SU488405A3 - Способ получени 9 -метилстероидов - Google Patents

Description

новыую среду получают, например, примен   водные растворы гидроокиси натри  или кали , иредпочтительно в концентрации 0,01 - 2 п. Основные услови  получают, примен   растворы алкоксидов (низших) щелочных металлов , например растворы метоксида натри , в одном из указанных растворителей.

Перегруппировку в кислых услови х осуществл ют иреимущественно в сильно кислой среде со значением рН 3 или ниже, нанример между 1 и 2, в течение небольшого промежутка времени, например 3 ч. Дл  получени  сильно кислой среды употребл ют, нанример, щавелевую кислоту, /г-толуолсульфоновую кислоту или минеральную кислоту, например хлористоводородную. Перегруппировку можно проводить и в менее кислой среде, например при значении рП выше 3, нредпочтительно между 3 и 5, однако при этом врем  реакции должно быть больше (более 3 ч). Дл  получени  слабо кислой среды примен ют такие органические кислоты, как щавелевую или уксусную кислоту. Реакцию можно проводить при температуре О-100°С, предпочтительно 15-50°С, в инертном смешивающемс  с водой растворителе, предпочтительно в метаноле . Если водорастворима  органическа  кислота в услови х реакции  вл етс  жидкой, то ее избыток может образовать среду реакции. Однако можно также примен ть и дополнительные растворители. Полученные таким образом соединени  формулы I можно выдел ть и очищать общеизвестными приемами. Исходные соединени  получают аналогично описанному в примерах способу.

Пример 1. 9а-Метил-17а-г1роиадиенилэстра-4-ен-17|3-ол-3-он

А. 17-Этилендиокси-11р-окси-3-метоксиэстра-1 ,3,5 (10) -триен.

Смесь 15 г 17-этилендиоксиэстра-1,3,5 (10)триен-3 , 11р-диола и 30 г безводного карбоната кали  в 75 мл метанола и, 60 мл метилйодида нагревают в течение 3 ч с перемешиванием до кипени . Затем смесь охлаждают ц разбавл ют 200 мл воды. Метанол и метилйодид отгон ют при уменьшенном давлении и водный остаток два раза экстрагируют метиленхлоридом . Объединенные органические выт жки промывают насыщенным водным раствором хлорида натри  и сушат над сульфатом натри . После удалени  растворител  получают остаток, дающий после перекристаллизации из простого диэтилового эфира 17этилеидиокси - Ир - окси-3-метоксиэстра- 1,3, 5 (10) -триеи с т. пл. 125-126°С.

Б. 17-Этилендиокси-З -метоксиэстра- 1,3,5 (10) -триен-11-оп

К перемешиваемому раствору 5,13 г 17-этилепдиокси-Ир-гндрокси- 3 -метоксиэстра-1,3,5 (10) -триена в 25 мл диметилсульфоксида п 25 мл бензола прибавл ют 3 мл пиридина и 9,3 г М,К-дициклогексилкарбодиимида. Эту смесь охлаждают и прибавл ют 1,5 мл дихлоруксусной кислоты: Затем перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч и затем разбавл ют смесь 50 мл диэтилового эфира. Прибавл ют по капл м раство) 4 г щивелевоп кислоты в 10 мл .метанола. Получают суспензию , которую неремешивают 40 мин при комнатной температуре и затем отфильтровывают . Фильтрат выпаривают досуха и распредел ют между метиленхлоридом и 10%-ным водным раствором бикарбоната натри . Органическую фазу отщепл ют, промывают водой и

сушат над сульфатом натри . Затем растворитель упаривают в вакууме. Остаток перенос т па колонну силикагел  и элюируют хлороформо .м с различным содержанием метанола. Фракции, которые элюируют хлороформом,

содержащим 5% метанола, объедин ют и выпаривают досуха. При этом получают остаток , который перекристаллнзовывают из гексана - диэтнлового эфира (1 : 1). Полученный таким образом 17-этилендиоксн-2-метоксиэстра-1 ,3,5 (10) -триен-11-он плавитс  при 122-123°С.

В. 17-Этилендиокси-3-.1етокси-9а-метилэстра-1 ,3,5 (lO)-ll-OH

К перемешиваемому охлажденному льдом

раствору 10,5 г 17-этилендиокси-З-метоксиэстра-1 ,3,5- (10) -триен-11-она в 300 мл метилйодида нрибавл ют в атмосфере азота в течение 10 мин 120 мл 1,1 М раствора калий-г/зетбутоксида в трег-бутиловом спирте. Тёмпературе дают повышатьс  до комнатной и смесь продолжают перемешивать еще 18 ч, затем прибавл ют к 500 мл воды и экстрагируют два раза метиленхлоридом. Объединенные органические выт жки промывают водой и сушат над сульфатом натри . После удалени  растворител  получают масло, которое перекристаллизовывают из диэтилового эфира. При этом получают 17-этилендиокси-З-метокси-9а-метилэстра-1 ,3,5 (10) - триен- И -он,

т. пл. 142-145°С.

Г. 17-Этилендиокси-3-метокси-9а-метилэстра-1 ,3,5 (10) -триен

Смесь 534 г 17-этилендиокси-3-метокси-9аметилэстра -1,3,5 (10)-триен-11-она, 1 г гидрохлорида и 5 г гидразингидрата в 35 г триэтиленгликол  нагревают до 130С и выдерживают при этой температуре 2,5 ч. Затем прибавл ют 1,8 г гидроокиси кали  в виде шариков и температуру повышают до 210°С.

Эту температуру выдерживают в течение 2,5 ч, причем медленно отгон ют смесь гидразина и воды. Затем реакционную смесь охлаж.. дают и разбавл ют водой. Образуетс  осадок, который отфильтровывают. Остаток на фильтре раствор ют в метиленхлориде и раствор сушат над сульфатом натри . После удалени  растворител  остаетс  остаток, который перекристаллизовывают из гексана - диэтилового эфира. При этом получают 17-этилендиокси-Зметокси-9а-метилэстра-1 ,3,5 (10)-триен, т. пл. 115°С.

Д. 9а-Метилэстронметиловый эфир К теплому раствору 220 г 17-этилендиокси3-метокси-9-а-метилэстра-1 ,3,5 (10) -триена в

5 мл метанола прибавл ют 1 мл 2 н. хлори товодороднои кислоты ц смесь нагревают до кипени  в течение 5 мин. При охлаждении образуютс  кристаллы, которые отфильтровывают . Кристаллы промывают небольшими количествами диэтилового эфира. Полученный таким образом 9а-метилэстронметиловый эфир плавитс  при 190-192°С.

Ж. 3-Метокси-9сх-метилэстра-2,5 (10) -диен-17-ол

Раствор 6 г 9а-метилэстроиметилового эфира в 90 мл тетрагидрофурана и 90 мл 1-бутанола нрибавл ют к 200 мл кип щего аммиака. Затем к смеси прибавл ют 2,8 г металлического лити  в небольши.ч порци х в течение 10 .мин и нолученный синий раствор нагревают в течение 6 ч с пере.мешиванием до кинени . Затем выпаривают нримерно 16 ч и прибавл ют 50 мл метанола и 300 мл насыщенного водного раствора хлорида нат.. ри  и 200 мл бензола к остающейс  смеси. Образовавшиес  фазы отдел ют и органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натри . После сушки над безводным сульфатом натри  растворитель упаривают. Остаток перекристаллизовывают из метанола. Полученный 3-метокси-9а-метилэстра-2 ,5 (10) -диен-17-ол плавитс  между 116 и 120°С.

Е. 3-Метокси-9а-метилэстра-2,5 (.10) -диен-17-он

Смесь 5 г 3-метокси-9а-метилэстра-2,5(10)диен-17-ола , 4,5 г изопропоксида алюмини , 45 мл бензола и 45 мл 2-бутанона нагревают до кипени  с перемешиванием в течение 22 ч, причем употребл ют водоотделитель. Затем охлаждают и прибавл ют 100 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натри  и затем еще 50 мл бензола. Органический слой отдел ют, промывают водой и насыщенным раствором хлорида натри  и сушат над безводным сульфатом натри . После удалени  растворител  получают остаток, который перекристаллизовывают из диэтилового эфира - гексана (1 : 1). Полученный 3-метокси-9а-метилэстра2 ,5 (10) -диен-17-он плавитс  между 155 и 158°С.

И. 3-Метокси-9а-метил-17а-К,Ы-диметиламипопропинилэстра-2 ,5 (10) -д,иен-17 -ол

В 150 мл этилендиамина в атмосфере азота нри 50-60°С, перемешива , прибавл ют по порци м 2,2 г металлического лити . После окопчани  прибавлени  полученный синий раствор нагревают до 75-85 С в течение 1,5 ч. При этом образуетс  желтовата  реакционна  смесь. Ее охлаждают до 10°С и в течение 5 мин прибавл ют 24 г М,М-диметиламино-2пропина . Продолжают перемешивать 1 ч и затем прибавл ют раствор 3,2 г 3-метокси-9ссметилэстра-2 ,5 (10) -диен-17-она в 40 мл тетрагидрофурана . Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем охлаждают смесь льда и воды и в атмосфере азота прибавл ют 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натри  и затем 300 мл бензола. Образовавшиес  фазы отдел ют и

водную фазу экстрагируют трн раза бензолом . Органические фазы объедин ют и ироыывают насыщенным водным раствором хлорида натри , затем сушат над безводным сульфатом натри  и растворитель упаривают. При этом получают 3-метокси-9а-метил-17а ,Х-диметиламинопропинилэстра-2,5 (10) диен-17р-ол в виде масла.

К. 3-Метокси-9а-метил-17а-Ы,К-диметиламинопропинилэстра-2 ,5 (10) -диеи-17р-ол-метилйодид

К раствору 3,8 г 3-метокси-9а-метил-17аХ ,М-диметилампнопропинилэстра-2,5 (10) диен-17р-ола в 90 мл ацетона прибавл ют

30 мл метилйодида. Полученный раствор выдерживают 18 ч при 5°С, причем образуетс  осадок. Его отфильтровывают и перекристаллизовывают из метапола - ацетона (1:5). Полученный таким образом 3-метокси-9а-метил-17а- N,N -диметиламинопропинилэстра-2, 5, .(.10) -диен-17р-олметилйодид плавитс  при 240-243°С (с разложением).

Л. 3-Метокси-9а-метил-17а-пропадиенилэстра-2 ,5 (10) -диен-17р-ол

К суспензии 3,3 г 3-метокси-9а-метил-17а .,Х-диметиламинопропинилэстра-2,5 (10) диен-17р-олметилйодида в 100 мл безводного тетрагидрофурана прибавл ют при охлаждении льдом 10 мл 70%-ного раствора гидрида

натрийди- (метоксиэтокси) -алюмини  в бензоле , к которому было прибавлено 25 мл тетрагидрофурана . Затем реакционной смеси дают нагреватьс  до комнатной температуры и перемешивают 2 ч, причем она полностью раст .вор етс . Прибавлением воды разлагают избыток гидрида и тетрагидрофуран удал ют при уменьшенном давлении. Водный остаток экстрагируют метиленхлоридом и полученный раствор метиленхлорида сушат над безводным

сульфатом натри . После удалени  растворител  получают 3-метоксн-9а-метил-17а-пропадиенилэстра-2 ,5 (10) -диен-17р-ол в виде масла , которое  вл етс  достаточно чистым дл  последующего взаимодействи .

М. 9а-Л етил-17а-пропадиенилэстра-5 (10)еп-17р-ол-3-ои

Раствор 12 г 3-метокси-9сс-метил-17а-пропадиенилэстра-2 ,5 (10) -диен-17р-ола в 80 мл лед ной уксусной кислоты и 20 мл воды перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Затем смесь выливают на лед и нейтрализуют 1 н. водным раствором гидроокиси натри . Выпавший при это.м сырой продукт несколько раз экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные выт жки метиленхлорида промываю г водой, сушат над сульфатом натри  п затем упаривают в вакууме, после чего перекристаллизовывают из диэтилового эфира - диоксана (1 : 1). Полученный таким образом 9а-метил-17а-пропадиенилэстра-5 (10) -ен-17р-ол3-он плавитс  при 129-13ГС.

Н. 9а-Метил- 17а-пропадиенплэстра-4-еи17Р-ОЛ-3-ОН

К раствору 600 мг 9а-пропадиенилэстра-5 (10) -ен-17р-ол-3-она в 10 мл метанола прибавлиют 5 капель концентрированной хлористоводородной кислоты, и смесь оставл ют сто ть 1,5 ч при комнатной температуре. Затем разбавл ют смесью льда и воды и медленно прибавл ют насыщенный раствор бикарбоната натри , пока смесь больше не покажет кислой реакции. Затем экстрагируют диэтиловым эфиром и эфирный раствор сушат над безводным сульфатом натри . После удалени  растворител  получают остаток, который перекристаллизовывают из диэтилового эфира. Полученный таким образом 9а-метил17а-пропадиенилэстра-4-ен-17р-ол-3-он плавитс  при 218-220С. При применении описанного в примере 1 способа и соответствуюШ .ИХ исходных соединений получают 17р-метокси-а-метил-17сс-пропадиенилэстра- 4 -ен-З-он. П р и м е р 2. К раствору 1 г 9сб-метил17а-пропадиенилэстра-5 (10) -ен-17р-ол-3она в 10 мл метанола прибавл ют 100 мг метоксида натри  и полученную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Затем осторожно прибавл ют 20 мл воды, выпадаюш ,ий в осадок сырой продукт отфильтровывают . После перекристаллизации из диэтилового эфира получают 9а-метил-17а-пропадиенилэстра-4-ен-176-ол-3-он с т. пл. 218 - 220°С.

Пример 3. 17р-Ацетокси-9а-метил-17апропадиенилэстра-4-ен-З-он

Смесь 0,05 г гидрида кальци  и 5 мл ангидрида уксусной кислоты нагревают до кипени  в течение 1 ч. Затем прибавл ют 0,5 г 17а-пропадиенилэстра-9а-метил- 4 -ен-17р-ол3-она и продолжают нагревать до кипени  еще 3 ч. Затем смесь охлаждают и выливают на лед. После экстрагировани  метиленхлоридом экстракт промывают насыщенным водным раствЬром бикарбоната натри  и водой, сушат над безводным сульфатом натри  и растворитель выпаривают в вакууме, получа  17р-ацетокси-9а-метил- 17а -лропадиенилэстра-4-ен-З-он .

Пример 4. 17р-Ацетоацетокси-9а-метил17а-пропадиенилэстра-4-ен-3-он

К раствору 1 г 9а-метил-17а-пропадиенилэстра-4-ен-17р-ол-3-она в смеси 18,5 мл бензола , 9,25 мл толуола и 0,23 мл пиридина прибавл ют по капл м при 0°С 1,8 мл дикетена,

растворенного в 9 мл бензола. Смесь держат при 25°С в течение 3 ч, затем промывают лед ным 0,1 н. водным раствором гидроокиси натри  и воды, сушат над сульфатом натри , упаривают и получают 17р-ацетоацетокси-9аметил-17сс-пропадиенилэстра-4-ен-3-он .

Предмет изобретени 

Способ получени  9а-метилстероидов общей формулы I

ОН

- ,

20

где RI обозначает метильную, этильную или н-пропильную группу п R2 обозначает атом водорода, метильную, ацетоацетильную группу или алканоильную группу с 2-4 атомами углерода,

отличающийс  тем, что соединение общей формулы П

,

где RI и R2 имеют указанное значение,

подвергают перегруппировке в кислой или основной среде и полученный продукт или выдел ют , или в полученные соединени  формулы I, где R2 - водород, ввод т алканоильную группу с 2-4 атомами углерода или ацетоацетильную группу известными приемами.