SU888819A3 - Способ получени производных 5/или 6/-ацилированных бензимидазолкарбоновых-2-кислот или их солей - Google Patents

Description

раствор при комнатной температуре смешивают с 2,95 г перманганата кали  и перемешивают еще при комнатно температуре в течение часа, причем, фиолетова  окраска окислител  исчезает и осаждаетс  коричнево-черный шлам двуокиси марганца. При пониженном давлении удал ют ацетон, фильтруют полученную суспензию с помощью препарата с диатомовой землей(HifEo и про1«ывают водой. рН фильтрата довод т до 3-3,5 при помощи уксусной кислоты. Образовавшийс  хлопьевидный осадок отфильтровывают, промывают водой и выс5Ш1Ивают при 35°С. Полученна  таким образом 5-бутирил-б-метилбензимидаэолкарбонова -2 кислота в зависимости от скорости нагревани  плавитс  с разложением при 127-137°С.

Натриевую соль 5-бутирил-б-метилбензимидазол-карбоновой-2 кислоты можно получитьпутем лиофилизации раствора свободной кислоты в водном растворе эквивгшентного количества гидроокиси натри .

Исходный материал можно получить следующим образом

К желтой суспензии 900 мл З-хлор толуола и 367,5 г хлористого алюмини  (тонкоизмельченного) добавл ют по капл м 266 г хлорида масл ной кислоты Во врем  прибавлени  образуетс  газ хлористого водорода; происходит экзотермическа  реакци  (температуру повышают до ), и хлористый алюминий раствор етс . По окончании добавлени  хлорида масл ной кислоты температуру реакционной смеси поддерживают равной вплоть до прекращени  газообразовани  (примерно 45 мин), затЪм охлаждают до 50С и выливают на 2500 г льда.

Собирают смесь и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты; органический экстракт дважды промывают 2 н. раствором сол ной кислоты один раз насыщенным водным раствором хлористого натри , дважды 2 н.. водным раствором карбоната натри  и один раз насыщенным раствором хлористого натри , сушат   упаривают. Полученный таким образом коричневый масл нистый остаток дистиллируют; получают смесь 4-хлор-2-метилбутирофенона и 2-хлор-4-метилбутирофенона при 160-163°С 14 мм рт.ст.

К концентрированной серной кислоте (1275 мл), охлажденной до температуры от -20 до с помощ смеси двуокиси углерода и хлороформа прибавл ют по капл м при хорошем перемешивании в течение 10 мин 285,5 г смеси .4-хлор-2-метилбутирофнона и 2-хлор-4-метилбутирофенона. Полученный раствор при температуре от -20°С до в. течение 35 мин обрабатывают смесью из 240 мл концентрированной серной кислоты и 75 100%-ной азотной кислоты (плотность 1,52) и затем перемешивают еще в течение 15 мин, причем температуре дают повыситьс  до -15°С. Смесь выливают в 8000 МП лед ной воды; полученное в виде осадка масло экстрагируют хлороформом. Органический экстракт пробивают один раз водным раствором бикарбоната натри  и один раз водой, сушат сульфатом натри  и упаривают. Остаток раствор ют в двоном количестве гор чего метанола и вьвдерживают в течение 16 ч. Кристаллический осадок отфильтровывают, про№1вают холодной водой и сушат при 100 мм рт.ст. и при комнатной температуре в течение 18 ч. Так получают 4-хлор-2-метил-5-нитробутирофенон , который плавитс  при 7172°С .

, Раствор 120,7 г 4-хлор-2-метил-. -5-нитробутирофенона в 250 мп диметилсульфоксида нагревают до температуры 95-100°С, причем уже во врем  нагревани  пропускают СИЛЬНЕЛЙ поток аммиака, в течение следуювдах 18 ч обрабатывают газом аммиака при температуре 95-100 0, затем охлаждают и выливают в приблизительно 5000 мл смеси лед - вода. Продукт начинает выпадать в виде смолы, но при перемешивании кристаллизуетс . Фильтруют , грубый продукт растирают и промывают водой, затем раствор ют примерно в 1000 мл этилового эфира уксусной кислоты. Раствор сушат сульфатом натри  и упаривают. Остаток раствор ют в 245 мл бензола, смешивают с препаратом активированного угл  и фильтруют, фильтрат разбавл ют 490 мп петролейного эфира и кристаллический 4-амино-2-метил-5-нитробутирофенон отфильтровывают . Т.пл. 90-92°С.

Раствор 66,6 г 4-амино-2-метил-5-нитробутирофенона в 600 мл диоксана и 150 мл воды нагревают при перемешивании до температуры дефлегмации и в течение 15 мин смешивают по капл м с раствором 240 г дитионита натри  в 1050 мл воды. Реакционную смесь кип т т еще 15 мин, затем обрабатывают в течение 30 мин 150 мл концентрированной сол ной кислоты путем доба:влени  ее по капл м , причем достигают значени  рН 3 при .этом образуетс  довольно много двуокиси серы. Органический растворитель упаривают, остаток, с помощь гидроокиси натри  довод т до щелочной реакции и экстрагируют хлороформом . Органический экстракт двс1жды промывают водой, сушат сульфатом натри  и упаривают. Полученный таким образом 4,5-дие1Мино-2-метилбутирофенон с Т.пл. 84-87 с примен ют :без дальнейшей очистки. Перевод 4-хлор-2-метил-5-нитробутирофенона в .4,5-диамино-2-метил бутирофенона может происходить так же следующим образом, причем можно исходить также из сырой смеси изом ров. 24,5сырого хлор-метил-нитро-бе зофенона (примерно 75%-ный 4-хлор-2-метил-5-нитробутирофенон ) раств р ют в 300 мл этанола и перевод т в автоклав. Затем пропускают 50 г аммиака и в течение 12 ч нагревают до . Под пониженным давлением выпаривают досуха, смешивают с 200 2 н.раствора сол ной кислоты, нагревают в течение часа до 80-90°С, охлаждают путем добавлени  льда до 10-15С и отсасывают. Осадок раств р ют в метиленхлориде, сушат сульфатом натри  и, в заключение, при добавлении циклогексана упаривают. Кристаллический 4-амино-2-метил-5нитробутирофенон отсасывают и промы вают петролейным эфиром. Т.пл. 9295°С . 66,7 г 4-амино-2-метил-5-нитробутирофенона раствор ют в 900 мл метанола,смешивают с 7 г никел  Рене  и гидрируют при 20-25°С при нормальном давлении. После поглощени  19,6 л водорода гидрирование пр ргицают, отфильтровывают катализатор смешиваютсо 100 мл концентрирован сол ной кислоты и удал ют метанол при пониженном давлении. Отсасывают кристаллический 4,5-диамино-2-метил бутирофенонгидрохлорид, промывают смесью этанол-эфир и высушивают. Продукт плавитс  при температуре выше 160°С с частичным разложением Смесь 44,6 г. сырого 4,5-диамино-2-метилбутирофенона и 25 г гликолевой кислоты нагревают в атмосфере азота до внутренней температуры 130°С и выдерживают при этой температуре в течение полутора часов. Темно-коричневую реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и раствор ют примерно в 300 мл 2 н.раствора сол ной кислоты, раствор , содержащий коричневые хлопь , смешивают с препаратом активированного угл  и фильтруют через препарат с диатомовой землей (HifВо). Прозрачный коричневый фильтрат путем добавлени  водного концентрированного раствора гидроокиси натри  довод т до значени  рН 9. Охлаждают на лед ной бане и кристаллический осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат при 100 мм рт.ст, и 50°С в течение 6 ч. Продукт раствор ют в 100 мл гор чего этанола, добавл ют препарат активированного угл  и фильтруют, а фильтрат .разбав л ют 100 мл воды. Полученный таким образом 5-бутирил-6-метилбензимидазолил-2-метанол отфильтровывают и пром111вают водой и диэтиловым эфиром , Т.пл. 176-178°С. Пример 2. Раствор 1,23 г 5-бутирил-1,6-диметил-бензимидазолил-2-метанола в 75 мл ацетона и 25 мл воды обрабатывают при перемешивании 1,2 г перманганата кали , который добавл ют весь сразу. Через 30 мин после начавшейс  слабоэкзотермической реакции начинает осаждатьс  двуокись марганца. Через 4 часа к реакционной смеси прибавл ют небольшое количество изопропанола, затем органическому растворителю дают испаритьс  при пониженном давлении . Оставшуюс  водную суспензию фильтруют через препарат с диатомовой землей (Hif&o). Мутный фильтрат дважды экстрагируют хлороформом, органический экстракт отбрасывают. Водную фазу при пониженном давлении освобождают от последних следов хлороформа и затем обрабатывают препаратом активированного угл  и фильтруют. Фильтрат при помощи уксусной кислоты подкисл ют до рН 3-4, после чего начинает-осаждатьс  5бутирил-1 ,6-дйметилбензимидазолкарбонова -2 кислота в виде мелких иголок . Охлаждают, отфильтровывают осадок , промывают его водой и диэтиловым эфиром и сушат при комнатной температуре в высоком вакууме. Т. пл. выше 110°С (с разложением). Натриева  соль плавитс  при 275-278°С {из водного ацетона). Исходный материал можно получить следующим образом. Смесь из 24,1 г 4-хлор-2-метил-5-нитробутирофенона и 250 мл 33%-ного раствора метиламина в этаноле выдерживают при комнатной температуре; кристаллический исходный материал медленно раствор етс , причем по вл етс  желта  окраска. Реакци  слабоэкзотермическа , и поэтому смесь охлаждают вод ной баней, чтобы предотвратить сильное улетучивание метиламина. Через 20 мин получают полный раствор и затем начинает осаждатьс  осадок. В течение 16 ч раствор выдерживают при комнатной температуре и потом, при пониженном давлении, упаривают досуха. К остатку прибавл ют диэтиловьгй эфир (примерно 1000 мл), лед и карбонат натри , взбалтывают и отдел ют органическую фазу. Ее дважды промываиот воой , а водный раствор вновь промывают диэтиловым эфиром. Объединенные органические растворы сушат сульфаом натри , фильтруют и упаривают о объема в 300 мл, затем разбавл ют 100 мл петролейного эфира и дацот хладитьс . Выделившийс  желтый ристаллический 2-мeтил-4-мeтилa Инo5-нитробутирофенон отфильтровывают, ромывают петролейным эфиром и ысушивают на воздухе.

Т. пл. 107-108°С.

Раствор 4,7 г 2-метил-4-метилами ио-4-нитррбутирофенона в 40 мл диоксана разбавл ют водой и нагревают до температуры дефлегмации. Затем в течение 10 мин обрабатывсцот раствором 16 г дитионита натри  в 70 мл воды, причем желта  окраска реакционной смеси бледнеет. Еще в течение 15 мин кип т т с обратным холодильником , значение рН понижают до 3 пу тем добавлени  примерно 30 мл б н. раствора сол ной кислоты и кип т т еще раз в течение 15 мин с обратным холодильником, в течение которых улетучиваетс  двуокись серы. Значение рН реакционной смеси понижают до 2, еще раз кип т т приблизительн 5 мин с Обратным холодильником и затем выпаривают диоксан под пониженным давлением. Из оставшегос  раствора осаждаетс  гидрохлорид-5-амино-5-метил-4-метиламинобутирофенона; суспензию охлаждают, довод  до щелочной реакции с помощью концентрированного раствора гидроокиси натри  и экстрагируют хлороформом. Органический экстракт дважды промывют водой, сушат, фильтруют и упаривают .

5-амино-2-метил-4-метиламинобутирофенон плавитс  при 126-128°С.

Перевод 4-хлор-2-метил-5-нитробутйрофенона в 4-амино-2 метиламинобутирофенон можно также осуществл т следующим образом, причем можно тоже исходить из сырой изомерной смеси.

241 г сЕлрого хлор-метил-нитробутирофенона (примерно 75%-ный 4-хлор-2-метил-5-нитробутирофенон ) суспендируют в 1200 мл этанола и добавл ют 1200 мл 33%-ного раствора метиламина, после чего наступает .экзотермическа  реакци . Два, дн  выдерживают , затем упаривают при пониженном давлении до сухого остатка, смешивают с 600 мл 2 н.раствора сол ной кислоты и нагревают в течение часа до 80-90°С. Путем добавлени  льда охлаждают до , отсасывают кристаллический осадок, промывают водой, раствор ют в метиленхлориде , сушат сульфатом натри , выпаривают метиленхлорид при пониженном давлении, в конце при добавлении циклогексана и петролейного эфира {диапазон кипени  60-80°С), охлаждают и отсасывают 2-метил-4-метиламино-5-нитробутирофенон с т.пл. 105-107°С.

59,1 г 2-метил-4-метиламино-5-нитробутирофенона раствор ют в 1000 мл метанола, прибавл ют 6 г никел  Рене  и гидрируют при 2025 С и нормальном давлении. После поглощени  16,8 г водорода гидрирование прерывают, раствор слегка нагревают до растворени  выпавшего

осадка, отфильтровывают катализатор, разбавл ют 50 мл концентрированной сол ной кислоты, охлаждают до и отсасывают. Получают гидрохлорид 4-амино-2-метил-5-метиламинобутирос фенона с т.пл. выше 180с (с разложением ) .

Смесь 9,8 г 5-с1МИно-2-метил-4-метиламинобутирофенона и 4,15 г гликолевой кислоты нагревают в масл ной бане до 130с. Через 150 мин

реакционный продукт вместе с продуктом второй загрузки из 3 г 5-амино-2-метил-4-метиламинобутирофенона и 1,27 г гликолевой кислоты раствор ют в 300 мл 2 н.раствора

5 сол ной кислоты и фильтруют. Фильтрат довод т до щелочной реакции, осевшее масло экстрагируют трем  порци ми этилового эфира уксусной кислоты, органический экстракт промывают дважды водой, сушат, фильтруют и упаривают. Коричневый масл нистый остаток самопроизвольно кристаллизуетс  и затем его перекристаллизовывают из этилового эфира

5 уксусной кислоты. Полученный таким образом 5-бутирил-1,6-диметилбензимидазолил-2-метанол . плавитс  при 141,5-142,5 с.

Пример З.К раствору 1,15 г 5 (6)-валерилбензимидазолил-2-метанола в 75 мл ацетона и 55 мл воды прибавл ют 1,15 г пермешганата кали , который подают сразу весь, и в течение часа перемешивают при комнатной температуре. Через 5 мин начинает осаждатьс  двуокись марганца, а через 30 мин исчезает фиолетова  окраска . Ацетон выпаривают при пониженном давлении; оставшуюс  смесь фильтруют через препарат с диатомовой землей (Hif&o) и остаток на

фильтре промывают водой. При помощи уксусной кислоты значение рН понижают до 4; образовавшийс  остаток отфильтровывают, промывают водой и

5 сушат при комнатной температуре. Полученна  таким образом 5(6)-валерилбензимидазолкарбонова -2 кислота плавитс  при 145°С (с разложением). Исходный материал получают слеп дующим образом.

К смеси из 346 мл хлорбензола и 120 г валерилхлорида при комнатной температуре порционно, в течение 1 часа добавл ют хлорид алюмини , причем одновременно нагревают до . В течение последующего часа перемешивают при этой же температуре , затем охлаждают до 25°С и выливают темно-красную реакционную смесь на 1000 г льда. Добавл ют концентрированную сол ную кислоту и зат.ем экстрагируют :Этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт промывают 2 н.раствором сол ной кислоты, фильтруют через препарат 5 с диатомовой землей (Hif6o) и еще

раз промывают 2 н. раствором сол ной кислоты, дважды водой, 2 н. водным раствором карбоната натри  и снова водой. Высушивают сульфатом натри , фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаток дистиллируют . Получают 4-хлорвалерофенон при 155-15б С/14 мм рт.ст. Продукт кристаллизуетс  и плавитс  при 28-30С.

При охлаждении смесью лед - хлористый натрий к 50 мл концентрированной серной кислоты, при перемешивании добавл ют 9,9 г 4-хлорвалерофенона . При слабо-экзотермической реакции больша  часть продукта раствор етс  и образуетс  желта  суспензи , к которой при сильном перемешивании и при температуре от -10 до , в течение 10 мин добавл ют смесь из 20 мл концентрированной серной кислоты и 10,4 мл концентрированной азотной кислоты (плотность 1,52). Через 5 мин реакционного времени выливают на лед и водную смесь экстрагируют хлороформом. Органический экстракт промываютводным раствором карбоната натри  и водой, сушат сульфатом натри  и фильтруют на силикагеле. После упаривани  фильтрата получают 4-хлор-3-нитровалерофенон в виде масл нистого остатка.

Через раствор 18,1 г 4-хлор-3-нитровалерофенона в 40 мл диметилсульфоксида при комнатной температуре пропускают газообразный аммиак. Сразу же по вл етс  желта  окраска и растворитель нагреваетс  до температуры свыше 40°С. Через 105 мин (конечна  температура реакционную смесь, при дальнейшем пропускании аммиака, нагревают до.70°С и в течение двух часов выдерживают при этой температуре, затем еще два часа нагревают до 95С. После охлаждени  выливают примерно в 400 мл воды, затем подкисл ют концентрированной серной кислотой и через несколько минут снова довод т до щелочной реакции с помощью концентрированного водного раствора аммиака. Желтые кристаллы осадка отфильтровывают; влажные кристаллы раствор ют в этиловом эфире уксусной кислоты, раствор высушивают сульфатом натри , фильтруют и упаривают. Кристаллический остаток раствор ют в гор чем бензоле, смешивают с силикагелем и фильтруют. Все еще коричневый фильтрат разбавл ют петролейным эфиром, еще раз обрабатывают силикагелем при нагревании и фильтруют. Фильтрат разбавл ют петролейным эфиром; выкристашлизовываетс  4-амино-З-нитровалерофенон , затем его фильтруют. Т.пл. 115-117°С.

Суспензию 3,9 г 4-амино-З-нитровалерофенона в 35 мл диоксана и

9 мл воды нагревают до температуры , дефлегмации и к полученному раствору в течение 10 мин при нагревании до кипени  добавл ют 14 г дитионата натри  в 60 мл воды. Кип т т еще в течение 15 мин с обратным холодильником , затем добавл ют по капл м 6 н. сол ную кислоту до значени  рН 3, причем улетучиваетс  немного двуокиси серы. Значение рН понижают до 2, дают прореагировать несколько

10 минут и затем удал ют органический растворитель при пониженном давлении . Оставшуюс  водную суспензию на холоде довод т до щелочной реакции и экстрагируют п тью порци ми по

15 50 мл хлороформа. Объединенные органические экстракты промывают дважды водой, сушат, фильтруют и упаривают. Получают 3,4-диаминовалерофенон в форме коричневых кристаллов с Т.пл. IQ6-IQ7°C.

0

Смесь из 2,9 г 3,4-диаминовалерофенона и 1,5 г гликолевой кислоты нагревают в атмосфере азота в течение двух часов при 130°С. После охлаждени  реакционный продукт раствор ют

5 в 2 н.сол ной кислоте, смешивают с препаратом активированного угл , фильтруют через препарат с диатомовой землей (HifEo) и фильтрат довод т до щелочной реакции путем добав0 лени  концентрированного водного раствора гидроокиси натри . Кристаллический осадок отфильтровывают, промывают водой и диэтиловым эфиром и высушивают. Полученный таким обра5 зом 5 (6)-валерилбензимидазолил-2-метанол плавитс  при 134-136°С.

Пример 4. Аналогичным образом , как описано в примерах 1-3, можно получить следующие соединени s

0

б-метил-5-валерилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту с т.пл. 132°С (с разложением);

5 (6)-бутирилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту с т.пл. выше 150°С;

5-бутирил-б-метоксибензимидазол5 кар(;оновую-2 кислоту с т.пл. выше 85°С (с разложением);

5-бутирил-6-хлорбвнзимидазолкарбоновую-2 кислоту с т.пл. (с разложением).

0

Пример 5. К раствору 9,85 г б-метил-5-валерилбензимидазолил-2 метанола в смеси из 350 мл ацетона и 80 мл воды при перемешивании и при комнатной температуре прибав5 л ют 9,5 г перманганата кали . Тотчас же наступающа  экзотермическа  реакци  в случае необходимости может быть Зсщержана путем внешнего охлаждени  лед ной водой. Через

0 два часа смесь фильтруют через диатомовую землю, под пониженным давлением отгон ют ацетон и раствор в случае необходимости фильтруют до прозрачности с помощью вспомога5 тельного дл  фильтрации средства.

Фильтрат подкисл ют уксусной кислотой и выделившийс  мелкий осадок отфильтрорывают на нутче, раствор ют в 100 мл 1 н.раствора едкого натра, рН должно быть 7,5 и еще раз фильтруют до прозрачности. Фильтрат подкисл ют, выделившуюс  6-метил-5-валерилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту отфильтровывают на кутче , промывают водой и высушивают в вакууме. Продукт начинает плавитьс  при с разложением.

Исходный материал можно получить следующим образом.

К перемешиваемой суспензии 367 г трихлорида алюмини  в 900 мл м-хлортолуола в течение 120 мин прибавл ют по капл м 302 г валероилхлорида . Температура реакции не должна превышать , в случае необходимости охлаждают лед ной водой. Перемешивают еще.несколько часов, выливают на 4000 г льда и экстрагируют уксусным эфиром. Объединенные экстракты последовательно промывают 2 н.раствором сол ной кислоты, водой , 2 н.содовым раствором и дважды водой, сушат сульфатом натри  и, наконец упаривают при пониженном давлении при 80°С. Остаток дистиллируют при пониженном давлении, причем при 150°С и 12 мм рт.ст. пропускают примерно 50% изомерной смеси, содержащей 4-хлор-2-метилваперофенона ,

К 130 Мл охлажденной до -23°С серной кислоты прибавл ют по капл м при температуре от -25 до -20 С сначала изомерную смесь, содержащую приблизительно 50% 4-хлор-2-метилвалерофенона , а затем смесь из 24 мл серной кислоты и 7,5 мл азотной кислоты с плотностью 1,52. Приблизительно через 20 мин реакци  заканчиваетс . Реакционную смесь выливают на 600 г льда, фильтруют на нутче, раствор ют в хлороформе, промывают последовательно насыщенным растворо карбоната натри  и дважды водой, сушат сульфатом натри  и выпаривают досуха. Остаток после упаривани  раствор ют в 40 мл метанола. При охлаждении выкристаллизовываетс  изомерна  смесь, содержаща  приблизит ,ельно 50% 4-хлор-2-метил-5-нитровалерофенона . Ее отсасывают и промывают холодным метанолом. . В 38 г раствора изомерной смеси, нагретого до 95-100°С и содержащего приблизительно 50% 4-хлор-2-метил-5-нитровалерофенона в 240 мл диметилсульфоксида пропускают аммиак в течение 14 час, вплоть до по влени  интенсивной желтой окраски, Затем охлаждают, выливают на 2000 г льда, подкисл ют концентрированной сол ной кислотой, с помощью раствор едкого натра довод т до щелочной реакции,отфильтровывают на нутче.

промывают водой, высушивают при , суспендируют в кип щем циклогексане и вновь фильтруют на нутче. Получают хроматографически чистый 4-амино-2-метил-5-нитровалерофенон с т.пл. 108-112С.

К 41,5 г 4-амино-2-метил-5-нитровалерофенона , растворенного в 500 мл метанола прибавл ют 4 г никел  Рене  и гидрируют при нормальном . давлении до поглощени  11,6 г водорода . К содержащему образовавшийс  3-метил-4-валерил-1,2-фенилендиамин сырому раствору гидрировани  добавл ют в атмосфере азота раствор 26,6 г гликолевой кислоты в 100 мл метанола и отфильтровывают.катализатор . Метанол отгон ют при пониженном давлении и остаток в течение 90 мин нагревают до 130°С. После охлаждени  прибавл ют 400 мл 2 н. раствора сол ной кислоты, перемешивают один час, смешивают с фильтрующим агентом и фильтруют через диатомовую землю. Фильтрат довод т до значени  рН-9 сначала концентрированным раствором едкого натра, а затем.4 н.содовым раствором и охлаждают, причем осаждаетс  6-метил-5-валерилбензимидазолил-2-метанол . Затем фильтруют на нутче, промывают 200 мл уксусного эфира и высушивают под пониженным давлением. Продукт плавитс  при 169171°С . Из примен емого дл  промывки уксусного эфира путем концентрировани  приблизительно до 50 мл, можно получать еще другой продукт с т.пл, 168-170°С.

Пример 6,К раствору 6,5 г 5(6)-бутирилбензимидазолил-2-метанола в 300 мл ацетона и 60 мл воды прибавл ют 0,5 г перманганата кали , недолго охлаждают в вод ной бане и перемешивают в течение трех часов при комнатной температуре. Затем фильтруют через диатомовую землю, ацетон удал ют под Пониженным давлением , дважды экстрагируют хлороформом ., фильтруют через диатомовую землю , если необходимо с вспомогательным средством фильтрации, и подкисл ют 2 н. уксусной кислотой. Выделившуюс  5(6)-бутирИлбензимидазолкарбоновую-2 кислоту отсасывают, промывают водой и высушивгиот в вакууме. Она плавитс  при температуре выше 150°С.

Исходный материал можно получать следующим образом.

к раствору 18,3 г 4-хлорбутирофенна в 100 мл серной кислоты с температурой в .течение 5 мин, при температуре от -20 до -15 С прибавл ют смесь из 40 мл серной кислоты и 21 мл дым щейс  азотной кислоты, причем получаетс  раствор. При температуре от -15 до -10°С перемешивают в течение 45 мин, выливают на 1000 г

льда, отсасывают, промывают водой, раствор ют в хлороформе, промывают насыщенным раствором бикарбоната натри  и дважды водой, высушивают ч сульфатом натри , фильтруют и упаривают до сухого остатка. Остаток после упаривани  обрабатывают 25 мл метанола. Получают 4-хлор-З-нитробутирсфенон с т.пл. 52-54°С.

Через раствор 22,8 г 4-хлор-З-нитробутирофенона в 300 мл этанола в автоклаве пропускают 50 г аммиака В течение 10 ч нагревают до 100°С, после охлаждени  до комнатной температуры упаривают под пониженным давлением досуха, нагревают с 200 м 2 н.раствора сол ной кислоты в течение одного часа до 80-90°С, охЛс1ждают добавлением льда до 15 С, отсасывают и промывают водой. Остаток на нутче раствор ют в 1000 мл йетиленхлорида, сушат сульфатом натри , сгущают, смешивают с петролейным эфиром (диапазон кипени  60-80°С) и полностью отгон ют метиленхлорид . Выпавший в виде кристаллов 4-амино-З-нитробутирофенон отсасывают и высушивают Е вакууме. Он плавитс  при 128-129°С.

К раствору 30,1 г 4-амино-З-нитробутирофёнона в 300 мл метанола прибавл ют 3 г никел  Рене  и при 20-35 С и -под нормальным давлением ;гидрируют. После поглощени  9,87 г водорода добавл ют в атмосфере азота раствор 21,9 г гликолевой кислоты в 50 мл метанола, отфильтровывают катализатор и упаривают досуха. Остаток после упаривани  нагревают в течение 90 мин до 130°С, после охлаждени  раствор ют в 600 мл 2 н.раствора сол ной кислоты, фильтруют, рН 8, и экстрагируют всего 2000 мл метиленхлорида . Собранные экстракты концентрируют под пониженным давлением примерно до 200 мл. Осадок отсасывают , взбалтывают в 200 мл этилового эфира уксусной кислоты, снова отсасывают и высушивают в вакууме. Получают 5(6)-бутирилбензимидазолил-2-метанол с т.пл. 141-143°С.

Пример 7. Аналогичным образом , как описано в примере 6, 4,1 г 5-ацетил-1-метилбензимидазолил-2-метанола при помощи 4 г перманганата кали  окисл ют в 5-ацетил-1-метил-бензимидазолкарбоновую-2 кислоту с т.пл. выше .

Исходный материал можно получать следующим образом.

К раствору 15,5 г 4-хлорацетофенона в 100 мл серной кислоты с температурой -20®С прибавл ют в течение 2 мин смесь из 40 мл серной кислоты и 21 мл дым щейс  азотной кислоты, перемешивают при температуре от -25 до -20°С в течение одного часа, выливают на 600 г льда, осадок отсасывают, промывают водой и

раствор ют в хлороформе. Хлороформный раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натри  и двс1Жды водой, сушат сульфатом натри , фильтруют и упаривают досуха. Остаток после упаривани  перекристаллизовывают из 50 мл метанола. Получгиот 4-хлор-З-нитроацетофенон с т.пл. 92ЭБ С .

39,9 г 4-хлор-З-нитроацетофенона суспендируют в 200 мл этанола, сме0 шивают с 200 мл 33%-ного водного раствора метиламина, перемешивгиот вплоть до начинающейс  кристаллизации и затем выдерживают несколько дней, иногда встр хива . Упаривают

5 досуха под пониженным давлением, обливают 200 мл 2 н.сол ной кислоты, нагревают до 30°С, дают охладитьс , довод т до щелочной реакции и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт промывают водой, сушат сульфатом

0 натри , фильтруют и упаривают. Оставшийс  4-метиламино-З-нитроацетофенон перекристаллизовывают из циклогексана . Он плавитс  при 118-120°С.

К раствору из 35,5 г 4-метиламино5 -4-нитроацетофенона в 500 мл метанола прибавл ют 4 г никел  Рене  и гидрируют при 30-35°С. После поглощени  12,7 г водорода добавл ют в атмосфере азота раствор 27,3 г глиD колевой кислоты в 100 мл метанола, катализатор отфильтровывают и упаривают досуха под пониженным давлением. Остаток нагревают в атмосфере азота до в течение 90 мин. После ох5 лаждени  до комнатной температуры раствор ют в 300 мл 2 н. сол ной кислоты и фильтруют, в случае необходимости со вспомогательнь1м средством фильтрации. В фильтрате с помощью

0 концентрированного раствора едкого натра и затем содового раствора рН делают равным 7-8 и встр хивают с метиленхлоридом. Метиленхлоридную фазу отдел ют и промывают водой. Водную фазу встр хивают 5 раз с ме5 тиленхлоридом. Побранные метиленхлоридные фазы концентрируют до Г 300 мл и образовавшийс  5-ацетил-1-метилбензимидазолил-2-метанол с т.пл. 178-178°С отсасывают. Путем

0 сгущени  маточного раствора до 100 мл можно получить и другой продукт с т.пл. 176-177°С.

Пример 8. Аналогичным путем, как описано в примере 6, получают,

5 исход  из 34,2 г 4-хлор-З-нитробутирофенона , 100 мл 33%-ного водного раствора метиламина и 20 г гликолевой кислоты через 4-метиламино-З-нитробутирофенон с т.пл. 71 С и 5-бутирил-1-метилбензимидазолил-20 -метанол с т.пл. 153-154 С путем окислени  18,5 г перманганата кш;и  в 5-бутирил-1-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту с т.пл. выше 90с (с разложением) .

5

Пример 9. Ангшогично описанному в примере 5 образцу окисл ют -2,7 г 5-бутирил-6-хлор-1-мётилбенз:итдазолил-2-метанола в 5-бутирил-б-хлор-1-метилбензимидазолил-2-карбоновую кислоту с т.пл. (с разложением) при помощи 2,5 г перманганата кали .

Исходный материал получают следующим образом.

К 685 мл м-дихлорбензола добавл ют 293 г треххлористого алюмини , нагревают до и при перемешивании в течение 30 мин при 70-90°С добавл ют по капл м 213 г бутирилхлорида . Перемешивают еще два часа при 80-90°С, после охлаждени  выливают на 3000 г льда и экстрагируют уксусным эфиром. Экстракты промываю последовательно 2 н. сол ной кислотгой , водой, 2 н. содовым раствором и дважды водой у стушат сульфатом натри  и, наконец, при 70°С в вакууме водоструйногонасоса сильно сгущают . Остаток дистиллируют. Т.пл. 2,4-дихлорбутирофенона 135-141° С/ /12 мм рт.ст.

К охлажденному до -23°С раствору 32,6 г 2,4-дихлорбутирофенона в 130 мл серной кислоты в течение 10 мин,при температуре от -25 до -20°С добавл ют смесь из 24 мл серной кислоты и 7,5 мл дым щейс  азот ной кислоты.15 мин перемешивают еще при температуре от -25 до -20°С,вылвают на лед и экстрагируют хлороформом . Экстракты последовательно промывают водой, раствором бикарбоната натри  и дважды водой, сушат сульфатом натри  и -упаривают. 2,4-дихлор-5-нитробутирофенон с .т.пл. 145150°С можно сырым подвергать взаимодействию таким образом, что 26,2 г этого соединени  раствор ют в 50 мл этанола и добавл ют по капл м к 150 мл охлажденного до 8°С 33%-ного водного раствора метиламина. Затем еще 2 часа перемешивают при температуре от 5°до 8°С, упаривают под пониженным давлением досуха, прибавл ют 150 мл 2 н. сол ной кислоты и нагревают несколько минут до 80-90 Затем охлаждают льдом до 10°С, отсасывают , промывают водой, раствор ют в метиленхлориде, сушат сульфатом натри , сгущают под пониженным давлением , добавл ют циклогексан, охлаждают до 15°С и отсасывают 2-хлор-4-метиламино-5-нитробутирофенон . После высушивани  он плавитс  при 95-87°С.

К раствору 18,8 г 2-хлор-4-метиламино-5-нитробутирофенона в 190 мл метанола прибавл ют 2 г никел  Рёне  и при 20-27°С и нормальном давлении гидрируют. После поглощени  5 литров водорода, в атмосфере азота, добавл ют 11,4 г раствора гликолевой кислоты в 50 1лп метанола , катализатор отфильтровывают и под пониженным давлением упаривают досуха. Остаток нагревают в атмосфере азота в течение часа до 130с и после охлаждени  растирают с метанолом , после чего наступает кристаллизаци . Кристаллизат охлаждают, отсасывают и промывают охлажденным метанолом. Получают 5-бутирил-6-хлор-1- метилбензимидазолил-2-ме-,

танол с т.пл. 183-185с.

Пример 10. Аналогичным образом, как описано в примере 5, окисл ют 4,7 г 1,6-диметил-5-валерилбензимидазолил-2-метанола с помощью 4,5 г перманганата кали  в

1,б-диметил-5-валерилбензимидазолилкарбоновую-2 кислоту с т.пл. 88с (с разложением).

Исходный материал можно получать следующим образом.

17,5 г сырого мононитро-4-хлор-2-метилбутирофенона tприблизительно 50%-ный 4-хлор-2-метил-5-нитробутирофенон ) заливают 150 мл 33%-ного водного раствора метиламина

и после 4-х часового выдерживани  при комнатной температуре упаривают досуха. Остаток раствор ют в 10(3 мл теплой 2 н. сол ной кислоты, раствор довод т до щелочной реакции при помощи содового раствора и трижды экстрагируют метиленхлоридом . Экстракты дважды промывают водой, высушивают сульфатом натри  и упаривают. Оставшийс 

сырой 2-метил-4-метиламино-5-нитровалерофенон перекристаллизовывают из смеси циклогексан-петролейный эфир и тогда он плавитс  при 12-11°С,

К 15,7 г 2-метил-4-метиламино-5-нитровалерофенона в 180 мл метанола прибавл ют 2 г никел  Рене  и гидрируют под нормальным давлением и при 20-35с. После поглощени  4,2 л водорода в атмосфере азота добавл ют раствор из 9,12 г гликолевой кислоты в 50 мл метанола, отфильтровывают катализатор и упаривают досуха. Остаток нагревают в атмосфере азота до 130°С в течение

90 мин и после охлаждени  раствор ют

в 100 мл 2 н. сол ной кислоты. Фильтруют через диатомовую землю, довод т до щелочной реакции, экстрагируют метиленхлоридом, дважды промывают водой, сушат сульфатом натри  и упаривают . Остаток перекристаллизовывают из 100 мл уксусного зфира. Получают 1,6-диметил-5-валерилбензимидазол-2-метанол с т.пл. 125с.

Пример 11. Аналогичным образом , как описано в примере 9,

исход  из сырого мононитро-4-хлор-2-метилбутирофенона (примерно 75%ный 4-хлор-2-метил-5-нитробутирофенон ) через 4-этиламино-2-метил-5-нитробутирофенон т. пл. 118-121°С

и 1-этил-5-бутирил-6-метилбензими азолил-2-метанол с т.пл, 152-154с рутем окислени  4,5 г перманганата кали  можно получить 1-этил-5-бутирил-6- метил бензимидазолкарбоновую-2 кислоту с т.пл. 80°С (с разложением ) .

Пример 12. Аналогичным образом, как описано в примере б, исход  из 4-хлор-З-нитроацетофенона через 4 бутиламино-3-нитроацетоФенон с т.пл. 69-71°С и 5-ацетил-1-н-бутилбензимидазолил-2-метанол с т.пл. путем окислени  4,9 г вышеуказанного 4,5 г перманганата кали  получёнот 5-ацетил-1-н-бутилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту с т.пл. 7 (с разложением).

Пример 13. Аналогичным путем , как описано в примере 9, исход из сырого мононитро-4 хлор-2-метилбутирофенона (приблизительно 50%ный 4-хлор-2-метил-5-нитробутирофенон ) через 4-бутиламино-2-метил-5-нитробутирофенон с т.пл. 80-82 0 и 1-н-бутирил-6-метилбензимидазолил-2-метанол с т.пл. 78-81° С получают 1-н-бутил-5-бутирил-б-метллбензимидзолкарбоновую-2 кислоту с т.пл. (с разложением).

Пример 14. 2,5г 5-6утири-6-метилбензимидазолкарбоновой-2 КИСЛОТЫ;раствор ют в 100 мл 0,1 н. раствора едкого натра и смешивают с 14,5 г карбоната натри . К полученной суспензии порционно, в течение 10 мин, добавл ют 38 г триэтилоксоний-тетрафторбората . Перемеши|вают еще 30 мин, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, дважды промывают водой, сушат сульфатом натри  и выпарив-ают досуха. Остаток после выпаривани  хроматографируют на 100 г силикагел  с хлороформом в.качестве .растворител . Получают этиловый эфир 5-бутирил-б-метилбензимидазолкарбонОвой-2 кислоты о т.пл. 142-144с.

Пример 15. Смесь из 2,5 г 5-бутирил-6-метилбензимидазол-2-карбоновой кислоты, 1,91 г диметилформамид-диэтилацетсш  и 25 мл ацетонитрила, периодически встр хива , вьадерживают- два дн  при комнатной температуре вдали от влаги. Отгон ют ацетонитрил под пониженным давлением, остаток распредел ют между этиловым эфиром уксусной кислоты и раствором бикарбоната натри  нейтральную фазу промывают водой, упаривают и хроматографируют на окиси алюмини  со смесью хлороформэтанол (9:1) и получают этиловый эфир 5-бутирил-б-метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты с т.пл. 1421440с .

Пример 16.К смеси из 62,9 г диэтилпирокарбоната, 100 мл триэтиламина и 500 мл ацетонитрила

1при Перемешивании в течение 5 мин добавл ют 19,1 г 5-бутирил-6-метилбенэимидазолкарбоновой-2 кислоты. Продолжают перемешивать сначала один час при комнатной температуре, а затем шесть часов при нагревании до кипени , упаривают под пониженным давлением досуха, раствор ют в этиловом эфире уксусной кислоты, промывгиот раствором бикарбоната натри  и дважды водой, сушат сульфатом натри , упаривгиот и перекристаллизовываиот из смеси этиловый эфир уксусной кислоты - метиленхлорид . Получают этиловый эфир 5-бутирил-б-метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты с т.пл. 146-147°С.

Пример 17. К охлс1жденному до раствору 18,9 г 2-этоксиметил-5-бутирил-б-метилбензимидазола в 380 мл ацетона, 9,5 мл пиридина и 5,7 мл воды при перемешивании добавл ют 15 г перманганата кали . Перемешивают еще один час при охлаждении льдом и 40 ч при комнатной температуре, фильтруют, упаривают под пониженным давлением, раствор ют в этиловом эфире уксусной кислоты , пронФлвают последовательно установленным на рН - б буферным раствором бикарбоната натри  и дважды водой, сушат сульфатом натри  и выпаривают под пониженным давлением. Затем раствор ют в 30 мл нагретого уксусного эфира, выдерживают в течение ночи и отсасывают кристаллический этиловый эфир 5-бутирил-б .

метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты с т.пл. 137-139°С. Из маточного раствора можно получать и другой продукт с т.пл. 129-132°С. Перекристаллизацией из смеси этиловый эфир уксусной кислоты - метиленхлорид повьошают т.пл. до 146-147°С.

Исходный материал получают следующим образом.

22,2 г 4-амино-2-метил-5-нитробутирофенона раствор ют в 230 мл метанола, прибавл ют 2 г никел  Рене  и гидрируют под нормальным давлением до поглощени  4,6 л водорода.

Затем в атмосфере азота добавл ют 20,8 г этоксиуксусной кислоты, отфильтровывают катализатор, упаривают под пониженным давлением и нагревают в течение трех часов до 130°С. После охлаждени  раствор ют

в 200 мл 2 н. сол ной кислоты, дважды промывают этиловым эфиром уксусной кислоты, на холоду довод т до щелочной реакции при помощи карбоната натри  и экстрагируют дважды этиловым эфиром уксусной кислоты, высушивают сульфатом натри , упаривают и хроматографируют на 300 г силикагелл. Элюируют сначала головной погон 1200 мл хлороформа, а затем 2-этоксиметил-5-бутирил-6-метилбензимидазол 1200 мл хлороформа-этанола (24:1) .

Пример 18.В смесь из 150 мл ацетонитрила, 15 мл триэтиламина и 18,5 г диэтилпирокарбоната при перемешивании при комнатной , температуре в течение 15 мин внос т 6,0 г 5-бутирил-1,б-диметилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты. Выдерживают в течение ночи, удал ют под пониженным давлением ацетонитрил раствор ют в этиловом эфире уксусной кислоты, промывают водой, сущат сульфатом натри  и упаривают досуха . Выделившийс  сначала масл нистый , а затем кристаллизующийс  Этиловый эфир 5-бутирил 1,б-диметилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты отсасывает. После перекристаллизации из смеси Этиловый эфир уксусной кислоты - циклогексан он плавитс  при 10б-108С.,

Пример 19. Аналогичным путем , как описано в примере 15, исход  из 10,1 г 5-бутирил-1-метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты и 20 г диэтилкарбойата, получают этиловый эфир 5-бутирил-1-метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты с т.пл. 115-117С.

Пример 20. 4 г 5(б)-бензоилбенэимидазолил-2-метанола , при медленном нагревании, раствор ют в ISO мл ацетона и 55 мл воды и при помощи 3,8 г перманганата кали , растворенного в 40 мл воды, айалогично описанному в примере 10 образцу , окисл ют в 5(6)-бензоилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту. Аналогично можно получить 5-бензоил-1-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту.

Исходный материал можно получить следующим образом.

23,4 г 3,4-диаминобензофенона и 12,7 г гликолевой кислоты заливаю 16,5 МП полуконцентрированной сол ной кислоты и нагревают в течение 105 мин до 130-140°С. Еще гор чим выливают в 1500 мл лед ной воды, при помоищ концентрированного раствора аммиака довод т до щелочной реакции, перемешивают в течение 60 мин при комнатной температуре и отфильтровывают на нутче. Осадок кип т т с этиловым эфиром уксусной кислоты,охлаждают и вновь отфильтровывают на нутче. Получают 5(6)-бензоилбензимидазолил-2-метанол С т.пл. 226-227°С.

Исходный материал дл  этого можно получить путем 15-ти часового нагревани  20,8 г 4-хлор-З-нитробензофенона с 20 г аммиака, растворенного в 200 г метанола и 52 г сульфолана в бомбовой трубе до 125С, и гидрировани  полученного 2-амино-3-нитробензофенона при нормальном давлении в метаноле в присутствии никел  Рене  с т.пл. 80-83с.

Пример 21. Аналогичным образом, как описано в примере 5, 5,2 г 5-бутирил-б-метокси-1-метилбензимидазолил-2-метанола окисл ют при помощи 4,5 г перманганата кали  в 5-бутирил-б-метокси-1-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту с т.пЛ выше 85°С (с разложением).

Исходный материал можно получить следующим образом.

Из 0,23 г натри  и 25 мл метанола суспендируют в атмосфере азота свежеприготовленный, еще влажный этанол т натри  в 10 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты и прибавл ют 2,45 г 2-хлор-4-метиламино-5-нитробутирофенона . Наступает экзотермическа  реакци . Перемешивают еще два часа при комнатной температуре , прибавл ют воду и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Промывают водой, высушивают сульфатом натри , выпаривают и перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты, 2-метокси-4-метиламино-5-нитробутирофенон плавитс  при 165-1ббС-.

22 г 2-метокси-4-метиламино-5-нитробутирофенона раствор ют в 250 мл метанола, прибавл ют 2 г никел  Рене  и гидрируют при 35-40 под нормальным давлением. После поглощени  5,9 л водорода добавл ют в атмосфере азота раствор 12,9 г гликолевой кислоты в 20 мл метанола и отфильтровывают катализатор, упаривадат досуха и один час нагревают до 150° С. После охла ждени  раствор ют в 100 мл. 2 н. сол ной кислоты, фильтруют, при помощи раствора едкого натра довод т до щелочной реакции , экстрагируют 2000 мл метиленхлорида , сильно сгущают под пониженным давлением, прибавл ют этиловый эфир уксусной кислоты, полностью удал ют метиленхлорид, охлгиждают и отсасывают и промывают смесью этиловый эфир уксусной кислоты - петролейный эфир. 5-бутирил-б-метокси-1-метилбензимидазолил-2- метанол плавитс  при 179-184®С.

Пример 22. Раствор из 1,6 г 5-циклопропилкарбонил-б-метилбензимидазолил-2-метанола в 93 мл ацетона разбавл ют при перемешивании 72 мл воды. К этому раствору прибавл ют 1,6 г перманганата кали  и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Затем суспензию сгущают под пониженным давлением примерно до 70 мл и фильтруют через слой диатомовой земли. Затем промывают водой и водный фильтрат подкисл ют 2 н.сол ной кислотой. Образовавшийс  осадок отфильтровывают, суспендируют в 10 мл охлажденного метанола И еще раз фильтруют. 5-циклопропилкарбонил-6-метилбензимидазолкарбонова -2 кислота плавитс  при 89-92 С (с разложением) .

Исходный материал можно получать следующим образом.

К суспензии 428 г 3-хлортолуола и 164,5 г порошкообразного треххлористого алюмини  в течение часа прибавл ют 124 г хлорида циклопропанкарбоновой кислоты. Затем реакционную смесь в течение часа нагревают до и выливают на 1000 г льда. Осевшее масло экстрагируют 1000 мл эфира. Выделенную органическую фазу промывают дважды 2 н. сол ной кислотой по 200 мл, 200 мл 2 н. раствора карбоната натри  и водой, высушивают сульфатом магни  и сгущают досуха. Полученный таким образом остаток дистиллируют. Получают смесь 4-хлор-2-метилциклопропилкарбонилбензола и изомера 2-хлор-4-метилциклокарбонилбензола в соотношении 2:1. т.кип. 100-102с/ /0,5 мм рт.ст.

К 123 г изомерной смеси 4-хлор-2-метилциклопропилкарбонилбензола и 2-хлор-4-метилциклопропилкарбонилбензола при хорошем перемешивани по капл м, прибавл ют 538 мл концентрированной серной кислоты, охлажденной до температуры от -20 до . К раствору при этой же температуре в течение 30 мин прибавл ют смесь 31,3 мл 100%-ной азотной кислоты (плотность 1,52) и 101,2 мл концентрированной серной кислоты и затем перемешивают еще в течение 10 мин, причем температура повышаетс  до -10°С. Смесь выливают в 6000 МП воды и осевшее масло экстрагируют 2000 мл эфира. Органическую фазу промывают лважды водой, затем дважды по 300 мл 2 н.раствора бикарбоната кали  и еще раз водой, сушат сульфатом магни  и упаривают. Остаток - масло - состоит из смеси, котора , нар ду с 2/3 4-хлор-2-метил-5-нитроциклопропилкарбонилбенэола содержит, веро тно, 2-хлор-4-метил-5-циклопропилкарбонилбензол и може без очистки быть подвержена дальнейшему взаимодействию.

К 127 г этой изомерной смеси,содержащей 4-хлор-2-метил-5-нитроциклопропилкарбонилбензола с 2-хлор-4-метил-5-нитроциклопропилкарбонилбензолом , прибавл ют 600 мл 33%-ног раствора метиламина в этаноле. Масл нистый исходный материал раствор етс  и по вл етс  желта  окраска. При комнатной температуре выдерживают в течение 30 мин и затем сгущают досуха под пониженным давление Остаток смешивают с 2000 мл метиленхлорида , льдом и карбонатом натри , встр хивают и органическую фазу отдел ют , промывают водой, сушат сульфатом магни  и упаривают досуха под пониженным давлением. Остаток кристаллизуют из этилового эфира уксусной кислоты. 2-метил-4-метиламино-5-нитроциклопропилкарбонилбензол плавитс  при 144-148°С.

Раствор 5-нитро-2-метил-4-метиламиноциклопропилкарбонилбензола в 280 мл метанола, после добавлени  2,8 г никел  Рене , гидрируют в течение восьми часов при 25С и нормальном давлении. По окончании гидрировани  в атмосфере азота отo фильтровывают катализатор и метанольный раствор нестабильного 5-амино-2-метил-4-метиламиноциклопропилкарбонилбензола ,сразу же подвергают дальше взаимодействию.

5

К раствору 15,0 сырого 5-амино-2-метил-4-метиламиноциклопропилкарбонилбензола в 200 мл абсолютного метанола прибавл ют 6,25 г гликолевой кислоты. Затем смесь перемешивают в атмосфере азота в тече0 ние 15 мин при 35°С и под пониженным давлением упаривают досуха. Кристаллический остаток нагревают до 130°С и три часа перемешивают при этой температуре. Расплав охлаждают и

5 раствор ют в 300 мл 2 н. сол ной кислоты. Кислый раствор довод т до щелочной реакции с помощью 2 н. раствора карбоната натри . Осевшее масло экстрагируют метиленхлоридом,

0 органический экстракт промывают водой , сушат сульфатом магни  и сгущают под пониженным давлением. Остаток хроматографируют на 400 г силикагел  со смесью метиленхлорид/ме5 танол (9:1) в качестве растворител , В каждом случае улавливают фракции в 700 мл. Из фракций 3-8 получают 5-циклопропилкарбонил-1,6-диметилбензимидазолил-2-метанол , которые

0 собирают и под пониженным давлением выпаривают досуха. Соединение, выкристаллизованное из этилового эфира уксусной кислоты плавитс  при 143-144°С.

Пример 23. Аналогичным пу5 тем, как описано в примере 22, еще получают 5-изобутирил-1,6-диметилбензимидазолил-2-метанол с т.пл. 148-150С. 5- (2-метилбутирил)-1,6-диметилбензимидазолил-2-метанол

0 с т.пл. 158°С, изопропиловый эфир 5-бутирил-1,6-диметилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты с т.пл. 9091°С .

Полученные новые соединени  формулы (1) или их соли могут примен тьс  в качестве фармакологически активных соединений, в частности, в качестве антиаллергических средств,

преимущественно в виде фармацевтических препаратов. Ежедневна  доза, вводима  теплокровному с весом, примерно 70 кг, составл ет, в зависимости от вида применени , от 2 мг

до 7000 мг.

Пример 24. Пригодный дл  ингал ции 2%-ный водный раствор натриевой соли 5-бутирил-6-метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты можно получить следующим образом. Состав, г:

Натриева  соль 5-бутирил-6-метилбензимидазол-2-карбоновой кислоты . 2,0 Динатриева  соль

этилендиаминтетрауксусной кислоты (стабилизатор ) 0,011

Хлорид бензалкони  (консервирующее средство) 0,01 Вода дистиллированна  До 0,1 Натриевую соль 5-бутирил-б-метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты раствор ют в свежедистиллированной воде и в раствор добавл ют динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты и хлорид бензалкони  (смесь хлорида алкил-диметил-бензиламмони  где алкил содержит от 8 до 18 атомов углерода). После полного растворени  компонентов полученный раствор посредством добавлени  воды довод т до объема в 100 мл, разливают в сосуды и герметически закупоривают .

Пример 25. Пригодный дл  ингал ции 2%-ный водный раствор ват риевой соли 5-бутирил-1,6-диметилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты можно получать следующим образом. Состав, г:

Натриева  соль 5-бутирил-1 ,6-диметилбензимидазол-2-карбоновой кислоты 2,0 Динатриева  соль этилендиаминтетрауксусной кислбты (стабилизатор)0,01

Хлорид бензалкони 

(консервирующее средство) 0,01

До 0,

Вода дистиллированна 

Натриевую соль 5-бутирил-1,21-диметилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты раствор ют в свежедистиллированной воде и к раствору добавл ют динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты и хлорид бензалкони  (смесь хлоридов алкил-диметил-бензил-аммони , в котором алкил содержит от 8 до 18 атомов углерода). После полного растворени  компонентов полученный раствор посредством -воды довод т до объем 100 мл, разливают в сосуды и герме тическк закупоривают.

Аналогичным путем можно получит 2%-ные водные растворы дл  ингал ции натриевой соли

5(6)-валерилбензимидазолкарбоно

вой-2 кислоты,

5-ацетил-б-метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты,

б-метил-5-пропирнилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты,

6-метил-5-валерилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты,

5(6)-бутирилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты,

5-бутирил-6-метоксибензимидазолкарбоновой-2 кислоты,

5-бутирил-6-хлорбензимидазолкарбоновой-2 кислоты,

5-циклопропилкарбонил-б-метил-2-бензимидазолкарбоновой-2 кислоты,

5-циклогексилкарбонил-6-метил-2-бензимидазолкарбоновой-2 кислоты

5-ацетил-1-метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты,

5-бутирил-1-метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты,

5-бутирил-б-хлор-1-метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты,

1,6-диметил-5-валерилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты,

1-этил-5-бутирил-б-метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты,

, 5-ацетил-5-бутирилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты,

1-бутил-5-бутирилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты,

5(6)-бензоилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты,

5-циклопропилкарбонил-1,б-диметибензимидазолкарбоновой-2 кислоты,

5-бутирил-б-окси-1-метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты.

Пример 26. Капсулы, пригодные дл  инсуффл ции и содержащие 0,025 г 5-бутирил-б-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту, можно получать следующим образом.

Состав (дл  1000 капсул),Г1

5-бутирил-6-метилбензимидазолкарбонова -2 кислота 25

Лактоза размолота  25

Хорошо смешивают между собой 5-бутирил-б-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту и лактозу (тонко размолотую). Полученный порошок просеивают через сито и расфасовывают в желатиновые капсулы по 0,05 г.

Пример 27. Пригодные дл  инсуффл ции,содержащие 0,025 г 5-бутирил-1 ,6-диметилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты, капсулы можно получать следующим образом.

Состав (дл  1000 капсул),г:

5-бутирил-1,б-диметилбензимидазолкарбонова -2

кислота25

Лактоза размолота  25

Хорошо перемешивают 5-бутири -1 ,б-диметилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту и лактозу (мелко размолотую ) . Полученный порошок просеивают через сито и расфасовывают по 0,05 в желатиновые капсулы.

Аналогичным путем можно получить капсулы дл  инсуффл ции, содержащие по 0,025 г

5(6)-валерилбензимидазолкарбоновую-2 к ислоту,

5-ацетил-6-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту,

б-метил-5-пропионил6ензимидазолкарбоновую-2 кислоту,

6-метил-5-валерилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту,

5(6)-бутирилбензимидазолкарбоновую-2 .кислоту,

5-бутирил-б-метоксибензимидазолкарбоновую-2 кислоту,

5-бутирил-6-хлорбензимидазолкарбоновую-2 кислоту,

5-циклопропилкарбонил-6-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту,

5-циклогексилкарбонил-б-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту,

5-(4-метоксибутирил)-б-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту,

б-метил-5-(4-метилтиобутирил)бенимидазолкарбоновую-2 кислоту,

б-метил-5-(4-метилсульфинилбутирил )бензимидазолкарбоновую-2 кислоту ,

б-метил-5-(4-фенилтиобутирил)бенимидазолкарбоновую-2 кислоту,

б-метил-5-{4-фенилсульфинилбутирил )бензимидазолкарбоновую-2 кислот

метиловый эфир-5-бутирил-б-метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты,

5-ацетил-1-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту,

5-бутирил-1-метилбензимидазолкарбоновую-2кислоту ,

5-бутирил-б-хлор-1-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту,

1,б-диметил-5-валерилбензимидазокарбоновую-2 кислоту,

1-этил-5-бутирил-б-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту,

5-ацетил-1-бутилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту,

1-бутил-5-бу1ирилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту,

5(б)-бензоилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту,

5-циклопропилкарбонил-1,б-диметибензимидазолкарбоновую-2 кислоту,

5-бутирил-б-окси-1-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту, зтиловыЯ эфир 5-бутирил-б-метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты, этиловый эфир 5-бутирил-1,б-диметилбенэимидазолкарбоновой-2 кислоты и этиловый эфир 5-бутирил-1-метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты.

Пример 28. Таблетки, содежащие 100 мг бутирил-1,6-диметилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты ил ее натриевой соли (действующее начало ) можно получать в следующем составе (на одну таблетку), мг:

Действующее начало, например , 5-бутирил-1,б-диметилбензимидазолкарбонова -2кислота100

Молочный сахар50

Пшеничный крахмал73

Коллоидна  кремнева 

кислота13

12

2

магни 

250

Получение. Действующее начало перемешивают с молочным сахаром, частью пшеничного крахмгша и коллоидной кремневой кислотой и полученную смесь протирают через сито. Другую часть пшеничного крахмсша подвергают клейстеризации на вод ной бане с добавлением п тикратного коo личества воды, пока не по витс  слабо-пластична  масса. Эту массу затем протирают через сито с дигметром  чеек приблизительно в 3 мм, высушивают и сухой гранул т еще раз

5 протирают через сито. Затем примешивают оставшийс  пшеничный крахмал , тальк и стеарат магни . Полученную смесь прессуют в таблетки по 250 мг с разделительной канавкой.

0

I

Аналогичным путем можно получить таблетки по 100 мг одного из нижеприведенных соединений, причем также в виде фармацевтически применимых солей, как кислотно-аддитивные

5 соли, например,, гидрохлорид или, в случае карбоновой кислоты, соли с основанием, например, натриева  соль;

5-бутирил-б-метилбензимидазол0 карбоновую-2 кислоту,

5(6)-валерилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту,

5-ацетил-б-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту,

5

б-метил-5-пропионилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту,

б-метил-5-валерилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту,

5(б)-бутирилбензимидазолкарбоно0 вую-2 кислоту,

5-бутирил-6-метоксибензимидазолкарбоновую-2 кислоту,

5-бутирил-б-хлорбензимидаэолкарбоновую-2 кислоту,

5-циклопропилкарбонил-б-метил5 бен имидазолкарбО1 овую-2 кислоту,

5-циклогексилкарбонил-б- метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту,

5-(4-метоксибутирил)-6-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту..

0

б-метил-5-(4-метилсульфинилбутирил )бензимидазолкарбонавую-2 кислоту ,

б-метил-5-(4-метИлтиобутирил)бензимидазолкарбоновую-2 кислоту.

5

б-метил-5-(4-фенилтиобутирил)бензимидазолкарбоновую-2 кислоту.

б-метил-5-(4-фенилсульфинилбутирил )бензимидазолкарбоновую-2 кислоту ,

метиловый эфир 5-бутирил-б-метилО бензимидазолкарбоновой-2 кислоты,

5-ацетил-1-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту,

5-бутирил-1-метилбензимидазолкарбЬновую-2 кислоту.

5

5-бутирил-6-хлop-1-метилбензимидазолкарбоновую-2-кислоту ,

1,б-диметил-б-валерилбензимидазокарбоновую-2 кислоту,

1-этил-5-бутирил-6-метилбензимидаэолкарбоновую-2 кислоту,

5-ацетил-1-бутилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту,

1-бутил-5-бутирилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту,

5(б)-бензоилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту,

5-циклопропилкарбонил-1,б-диметибензимидазол-карбоновую-2 кислоту,

5-бутирил-б-окси-1-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту,этиловый эфир 5-бутирил-б-метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты, этиловый эфир 5-бутирил-1,б-диметилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты или этиловый эфир 5- бутирил-1-метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты.

Claims (3)

1.- Способ получени  производных 5 (или б)-ацилированных бензимидазолкарбоновых-2 кислот общей формулы (1) . Иг

R - Н или низший алкил,

R - С.,-С4-алкил, С -циклоалкил или фенил, причем группа находитс  в 5 или 6 положении бензимидазольного кольца;

R - Н или С -С4-алкил; R - Н, низший алкил, низша 

алкоксигруппа или галоген, или их солей,

личающийс  тем, что инение формулы (2)

(2)

где X означает оксиметильную или этерифицированную в простой эфир оксиметильную группу, а Н, RQ и R имеют вышеуказанные значени , окисл ют с выделением целевого продукта в свободном виде, в виде эфира или в виде соли.

2.Способ по п. 1, отлича ющ и и с   тем, что ,в качестве окислител  используют перманганат кали 

3.Способ по пп. 1 и 2, отличающийс  тем, что окисление провод т в водном инертном органическом растворителе, таком как водный ацетон или водный пиридин.

Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. М., Мир,

1973, т. П, с. 237 (прототип).