Sposób wytwarzania nowych steroidów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych steroidów o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza rodnik metylowy, etylowy lub n-pro- pylowy, a R2 oznacza atom wodoru, rodnik metylo¬ wy, grupe acetoacetylowa lub grupe alkanoilowa zawierajaca 2—4 atomów wegla.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie gdy zwiazki o wzorze 2, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, a podstawnik Z oz¬ nacza piierscienie A i B oraz ich podstawniki i jest przedstawiony wzorami strukturalnymi Zl, Z2 lub Z3, w których R3 oznacza rodnik alkilowy zawie¬ rajacy 1—4 atomów wegla i albo kazdy z dwu R4 razem z atomem tlenu tworza grupe etylenodwu- oksy lub n-propylenodwuoksy, poddaje sie reakcji odszczepiania i przegrupowania przez dzialanie kwasnego srodowiska wodnego.Sposób wedlug wynalazku prowadzi sie tak, ze zwiazki o wzorze 2 poddaje sie dzialaniu silnie kwasnego srodowiska o wartosci pH 3 lub nizszej, na przyklad 1—2, w ciagu wzglednie krótkiego cza¬ su, na przyklad ponizej 3 godzin. Do wytworzenia silnie kwasnego srodowiska stosuje sie na przyklad kwas szczawiowy, kwas p-toluenosulfonowy lub kwas mineralny, taki jak kwas chlorowodorowy.Proces mozna prowadzic równiez w slabiej kwas¬ nym srodowisku, na przyklad przy wartosci pH powyzej 3, zwlaszcza 3—5, jednakze czas trwania reakcji musi byc wtedy dluzszy, ma przyklad wy¬ nosi ponad 3 godziny. Do wytworzenia slabiej kwas- 10 15 25 nego srodowiska stosuje sie kwasy organiczne, takie jak kwas szczawiowy lub kwas octowy. Re¬ akcje mozna prowadzic w temperaturze 0°—100°C, korzystnie w temperaturze 15°—50°C w obojetnym mieszajacym sie z woda rozpuszczalniku, korzyst¬ nie w nizszym alkoholu, takim jak metanol. W przypadku, gdy rozpuszczalny w wodzie kwas or¬ ganiczny jest ciekly w warunkach reakcji, jego nadmiar moze tworzyc srodowisko reakcji. Mozna równiez stosowac dodatkowy rozpuszczalnik. Obec¬ nosc wody jest niezbedna.Tak otrzymane zwiazki o wzorze 1 mozna wy¬ odrebniac i oczyszczac w znany sposób.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 mozna otrzymac w nastepujacy sposób: Fenolowa grupe hydroksylowa zwiazków o wzo¬ rze 14, w którym Ri ma znaczenie wyzej podane, eteryfikuje sie w znany sposób droga reakcji ze srodkiem alkilujacym, na przyklad z jodkiem alki¬ lowym, tak otrzymane zwiazki o wzorze 13, w któ¬ rym Rx i R3 maja znaczenie wyzej podane, utlenia sie w znany sposób do zwiazków o wzorze 12, w którym Rx i R3 maja znaczenie wyzej podane, a zwiazki te przez reakcje ze zwiazkami o wzorze 15, w którym Q oznacza grupe kwasowa kwasu mine¬ ralnego, na przyklad grupe kwasu jodowodorowego, w obecnosci mocnej zasady o wzorze 16, w którym M oznacza atom metalu alkalicznego, na przyklad sodu, a A oznacza wodór, grupe alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, grupe —NH2 lub —CHs—SOj—CH8, 8158081580 przeprowadza sie w znany sposób w zwiazki o wzorze 11.Zwiazki o wzorze 11 w znany sposób, na przyklad przez przeprowadzenie w hydrazon w obecnosci glikolu dwuetylenowego i traktowanie go wodoro¬ tlenkiem metalu alkalicznego w temperaturze wrze¬ nia, przeprowadza sie w zwiazki o wzorze 10, w którym Rx i R3 maja znaczenie wyzej podane, te poddaje sie reakcji rozszczepiania wiazania keta¬ lowego w polozeniu 17 za pomoca mocnych kwasów i tak otrzymane zwiazki o wzorze 9, w którym Rx— —R3 maja znaczenie wyzej podane, przeprowadza sie metoda redukcji Bircha w zwiazki o wzorze 7, wj" Pftryih ¦ zr iiiy tottdowe o wzorze Zl, a Rx ma znaczenie wjrz4j^p«faine. Ze zwiazków o wzorze 7, w którym Z ma budowe o wzorze Zl, mozna w "T^tty.Jirogflfr r|y» Z Przez ullefllfllllu zwiazków o wzorze 7, na przyklad za pomoca izopropainolanu glinu i butanonu-2, otrzymuje sie zwiazki o wzorze 6, w którym H± i Z maja wyzej podane znaczenie, które poddaje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze 8, w którym R5 i R6 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla albo wraz z atomem azotu oznaczaja grupe pirolidynowa, piperydynowa lub homopiperydynowa, a P oznacza metal aktyw¬ ny lub grupe halogenku aktywnego metalu, po czym po hydrolizie produktu reakcji otrzymuje sie zwiazki o wzorze 5, w którym Z, Rlf R} i A maja znaczenie wyzej podane. Przez reakcje zwiazków o wzorze 5 ze zwiazkami o wzorze 3, w którym R7 oznacza rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, a X oznacza anionowa grupe kwasu mineralnego z wy¬ jatkiem jonu fluorkowego albo anionowa grupe kwasu alkilosulfonowego albo aromatycznego kwa¬ su sulfonowego, otrzymuje sie zwiazki o wzorze 4, w którym R^ Z, R5, R6 i R7 maja znaczenie wyzej podane, a X~ oznacza anionowa postac podstawni- ka X o wyzej podanym znaczeniu.Droga redukcji zwiazków o wzorze 4 za pomoca zródla jonów wodorkowych, na przyklad wodorku litowoglinowego w obojetnym rozpuszczalniku, na przyklad w eterze, otrzymuje sie zwiazki o wzorze 2, w którym R2 oznacza wodór. Przez traktowanie mocna zasada, taka jak amidek litu w cieklym amoniaku, i nastepna reakcje z jodkiem metylu, otrzymuje sie zwiazki o wzorze 2, w którym R2 oznacza rodnik metylowy. Przez traktowanie dwu- ketenami otrzymuje sie zwiazki o wzorze 2, w któ¬ rym R2 oznacza grupe acetcacetylowa, a przez traktowanie halogenkiem acylowym otrzymuje sie zwiazki o wzorze 2, w którym R2 oznacza grupe acetylowa.Zwiazki o wzorze 14 sa znane.Zwiazki o wzorze 1 otrzymane sposobem wedlug wynalazku maja niezwykle korzystne wlasciwosci fairmakodynamiczne, które objawiaja sie szczególnie w dzialaniu progestacjonalnym, co wykazaly wyniki znanego tekstu Clauberga. Zwiazki o wzorze 1 moz¬ na z tego wzgledu stosowac do kontroli plodnosci.Dzienne dawki zwiazków o wzorze 1 powinny wynosic od 0,01 do okolo 50 mg. Dawki te mozna aplikowac w jednej porcji lub w dawkach czast¬ kowych o;08S—25 mg, 2 razy dziennie lub W po¬ lo 15 20 30 40 45 60 65 staci o opóznionym dzialaniu. Ilosc aplikowanej substancji zalezy od ciezaru ciala.Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac razem z no¬ snikami i innymi znanymi dodatkami stosowanymi farmaceutycznie. Aplikowanie mozna prowadzic albo doustnie w postaci tabletek, kapsulek, elik¬ sirów, zawiesin lub roztworów lub pozajelitowo w postaci roztworów injekcyjnych, zawiesin lub emulsji.W ponizszych przykladach, które blizej wyjas¬ niaja sposób wedlug wynalazku, wszystkie tempe¬ ratury podane sa w stopniach Celsjusza. Tempera¬ tura pokojowa oznacza temperature 25°C.Przyklad I. 9a -metylo-17a-propadienyloestra- -4-en-17 p-ol-3-on. a) 17-etyIenodwuoksy-ll |3rhydxoksy-3-metoksy- estra-l,3,5(10)-trien : Mieszanine 15 g 17-etylemodwuoksyestra-1,3,5(10)- -trien-3, 11 P-diolu i 30 g bezwodnego weglanu po¬ tasowego w 75 ml metanolu i 60 ml jodku metylu ogrzewa sie do wrzenia mieszajac w ciagu 3 godzin.Nastepnie mieszanine chlodzi sie i rozciencza do¬ dajac 200 ml wody. Metanol i jodek metylu od- destylowuje sde pod zmniejszonym; cisnieniem, a wodna pozostalosc ekstrahuje sie 2 razy chlor¬ kiem metylenu. Polaczone ekstrakty organiczne przemywa sie nasyconym roztworem wodnym chlor¬ ku sodowego i suszy sie nad siarczanem sodu.Po usunieciu rozpuszczalnika otrzymuje sie jako pozostalosc 17-etylenodwuoksy-ll p-hydroksy-3-me- toksyestra-l,3,5(10)-trien o temperaturze topnienia 125—126° po przekrystalizowaniu z eteru etylowego. b) 17-etylenodwuoksy- 3 -metoksyestra-l,3,5(10)- -trien-11-on Do mieszanego roztworu 5,13 g 17-etylenodwu¬ oksy- 11-P-hydroksy- 3-metoksyestra-l,3,5(10)-trienu w 25 ml sulfotlenku dwumetylowego i 25 ml ben¬ zenu dodaje sie 3 ml pirydyny I 9,3 g N,N-dwu- cykloheksylokarbodwuimidu. Mieszanine te chlodzi sie i traktuje 1,5 ml kwasu dwuchlorooctowego.Nastepnie miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 1,5 godziny, po czym rozciencza miesza¬ nine przez dodanie 50 ml eteru etylowego. Nastep¬ nie wkrapla sie 4 g kwasu szczawiowego w 10 ml metanolu. Otrzymuje sie zawiesine, która miesza sie w ciagu 40 minut w temperaturze pokojowej, a nastepnie odsacza sie.Przesacz odparowuje sie do sucha i rozdziela po¬ miedzy chlorek metylenu i 10% wodny roztwór kwasnego weglanu sodu. Faze organiczna oddziela sie, przemywa woda i suszy nad siarczanem sodu.Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik pod próz¬ nia. Pozostalosc przenosi sie na kolumne z zelu krzemionkowego i eluuje sie chloroformem, który zawiera rózna zawartosc procentowa metanolu.Frakcje eluowane przez chloroform zawierajacy 5*/o metanolu laczy sie i odparowuje do sucha.Otrzymana pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny heksanu i eteru etylowego w stosunku 1:1. Otrzymany 17-etylenodwuok&y-3-metoksy- -estra-l,3,5(10]Htrien-ll-on topi si$ w temperaturze 122°-^123°C. i; c) ft^tytenodwuofesy-3-rnetokisy-9 a-metyloestra- -l;3,5(10Mxien-ll-on Do mieszaniny chlodzonego lodem roztworu 10,5 g81 580 5 6 17-etylenodwuoksy- 3-metoksyestra- l,3,S(10)-trien- -11-onu w 300 ml jodku metylu wprowadza sie w atmosferze azotu w ciagu 10 minut 120 ml 1,1 molowego roztworu III-rzed. butanolami pota¬ sowego w III-rzed. butanolu. Nastepnie pozostawia 5 sie mieszanine do uzyskania temperatury pokojowej i miesza sie mieszanine jeszcze w ciagu 18 godzin.Potem wprowadza sie do 500 ml wody i ekstrahuje dwukrotnie chlorkiem metylenu. Polaczone ekstra¬ kty organiczne przemywa sie woda i suszy nad 10 siarczanem sodu. Po usunieciu rozpuszczalnika otrzymuje sie olej, który przekrystalizowuje sie z eteru eitylowego. Otrzymuje sie 17-etylenodwu- oksy-3-metoksy-9 a-metyloestra-l,3,5(10)-trien-ll-on o temperaturze topnienia 142—145°. 15 d) 17-etylenodwuoksy- 3-rnetoksy-9a-metyloestra- -l,3,5(10)-trien Mieszanine 534 g 17-etylenodwuoksy-3-metoksy- -9a-metylcestra-l,3,5(10)-trien-ll-onu, 1 g chloro¬ wodorku hydrazyny i 5 g wódziami hydrazyny w 20 35 g glikolu trójetylenowego ogrzewa sie do tem¬ peratury 130° i utrzymuje sie w tej temperaturze w ciagu 2,5 godziny.Nastepnie dodaje sie 1,8 g wodorotlenku potaso¬ wego w postaci kulek i temperature podwyzsza sie 25 do 210°. Te temperature utrzymuje sie przez 2 1/2 godziny, przy czym oddestylowuje sie powoli mie¬ szanine wody i hydrazyny. Nastepnie mieszanine chlodzi sie i rozciencza woda. Tworzy sie osad, który odsacza sie. Pozostalosc po odsaczeniu roz- M puszcza sie chlorkiem metylenu i roztwór suszy sie nad siarczanem sodu.Po usunieciu rozpuszczalnika pozostaje osad, któ- Ty przekrystalizowuje sie z mieszaniny heksanu i eteru etylowego. Otrzymuje sie 17-etylenodwu- oksy-3-metoksy-9 a-metyloestra-1,3,5(10)-trien. .o temperaturze topnienia 115°. e) eter metylowy 9a-metyloestronu Do cieplego roztworu 220 mg 17-etylenodwuoksy- -3-metoksy-9a-metyloestra-l,3,5(10)-trienu w 5 ml metanolu wprowadza sie 1 ml 2n kwasu chlorowo¬ dorowego i mieszanine ogrzewa sie w ciagu 5 mi¬ nut do wrzenia. Po ochlodzeniu tworza sie krysz¬ taly, które odsacza sie. Krysztaly przemywa sie malymi ilosciami eteru etylowego. Otrzymany eter metylowy 9a-metyloestronu topi sie w temperatu¬ rze 190°—192°. f) 3-metoksy-9a-metyloestra-2,5(10)-dien-17-ol Roztwór 6 g eteru metylowego 9a-metyloestronu w 90 ml czterowodorofuranu i 90 ml butanolu-1 dodaje sie do 200 ml wrzacego amoniaku. Nastep¬ nie wprowadza sie do mieszaniny 2,8 g metalicz¬ nego litu w malych porcjach w ciagu 10 minut i otrzymany niebieski roztwór ogrzewa sie do wrze¬ nia mieszajac w ciagu 6 godzin. Potem pozwala sie amoniakowi odparowac w ciagu 16 godzin i do utworzonej mieszaniny dodaje sie 50 ml metanolu, a potem takze 300 ml nasyconego wodnego roz¬ tworu chlorku sodowego i 200 ml benzenu.Utworzone fazy oddziela sie, a faze organiczna . przemywa sie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu bezwodnym siarcza¬ nem sodu odparowuje sie rozpuszczalnik. Pozosta¬ losc przekrystalizowuje sie z metanolu. Otrzymany 3-metoksy-9a-metyloestra-2,5(10)-dien-17-ol topi sie w temperaturze 116°—120°. g) 3-metoksy-9a-metyloestra-2,5(10)-dien-17-on Mieszanine 5 g 3-metoksy-9a-metyloestra-2,5(10)- -dien-17-olu, 4,5 g izopropanolanu glinowego, 45 ml benzenu i 45 ml butanonu-2 ogrzewa sie do wrzenia mieszajac w ciagu 22 godzin, przy czym stosuje sie oddzielacz wody. Nastepnie chlodzi sie i zadaje 100 ml 2 n roztworu wodnego wodorotlen¬ ku sodowego i potem jeszcze 50 ml benzenu. War¬ stwe organiczna oddziela sie, przemywa woda i nasyconym roztworem chlorku sodowego i suszy sie bezwodnym siarczanem sodu. Po usunieciu roz¬ puszczalnika otrzymuje sie pozostalosc, która prze¬ krystalizowuje sie z mieszaniny eteru etylowego i heksanu w stosunku 1:1. Otrzymany 3-metoksy- -9a-metyloestra-2,5(10)-dien-17-on topi sie w tempe¬ raturze 155°—158°. h) 3-metoksy-9a-metylo-17a-N,N-dwumetyloami- nopropinyloestra-2,5(10)-dien-17P-ol Do 150 ml etylenodwuaminy wprowadza sie mie¬ szajac w atmosferze azotu w temperaturze 50°—60° porcjami 2,2 g metalicznego litu. Po zakonczeniu dodawania otrzymany niebieski roztwór ogrzewa sie w ciagu 1,5 godziny do temperatury 75w— 85°. Otrzymuje sie lekko zólta mieszanine reakcyj¬ na, która chlodzi sie do temperatury 10° i zadaje w ciagu 5 minut 24 g N,N-dwumetyloaminopropi- nu-2. Nastepnie miesza sie dalej w ciagu godziny, a potem dodaje roztwór 3,2 g 3-metoksy-9a-metylo- estira-2,5(10)-dien-17-onu w 40 ml czterowodoro¬ furanu. Mieszanine ogrzewa sie do temperatury po¬ kojowej i miesza w ciagu 16 godzin.Nastepnie chlodzi sie w mieszaninie lodu z wo¬ da i traktuje sie w atmosferze azotu 200 ml nasy¬ conego roztworu chlorku sodowego, a potem 300 ml benzenu. Utworzone fazy oddziela sie, a faze wodna ekstrahuje sie 3 razy benzenem. Fazy or¬ ganiczne laczy sie i przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego. Nastepnie suszy sie bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik od¬ parowuje sie. Otrzymuje sie 3-metoksy-9a-metylo- -17 a-N,N-dwumetyloaminopropionyloestra-2,5(10)- -dien-17p-ol w postaci oleju. i) metylojodek 3-metoksy-9a-metylo-17a-N,N- -dwumetyloaminopropinyloestra-2,5(10)-dien-17P-olu Do roztworu 3,8 g 3-metoksy-9a-metylo-17a-N,N- -dwumetyloaminopropinyloestra-2,5(10)-dien-17P-olu w 90 ml acetonu dodaje sie 30 ml jodku metylu.Otrzymany roztwór utrzymuje sie w ciagu, lfr go¬ dzin w temperaturze 5°, przy czym tworzy sie osad.Osad ten odsacza sie i przekrystalizowuje: z mie¬ szaniny metanolu i acetonu w stosunku 1:5. Tak otrzymany metylojodek 3-metoksy-9a-metylo-17a- -N,N^wumetyloaminopropinyloestra-2,5(l0)- dien- -170-olu topi sie z rozkladem w temperaturze 240°—243°. j) 3-metoksy-9a-metylo-17a-propadienyloestra- -2,5(10)-dien-17p-ol Do zawiesiny 3,3 g metylojodku 3-metoksy-9a- -metylo-17 a-N,N-dwumetyloaminopropinyloestra- -2,5(lO)^dien-170-olu w 100 ml bezwodnego czterowo¬ dorofuranu dodaje sie chlodzac lodem 10 ml 70Vt roztworu wodorku sodowodwu-(metoksy-etoksy)- -glinowego w benzenie, który jest rozcienczony 25 10 15 20 25 80 35 40 45 50 55 607 81580 8 ml czterowodorofuranu. Mieszanine reakcyjna do¬ prowadza sie potem do temperatury pokojowej i miesza w ciagu 2 godzin, przy czym powstaje je¬ dnorodny roztwór. Nadmiar wodorku rozklada sie przez dodanie wody, a czterowodorofuran usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem. Wodna pozosta¬ losc ekstrahuje sie chlorkiem metylenu, a roztwór chlorku metylenu suszy sie bezwodnym siarczanem sodu. Po usunieciu (rozpuszczalnika otrzymuje sie 3-metoksy-9 a-metylo-17a-propadienyloestra-2,5(l0)- -dien-17P-ol w postaci oleju, który jest wystarcza¬ jaco czysty do dalszych reakcji. k) 9a-metylo-17a-propadienyloestra-4-en-17P-ol- -3-on Do roztworu 600 mg 3-metoksy-9a-metylo-17a- -propadienyloestra-2,5(10)-dien-17P-olu w 10 ml metanolu dodaje sie 5 kropli stezonego kwasu chlorowodorowego i mieszanine pozostawia sie w ciagu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej- Nastepnie mieszanine rozciencza sie woda z lodem i dodaje sie powoli nasycony wodny roztwór kwasnego weglanu sodu, az do zaniku kwasnego odczynu mieszaniny. Nastepnie ekstrahuje sie ete¬ rem etylowym i roztwór eterowy suszy sie bezwod¬ nym siarczanem sodu.Po usunieciu rozpuszczalnika otrzymuje sie po¬ zostalosc, która przekrystalizowuje sie z eteru ety¬ lowego, Tak otrzymany 9a-metylo-17a-propadieny- loestra-4-en-17P-ol-3-on topi sie w temperaturze 218°—220°.Przyklad II. 9a-metylo-17a^propadienyloestra- -4-en-17P-ol-3-on Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, lecz zastepujac 3-metoksy-9a-metylo-17a-propadie- nyloestra-2,5(10)-dien-17P-ol równowazna iloscia 3- -etylenodwuoksy-9a-metylo- 17a-propadienyloestra- -5(10)-en-17P-olu otrzymuje sie po 8-godzinnym (zamiast 1,5-godzinnego) dzialaniu opisanego tam kwasnego srodowiska 9a-metylo-17a-propadienylo- estra-4-en-17P-ol-3-on o temperaturze topnienia 218—220°.Stosowany w powyzszym przykladzie jako zwia¬ zek wyjsciowy 3-etylenodwuoksy-9a-metylo-17a- -paropadienyloestra-5(10*en-17P-ol otrzymuje sie w sposób nastepujacy: Roztwór 5 g 3-metoksy-9a-metyloestra-2,5(10)- -dien-17-olu (otrzymanego wedlug punktu f) przy¬ kladu I), 5 £ wodzianu kwasu p-toluenosulfomowe¬ go i 30 ml glikolu etylenowego w 200 ml toluenu ogrzewa sie w ciagu 5 godzin do wrzenia z zasto¬ sowaniem oddzielacza wody. Nastepnie chlodzi sie, zadaje 8 ml trójetyleoaminy, wielokrotnie wytrzasa z woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparo¬ wuje. Otrzymany oleisty 3-etylenodwuoksy-9a-me- tyloestra-5(10)-en-17-ol stosuje sie dalej bez oczy¬ szczania.Postepujac w sposób opisany w przykladzie I punkty g) — j), lecz zastepujac stosowane tam ja¬ ko produkty wyjsciowe 3-metoksy-9a-metyloestra- -2,5(10)-dien-17-ol (punkt g), 3-metoksy-9a-metylo- estra-2,5(10)-dien-17-on (punkt h), 3-metoksy-9a- -metylo-17 a-N,N-dwumetyloaminopropinyloestra- -2,5(10)-dien-17P-ol (punkt i) i metylojodek 3-me- toksy-9a-metylo-17a-N,N-dwumetyloaminopropiny- loestra-2,5(10)-dien-17P-olu (punkt j) równowazna iloscia 3-etylenodwuoksy-9a-metyloestra-5(10)-en- -17p-olu (punkt g), 3-etylenodwuoksy-9a-metylo- estra~5(10)^en-17-dnu (punkt h), a^etykfuocjwuoksy- -9 a-metylo-17d-N,N-dwiini«tyJo^Ainopiopinyloes- tra-5(10)-en-17P-olu (punkt i) metylojodku 3-etyle- nodwuoksy-9 a-metylo-17a-N,N^wumetyloamino- propinyloestra-5(10)-en-17p-olu (punkt j), otrzymu¬ je sie 3-etylenodwuoksy-9a-metylo-17a-propadieny- loestra-5(10)-en-17P-ol, który stosuje sie dalej bez oczyszczania.Przyklad III. 9a-metylo-17a-propadienylo- estra-4-en-17p-ol-3-on Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, lecz zastepujac stosowany tam 3-metoksy-9a-mety- io-17a-propadienyloestrft-%5(10-dien-17P-ol równo¬ wazna iloscia 3-metoksy-9a-metylo-17a-propadie- nyloestra-3,5-dien-17P-olu, otrzymuje sie 9a-mety- io-17a-propadienyloestra-4-en^l7p-ol-3-on o tem¬ peraturze topnienia 218—220°.Stosowany w powyzszym przykladzie jako zwia¬ zek wyjsciowy 3-metoksy-9a-metylo-17a-propadie- nyloestra-3,5-dien-17P-ol otrzymuje sie w sposób nastepujacy.Do azeotropowo odwodnionego roztworu 2 g kwa¬ su p-toluenosulfonowego w 30 ml toluenu wprowa¬ dza sie 2 g 3-metoksy-9a-metyloestea-2^(10)-dien- -17-onu (otrzymanego wedlug punktu g) przykladu I). Nastepnie mieszanine pozostawia sie tak dlugo, az przez pomiar widma w nadfiolecie malych próbek nie stwierdzi sie, ze absorpcja w nadfiole¬ cie charakterystyczna dla sprzezonego ukladu die- nowego nie powieksza sie. Nastepnie dodaje sie 2,5 ml trójetyloaminy. Nastepnie przemywa sie kil¬ kakrotnie, lodowata woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje toluen. Tak otrzymany ole¬ isty 3-metoksy-9a-metyloestra-3,5-dien-17-on sto¬ suje sie dalej bez oczyszczania.Postepujac w sposób opisany w przykladzie I (punkty h — j), lecz zastepujac stosowane tam ja¬ ko substancje wyjsciowe 3-metoksy-9a-metyloes- tra-2,5(10)-dien-17-on (punkt h), 3-metoksy-9a-me- tylo?-17 a-N^-dwumetylojBunmopropinyio^Stra-^,5 (10)-dien-17P-ol (punkt i) i metylojodek 3-n5e^ojKsy- -9 a-metylo-17a-N,N-dwumetyloaminoptóptoylbes- tra-2,5(10)-dien-17P-olu (punkt j) równowazna ilos¬ cia 3-metoksy-9a-metyloestra-3,5-dien-17-onu (punkt h), 3-metoksy-9a-metylo-17a-N,N-dwumety- loaminopropinyk)estra-3,5-dien-17p-olu (punkt i) i metylojodku 3-metoksy-9a-metylo-17a-N,N-dwume- tyIoaminopropinyloestra-3,5-dien-17P-olu (punkt j) otrzymuje sie 3-metoksy-9a-metylo-17a-propadie- nyloestra-3,5-dien-17p-ol, który stosuje sie dalej bez oczyszczania. PL PL