C/0,1 mm Hg.
EXEM4PLE 6
CHLORHYDRATE DE L'ACIDE F2RS,3RS,4RS]-4-BENZYLAMINO-2-
METHYL-6-OXOTETRAHYDROPYRANNE-3-YL-CARBOXYLIQUE
On hydrogène 4 g (13,3 mmoles) de 5-méthyl-4-n-
butoxycarbonylisoxazole-3-yl-acétate de n-butyle dans 40ml d'acide acétique glacial à 99,5 % en présence de 0,5 g de
catalyseur constitué de charbon palladié à 10 % à la pres-
sion atmosphérique et à la température ordinaire. Apres
absorption de la quantité théorique d'hydrogène, on éli-
mine le catalyseur par filtration et on agite au filtrat
en agitant en 20 minutes 1,93 g (27 mmoles) de cyanotri-
hydroborate de sodium. On agite le mélange réactionnel à
la température ordinaire pendant 3 heures puis au bain-
marie à 80 C pendant encore 10 minutes. On laisse le mé-
lange réactionnel refroidir à la température ordinaire, on traite avec 1, 6 ml (16,5 mmoles) de benzaldéhyde et on
laisse reposer pendant une nuit. On traite ensuite à nou-
veau le mélange réactionnel avec 1,4 g (20 mmoles) de - 8 cyanotrihydroborate de sodium en agitant en 20 minutes et
finalement on laisse reposer pendant 24 heures.
On évapore sous vide la solution ainsi obtenue
et, par distillation du résidu, on en chasse 50 ml de n-
heptane. On traite le résidu avec 50 ml d'éther puis on ajoute goutte à goutte en agitant 40 ml d'une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de potassium. On sépare la phase éthérée et on extrait deux fois la phase aqueuse
chaque fois avec 40 ml d'éther. On lave les phases éthé-
rées combinées d'abord avec 40 ml puis avec 20 ml d'une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de potassium et
finalement deux fois, chaque fois avec 20 ml, d'une so-
lution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On évapore la phase organique à sec, on porte le résidu à reflux dans 30 ml d'une solution aqueuse concentrée d'acide chlorhydrique pendant 3 heures, on laisse refroidir la température ordinaire, on lave deux fois chaque foisavec
ml d'éther et on évapore.
On triture le résidu solide avec 20 ml d'acé-
tone, on sépare les cristaux obtenus par filtration, on lave une fois avec 10 ml d'acétone, deux fois chaque fois 10 ml d'éther et finalement avec 10 ml d'eau puis
on sèche.
Rendement: 2,1 g (52 %)
Pf: 163-164 C.
256087S
-9- 9
Claims (4)
1.- Procédé pour la préparation du dérivé d'isoxazole de formule: 0-N
H3C CH2COOH
COOH caractérisé par le traitement d'un composé de formule 0-N H3c C2 COORIII
H --CHC00R1-
3C î
J-
COOCH3
dans laquelle R1 représente un radical alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, avec un agent oxydant approprié, l'hydrolyse du composé obtenu de formule: O -N
H3C CH2COOR
COOCH3
- 10 -
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, et la
récupération du produit obtenu de façon connue en soi.
2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé par l'emploi de bioxyde de manganèse ou d'une solution
aqueuse contenant de l'iodure de potassium et un halo-
gène ou un acide hypohalogéneux comme agent oxydant.
3.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en
ce qu'on effectue l'hydrolyse en présence d'un acide.
4.- Composé de formule: 0-N
C 'CH2COOH I
COOH
préparé selon le procédé de l'une quelconque des reven-
dications 1 à 3.
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|---|---|---|---|
| HU93984A HU191592B (en) | 1984-03-09 | 1984-03-09 | Process for preparing isoxazole-derivatives |
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Non-Patent Citations (1)
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|---|
| SYNTHESIS, no. 12, décembre 1977, page 837, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, DE; A. BARCO et al.: "Active gamma-manganese dioxide promoted conversion of 4,5-dihydro-1,2-oxazoles to 1,2-oxazoles" * |
Also Published As
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|---|---|---|---|
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