IT8048762A1 - Procedimento per la purificazione di acido ursodesossicolico. - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE
a corredo di una domanda di breve tto per invenzione, avente per titolo:
"Procedimento per la purificazione di acido ursodesossicolico"
RIASSUNTO
La presente invenzione si riferisce ad un procedimento di purificazione dell'acido ursodesossicolico, caratterizzato dal fatto di trattare un sale di metallo alcalino dell'acido ursodesossicolico da purificare, in soluzione acquosa, in presenza di cloroformio, con un acido, raccogliendo quindi il 'prodotto cristallizzato formatosi e recuperando da questo l'acido ursodesossicolico purificato.
DESCRIZIONE DELL'INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce ad un procedimento originale di purificazione dell'acido ursodesossicolico.
L'acido ursodesossicolico o acido diidrossi-3alfa,7alfa (5beta)-colanico permette la dissoluzione dei calcoli biliari colesterolici e viene utilizzato in medicina umana nella cura della litiasi biliare
In maniera cassica, l?acido ursodesossicolico viene preparato partendo dall'acido chenodesossicolico (C.A. 51 (1957) 17965), esso stesso preparato partendo dall'acido colico (si veda la rivista J.A.C.S. 72, 5530 (1950)), esso stesso estratto dalla bile animale.
Al termine della sua preparazione, l'acido ursodesossicolico greggio contiene un certo numero di impurezze (altri acidi biliari ed in particolare l'acido chenodesossicolico e i derivati degli acidi biliari formati durante il corso della sintesi).
La presenza di queste impurezze in un prodotto destinato ad essere somministrato in maniera prolungata, come avviene nel caso per l'acido ursodesossicolico, rischierebbe di produrre effetti secondari indesiderabili.
Interessa quindi poter disporre di un pr?cedimento di purificazione dell'acido ursodesossicolico, che Permette di ottenere un prodotto di purezza assai elevata.
E' gi? nota la temica di purificazione dell'acido ursodesossicolico per formazione dell'estere metilico dell'acido ursodesossicolico, ricristallizzazione di questo estere in un solvente organico e quindi idrolisi (domanda di brevetto giapponese No.
154864/1975).
Lo scopo della presente invenzione ? quello di fornire un procedimento di purificazione dello acido ursodesossicolico che, su di un piano industriale permette di ottenere un acido ursodesossicolico di purezza assai elevata, con rese migliori di quelle ottenute quando si effettua un procedimento ind?striale tra quelli gi? noti.
Cosi, la presente invenzione ha come scopo un procedimento di purificazione dell'acido ursodesossicolico, caratterizzato dal fatto di trattare un sale di metallo alcalino dell'acido ursodesossi colico da purificare, in soluzione acquosa, in presenza di cloroformio, con un acido, raccogliendo poi il prodotto cristallizzato formatosi e recuperando a questo acido ursodesossicolico purificato.
Il sale di metallo alcalino pu? essere in particolare un sale di sodio, di potassio, di litio. In maniera preferita, il s?ie del metallo alcalino ? un sale di sodio, per? questo pu? essere egualmente anche un sale di litio, come si potr? vedere pi? oltre.
Nelle condizioni preferenziali di realizzazione della presente invenzione l'acido utilizzato per trattare il sale di metallo alcalino dell'acido ursodesossicolico ? un acido inorganico, per esempio l?acido cloridrico, l'acido fosforico, l'acido solforico. Con vantaggio si utilizza l'acido cloridrico.
Quindi in questo stadio si ottiene il prodotto cristallizzato e nelle condizioni preferenziali di realizzazione del procedimento cui si riferisce la presente invenzione, si recupera l'acido urso desossicolico per essiccazione del prodotto cristallizzato. Con il temine di "essiccazione? si vuole intendere l'azione del calore, del vuoto, ovvero della ventilazione.
Il sale di metallo alcalino dell'acido ursodesossicolico pu? essere ottenuto per mezzo della esterificazione dell'acido ursodesossicolico greggio con il metanolo, operazione seguita da una ricristallizzazione dell'estere metilico dell'acido ursode? sossicolico e da una saponificazione.
Secondo una tecnica particolarmente vantaggiosa di realizzazione di un tale procedimento, lo estere metilico dell'acido ursodesossicolico viene ricristallizzato da acetato di etile.
L'utilizzazione dell'acetato di etile come solvente di ricristallizzazione dell'estere metilico dell'acido ursodesossicolico presenta, rispetto a quella di altri solventi, come il metanolo, (domanda di brevetto giapponese No. 154864/1975 citata pi? sopra) il vantaggio di permettere una migliore purificazione dell'estere, con una migliore resa di ricristallizzazione.
Il sale di metallo alcalino dell'acido ursodesossicolico pu? essere egualmente ottenuto nel corso della sintesi dell'acido ursodesossicolico partendo dall'acido chenodesossicolico, secondo il procedimento descritto in particolare nella rivista C.A. 51 (1957) 17965, all'ultimo stadio, nel momento della riduzione dell'acido 3alfa-idrossi-7-chetocolanico Per mezzo di un metallo alcalino.
Questo metallo alcalino pu? essere sodio, che agisce in presenza di terz.-butanolo (domanda di brevetto giapponese No. 154865/1975)?
Questo pu? essere egualmente il litio, nel caso in cui si riduce l'acido 3alfa-idrossi 7-chetocolanico con litio in ammoniaca liquida in presenza di un alcool il quale pu? essere per esempio metanolo, la reazione essendo condotta di preferenza in un mezzo formato da un solvente organico il quale pu? essere il tetraidrofurano.
La presente invenzione inoltre ha come scopo l'acido ursodesossicolico purificato caratterizzato dal fatto di essere preparato secondo il procedimento definito qui sopra.
presente invenzione ha cos? come scopo l'acido ursodesossicolico purificato, caratterizzato dal fatto di contenere meno dello 0,50% di acido chenodesossicolico, ed in particolare meno dello 0,25% di acido chenodesossicolico.
La presente invenzione infine ha come scopo acido ursodesossicolico sotto la forma di prodotto cristallizzato formato nel cloroformio secondo il procedimento qui sopra riportato.
Gli esempi dati qui di seguito illustrano l'invenzione senza per? limitare la stessa.
Esempio 1
1,320 kg di acido ursodesossicolico greggio (contenente un ordine di grandezza di concentrazione di acido chenodesossicolico pari all'8%) vengono disciolti in 5,280 litri di metanolo agitando a 20?C per circa 15 minuti, poi si introducono in 15 minuti 132 cc di acido solforico a 66? B?, mantenendo sotto agitazione per 2 ore, poi si aggiunge una miscela di 3,960 litri di acqua demineralizzata , 0,400 kg di bicarbonato di sodio, 1,320 kg di ghiaccio e 3,960 litri di cloruro di metilene.
Si agita per 15 minuti, si separa la fase clorometilenica e si riestrae la fase acquosa con cloruro di metilene. Si lava la soluzione clorometilenica con acqua e si riestraggono le acque di lavaggio con cloruro di metilene. Si essicca la soluzione clorometilenica con solfato di sodio anidro, trattando con carbone attivo, si filtra alla pompa e si lava con cloruro di metilene. Si concentra a secchezza e ai aggiungono 2,640 litri di acetato di etile, si distilla a pressione ordinaria un volume di circa 1,320 litri di acetato di metile, poi si concentra a secchezza sotto pressione ridotta. Si aggiunge all'estratto secco solido un volume di 7,920 litri di acetato di etile, si riscalda a riflusso sotto agitazione fino alla dissoluzione totale, poi si distilla a pressione ordinaria un volume di 1,320 litri, si raffredda a 60?C, si lascia a riposo per circa 18 ore, si raffredda quindi sotto agitazione a temperatura di 0 5?C, si mantiene in queste condizioni per un'ora, si lava per impasto con tre volte un volume di 0,660 litri di acetato di etile a temperatura di o 5?C, si essicca a 60?C, e cos? si ottengono 1,134 kg di estere metilico dell'acido ursodesossicolico con punto di fusione di 158?C.
Tra l'altro, si recuperano dalle acque madri e dalle acque di lavaggio 62 grammi di estere metilico dell'acido ursodesossicolico.
Agitando fra 20 e 25?C vengono disciolti gli 1f196 kg di ursodesossicolato di metile ottenuti in un volume di 5,g80 litri di metanolo, poi si aggiunge una soluzione di 0,360 litri di idrossido di sodio a 36? B? in un volume di 7,180 litri di acqua demineralizzata, poi si porta a ricadere sotto buona agitazione e si mantiene a ricadere sotto agitazione per un'ora. Si raffredda fra 50 e 60?C, si filtra alla pompa, si lava con 1,196 litri di metanolo a temperatura da 50 a 60?C, poi si distilla a pressione ordinaria. Si aggiunge al materiale concentrato acquoso un volume di 3,590 litri di acqua, poi dopo raffreddamento a temperatura di 27 2?C si aggiungono 5,980 litri di cloroformio.
Quindi si aggiungono, sotto buona agitazione in 30 minuti circa a temperatura di 27 2?C, 1,500 litri circa di una soluzione di acido cloridrico a 22? B? (14% in volume) in acqua demineralizzata (86% in volume).
Si agita a temperatura di 27 2?C per
30 rminuti, quindi in 30 minuti circa si aggiungono 1,345 litri della stessa soluzione di acido cloridrico. Si agita per due ore a temperatura di 27 2?C si filtra alla pompa e si ottiene cos? un prodotto cristallizzato. Si lava questo prodotto cristallizzato mediante impasto con cloroformio a temperatura di 27?C 2?C, poi con acqua demineralizzata, si essicca quindi a 60?0 e cos? si ottengono 1,130 kg di acido ursodesossicolico.
Si recupera partendo dalle acque madri cloroformiche, una quantit? di 25 grammi di acido ursodesossicolico. alfaD = 30?C .0?C ( c = 5%, etanolo).
Per cromatografia su strato sottile, si vede che l'acido ursodesossicolico purificato ottenuto contiene meno di 0,25% di acido chenodesossicolico e meno di 0,25% di acidi biliari o derivati diversi dall'acido ursodesossicolico e l'acido chenodesossicolico.
Esempio 2
Sotto agitazione in circa 1 ora alla temperatura fra -35 e -40?C, si miscelano 7,650 litri di ammoniaca liquefatta ed una miscela raffreddata a -10?C di 9,180 litri di tetraidrofurano e 0,460 litri di metanolo, poi in 15 minuti circa si aggiungono 1,530 kg di acido 3alfa-idrossi 7-chetocolanico. Si aggiungono sotto agitazione, mantenendo fra -35?C e -38?C in un'ora circa 111 grammi di litio, mantenendo sotto agitazione fra -35?C e -38?C per un'ora e aggiungendo quindi in 15 minuti circa un volume di 1,530 litri di metanolo.
Poi, in 15 minuti circa, sotto agitazione, si aggiungono 1,530 litri di acqua demineralizzata, alla temperatura di 20?C, poi si distilla l?ammoniaca? Quando la maggior parte dell'ammoniaca viene evaporata, si aggiungono a 27 2?C sotto agitazione, 7,650 litri di acqua. Si distilla la miscela di tetraidrofurano-metanolo sotto pressione ridotta riscaldando a mezzo di un bagno al massimo di temperatura di 60?C, mantenendo a livello costante per aggiunta progressiva del volume di 1,530 litri di acqua demineralizzata. Dopo raffreddamento a circa 27?C, si aggiungono 15,300 litri di acqua, poi sotto agitazione si aggiungono 7,650 litri di cloroformio e quindi, in un'ora e mantenendo a temperatura di 27?C 2?C, 3,060 litri di acido cloridrico a 22? B? (si aggiung? l'acido cloridrico fino al momento in cui si raggiunge un pH di 7, poi si arresta l'introduzione di acido e si agita per 30 minuti a temperatura di 27 2?c, poi si riprende l'introduzione dell'acido).
Si mantiene quindi sotto agitazione a temperatura di 27?C 2?C per 2 ore, poi si filtra su tela di cotone, si rimette il prodotto umido in sospensione in un volume di 2,300 litri di cloroformio
Claims (10)
1. Procedimento di purificazione dell?acido ursodesossicolico, caratterizzato dal fatto di trattare un sale di metallo alcalino dell'acido ursodesossicolico da purificare , in soluzione acquosa in presenza di cloroformio , con un acido, raccogliendo quindi il prodotto cristallizzato formatosi recuperando da questo l'acido ursodesossicolico purificato.
2. Procedimento secondo la rivendicazione 1 , caratterizzato dal fatto che il sale di metallo alcalino dell'acido ursodesossicolico ? un sale di sodio.
3. Procedimento secondo la rivendicazione 1 , caratterizzato dal fatto che il sale di metallo alcalino dell 'acido ursodesossicolico ? un sale di litio.
4 Procedimento secondo le rivendicazioni 1, 2 0 3, caratterizzato dal fatto che l'acido utilizzato per trattare il sale di metallo alcalino dello acido ursodesossicolico ? l'acido cloridrico.
5. Procedimento secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 4, caratterizzato dal fatto di recuperare l'acido ursodesossicolico per essiccazione del prodotto cristallizzato.
6. Procedimento secondo le rivendicazioni 1 o 2, caratterizzato dal fatto che il sale di metallo alcalino dell'acido ursodesossicolico ? ottenuto per mezzo di esterificazione dell'acido ursodesossicolico greggio cona il metanolo, operazione seguita da una ricristallizzazione dell'estere metilico dell'acido ursodesossicolico e da una saponificazione.
7. Procedimento secondo la rivendicazione 6, caratterizzato dal fatto che l'estere metilico dell'acido ursodesossicolico viene ricristallizzato da acetato di etile.
8. Acido ursodesossicolico purificato, caratterizzato dal fatto di essere stato preparato secondo il procedimento definito in una qualunque delle rivendicazioni precedenti da 1 a 6.
9. Acido ursodesossicolico purificato, caratterizzato dal fatto di contenere meno di 0,50% di acido chenodesossicolico
10. Acido ursodesossicolico sotto forma prodotto cristallizzato formato da cloroformio secondo il procedimento di cui alla rivendicazione
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