KR850000430B1

KR850000430B1 - 6-치환 피라논 화합물의 제조방법

Info

Publication number: KR850000430B1
Application number: KR1019800001848A
Authority: KR
Inventors: 페러 클라크 바리; 제임스 로스 윌리암; 알렉토드
Original assignee: 릴리 인더스트리스 리미티드; 케네스 윌리암 헨리 멕베이
Priority date: 1980-05-12
Filing date: 1980-05-12
Publication date: 1985-04-03
Also published as: KR830002752A

Abstract

내용 없음.

Description

6-치환 피라논 화합물의 제조방법

본 발명은 피라논 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 몇몇 종류의 피란-4-온 화합물은 Annalen 453,148(1927) ; J. Chem. Soc. 3663 (1956) ; Arch. Pharm., 308, 489 (1975) ; Angew. Chem. Internat. Edit. 4 527 (1965) 및 J. Org. Chem. 28, 2266 (1963)과 30 4263 (1965)에 기재되어 있다.

그러나 화합물의 제약적 성질은 연구되지 않았고, 이들 화합물에 대한 어떤 유용한 생리적 활성도 기록된 것이 없다.

본 발명인들은 신규한 피란-4-온 화합물의 제제로서의 유용성, 특히 급성 과민증을 치료하는데 유용함을 발견했다. 특히 본 발명은 다음 일반식(I)으로 표시되는 화합물 및 이의 염의 제조방법에 관한 것으로

[상기식에서

R¹은 COOR⁵(여기서 R⁵는 수소 또는 C_{1_8}알킬)이고, R²는 할로겐 또는 C_{1_6}알킬과-CH-CH-R⁶(여기서 R⁶는 나프틸)에 의하여 임의로 치환된 페닐이고, R³는 수소이고, R⁴는 수소 또는 할로겐이다].

알킬기란 직쇄 및 분지쇄 알킬리로서, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-헵틸, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸이 있으며, 바람직한 알킬기는 1-4개의 탄소원자를 함유하는 것이고 가장 바람직한 것은 메틸과 에틸이다.

R¹이 COOR⁵이고, R⁵가 알킬인 경우에는, R⁵는 단지 에스데르기에 결합하는 것만이 필요하고, 용이하게 분해하여 유리산을 제공하는 사실로 보아서 치환 알킬기도 함유하는데, 치환 알킬의 예를들면 아세톡시메틸메틸티오메틸, 메틸설핀일메틸 및 메틸설폰일메틸이 있다. 할로겐이란 불소,염소, 취소 또는 옥소를 뜻하며, 특히 염소나 취소가 바람직하다.

치환 페닐이나 나프틸이란 1개이상의 치환기, 예를 들면 1-3개의 치환기가 핵상에 있는 것이고, 바람직하기로는 1개의 치환기가 핵상에 있는 것이다.

상기 일반식에는, 화합물의 염, 예를들면 R¹이 COOH인 화합물의 염 또는 R⁶에 산성기 또는 염기성기가 결합되어 있는 화합물의 염을 포함한다. 산부가염은, 예를들어 염산 취화수소산, 질산, 황산이나 인산같은 무기산, 또는 유기 카르복실산, 예를들어 글리콜산, 말레산, 히드록시말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 살리실산, 0-아세톡시벤조산, 니코틴산 또는 이소니코틴산이나 유기 설폰산, 예를 들어 메탄 설폰산, 메탄 설폰산, 3-히드록시에탄 설폰산, 톨루엔, p-설폰산이나 나프타렌-2-설폰산 같은 유기산에 의한 산부가염과 같이 적당한 산에 의한, 제약상 수용할 수 있는 무독성 산부가염이 바람직하다. 산성 화합물의 염은, 알칼리 금속 수산화물의 염, 특히 칼륨염이나 나트륨염 또는 알카리 토류금속 수산화물의 염, 특히 칼슘염과 같은 적당한 무기염기의 제약상 수용할 수 있는 무독성 염, 또는 아민같은 유기 염기의 제약성 수용할 수 있는 무독성 염이 바람직하다. 제약상 수용할 수 있는 염과는 별도로, 예를 들어 피크린산과의 염이나, 옥살산과의 염과 같은 다른 염들도 본 발명의 신규 화합물에 속하며, 이들염은 화합물의 정제 또는 다른 제약상 수용할 수 있는 염의 제조에서 중간체로서 사용할 수 있고, 또한 고정, 특성결정 또는 정제하는데 유용하다.

상기 일반식(I)에서, 바람직한 기로는 하나나 그 이상의 하기와 같은 특징을 갖는 기이다.

(a) R¹이 COOR⁵이고, (b) R¹은 COOR⁵이고, R⁵는 수소나 C_{1_4}알킬이고, (c) R²는 임의로 치환된 페닐이고, (d) R²는 할로겐, 메틸로부터 선택한 1개의 치환기로 임의 치환된 페닐이고, (e) R³는 수소이고, (f) R⁴는 수소나 할로겐이고, (g) R⁴는 할로겐이고, (h) R²는 R⁶가 임의로 치환된 페닐인 -CH=CH-R⁶이다.

다음 일반식의 화합물 또는 제약상 수용할 수 있는 염으로서는,

(a) R¹이 COOR⁵, R²는 임의로 치환된 페닐이며, R³는 수소이고, R⁴가 수소나 할로겐인 화합물

(b) R¹이 COOR⁵이고, R²는 R⁶가 임의로 치환된 페닐인 -CH=CH-R⁶이며, R³는 수소이고, R⁴가 수소나 할로겐인 화합물

(c) R¹이 COOR⁵이고, R²는 임의로 치환된 페닐이며, R³는 수소이고, R⁴가 할로겐인 화합물이 바람직하다.

일반식(1)의 화합물은 하기 일반식(VI)의 화합물을 산과 반응시켜서 제조할 수있다.

산은 염산이나 황산같은 무기산이 바람직하고, 반응은 0-100℃의 온도에서 실시한다. R³와 R⁴가 할로겐인 화합물의 경우에는, R³와 R⁴가 수소인 대응하는 화합물에 할로겐, 예를 들면 취소를 반응시켜서 산, 예를들어 취화수소를 유리시키면, 이때 환화가 일어난다. 다른 방법으로는, 염기의 존재하에, 예를들면 트리플루오로 메톡시 설폰일 클로라이드와 트리에틸아민을 결합작용시켜서 일반식(VI)의 화합물을 얻고 다음 이들 산, 예를들면 염화수소로 처리하여, 폐환시켜서 원하는 생성물을 얻을 수 있다.

이 반응은 R¹이 COOR⁵인 화합물의 제조에 특히 적당하며, 이러한 경우에 적당한 조건을 선택하므로서 가수분해를 유도하거나 R¹이 COOH인 유리산을 제조하거나 또는 R¹이 COOR⁵인 에스테르를 제조할 수있다.

예를들면, 전자의 반응은 2,4,6-트리옥소헥사노 에이트 에스테르(VII)를 산 수용액, 예를들어 염산과 환류하에 가열할 때 일어난다. 저온에서, 비수용성 조건, 예를 들어 농황산을 선택 하였을 때에는, 하기와 같이 에스테르 기는 결합된 채로 남는다.

R², R³, R⁴및 R⁵가 상기 일반식(I)에서 정의한 바와같은 의미를 갖는 일반식(VII)의 화합물은 신규 화합물물로서, 본 발명의 일부를 형성한다.

일반식(VI)의 트리케톤 중간체는, 예를들어 문헌에 공지된 1-아릴-1,3-부탄디온을, 일반식 R¹COOR⁵의 에스테르와, 다음 반응식과 같이 염기 촉매에 의한 축합에 의하여 제조한다.

R²-CO-CHR³-CO-CH₂R⁴+(COOR⁵)₂→화합물 (VII)

이 반응에서는, 과량의 염기, 예를들어 디메톡시에탄이나 DMF 같은 불활성 비수성 매체중의 염기, 예를들어 알칼리 금속 수소화물을 부탄디온의 디-음이온을 생성시키기 위하여 사용한다.

1-아릴-1,3-부탄디온은 예를 들어 J. Am. Chem. Soc. 56, 2665 (1934) 및 J. Am. Chem. Soc. 704023 (1948)에 기재된 공지 화합물이다. 전자 문헌에서 화합물은 적당한 아세토 페논을 에스테르 및 염기와 조합시켜서, 아실화 하여 제조하여, 후자의 문헌에서는 적당한 아세토 페논을 무수물과 삼불화 취소로 아실화시켜서 제조한다. R¹이 COOH 또는 COOR⁵인 상기 방법에서 제조된 화합물은 하기와 같이 다른 R¹치환기를 갖는 화합물로 용이하게 전환시킬 수 있다.

R¹이 COOR⁵(여기서 R⁵는 C_{1_8}알킬)인 화합물은, 예를들어 염산 같은 무기산의 존재하에 가수분해에 의하여, 또는 불활성 용매중의 삼할로겐화 붕소와의 반응 또는 DMF' 중의 옥화 리튬과의 반응 또는 메틸 에틸 캐톤과 피리딘의 혼합물중의 옥화 나트륨과 반응에 의하여, R¹이 COOH인 대응하는 유리산으로 전환시킬 수 있다. 이러한 방법들은 당업계에 공지 되어있다. 반대로, R¹이 COOR⁵(여기서 R⁵는 C_{1_8}알킬)인 화합물은, 유리 카르복실기를 적당한 알콜로 에스태르화 시키거나, 또는 염기의 존재하에 할로겐화 알킬로 처리하여, 유리산으로부터 제조할 수 있다. 유리산의 염은 알카리와의 반응에 의하여 간단히 제조할 수 있다.

일반식(I)으로 표시되는 각종 화합물들은, 간단한 공지된 화학반응에 의하여 R⁶핵 중에 기를 도입시켜서, 하나의 화합물로부터 또 하나의 화합물로 전환시킬 수 있다. 니트로 치환기를 R⁶기중에 도입시킬때에는, 통상의 방법에 의하여 미치환 화합물을 농질산과 황산의 혼합물로 니트로화 시킬 수 있다. 다음에 니트로 화합물은 아미노나 아실아미노와 같은 다른 치환기로 치환시킬 수 있다. 이 아미노 화합물을 디 아조화시켜, 얻을 수 있는 디아조늄 염을 각종 다른 생성물로 전환시킬 수 있는데, 예를들면 알콜내에서 분해시켜 대응하는 알콕시 치환 화합물을 얻거나, 할로겐화 제1동과 반응시켜 일반식(I)의 대응하는 할로 치환 화합물을 얻을 수 있다. 히드록시 치환 화합물은, 대응하는 메톡시 화합물로부터, 예를들어 삼취화 붕소로 분열 시켜서 제조한다.

알킬 설폰일과 알킬 설핀일 치환 아릴 유도체는, 대응하는 알킬티 화합물, 예를 들어 m-클로로퍼옥시벤조산과 반응시켜서 산화하여 제조할 수 있다.

일반식(VI)과 (VII)의 화합물들이 이들의 엔올 형태로 표시되더라도, 이들 화합물은 케토 화합물로 존재하고, 대부분의 경우 호변 이성체 혼합물로서 존재한다.

일반식(I)의 피라논과 이들의 제약적으로 수용할 수 있는 염은 천식을 포함한 급성 과민증의 예방 및 치료와 천식 상태를 경감시키는데 유용하다. 이러한 피라논은 저독성이다.

이러한 활성은, 몬가르와 쉴드가 Journal of Physiology(런던) 131, 207 (1956) 중에, 또는 부럭클러스트가 Journal of Physiology (런던) 151, 416(1960)에 기술된 "모르모트 절단폐 시험 또는 Journal of Physiology(런던) 117, 251(1952)에 기재 "헤록스하이머(Herxheimer)" 시험으로 모르모트에 나타났다. 예를들면, "모르모트 절단폐 시험"에서 매체 유리를 15%이상 억제를 나타냈고, 인간의 천식과 유사한 모르모트에 유발된되는 알레르기성 기관지염을 기초로 한 "헤록스하이머" 시험에서 , 본 발명의 화합물은 25mg/kg-200mg/kg의 투약량 범위에서 활성을 나타냈다.

본 발명의 화합물은 경구적으로 투여할 때, 효과적이나 여러가지 방법으로 투여할 수 있다. 즉 본 화합물은 경구 및 직장 경로, 국부적 및 비경구적, 예를들면 주사로 투약할 수 있으며, 통상적으로 제약적 조성물의 형태로 사용된다. 이러한 조성물은 제약분야에 공지된 방법으로 제조되며, 보통 제약적으로 수용할 수 있는 담체와 함께 본 발명의 적어도 한개의 활성화합물을 함유한다. 본 발명의 조성물의 제조에서, 활성 성분은 통상 담체와 혼합하거나, 담체로 희석하거나 캡슐, 새세이(sachet)나 기타 용기형의 담체중에 봉입된다. 담체가 희석제로 사용될때, 이는 고체, 반고체 또는 액체가 좋고, 활성성분에 대한 기초제, 부형제나 매체로서 작용한다. 이러한 조성물은 정제, 환약, 에릭서, 현탁액, 에어로졸, (고체로서 또는 액체 매체내) 예를들면 10 중량 %의 활성 화합물을 함유한 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 주사용 현탁액 및 소독 포장된 산제형이 바람직하다.

적당한 담체를 예를들면 유당 포도당, 서당, 솔비틀, 만니틀, 전분, 아라비아 고무, 인산 칼슘, 알긴산염트라카칸스, 젤라틴, 메틸셀루로스, 메틸-및 프로필-히드록시벤조일, 활석, 스테아린산 마그네슘 또는 광유가 있다.

본 발명의 조성물은 당해 분야에 공지된 바와같이 환자에 투여후, 환성성분의 신속하고 지속적인 방출을 나타내도록 제조할 수 있다. 조성물은 각 단위 투약량은 5-500mg, 특히 25-200mg의 활성성분을 갖는다.

"단위 투약량 형태"란 용어는 원하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 소정량의 활성물질을 필요한 제제용담체와 함께 함유하고, 동물에 대한 단위 투약량으로 적당한, 물리적으로 분리할 수 있는 단위를 의미한다.

본 발명의 활성 화합물은 효과적인 광범위한 투여량 범위를 갖는데 예를들면 1일당 투약량은 0.5-300mg/kg 범위이며, 특히 성인의 치료에는 5-100mg/kg의 범위로 한다. 그러나 투여되는 화합물의 양은 치료 증상, 투여하고자하는 화합물의 선택 투여 경로를 포함하여 관련 상황을 보아 의사가 결정해야하며, 따라서 상기 투약량 범위는 본 발명의 범위를 한정시키는 것은 아니다.

실시예들어 본 발명을 설명하면 다음과 같다.

[실시예 1]

에틸6-(4-히드록시페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르복실레이트

디클로로메탄(40ml)에 에틸 6-(4-메톡시페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르복실레이트(5.48g)을 용해시킨 용액을 0-5℃로 냉각시키고 교반하면서, 삼취화 붕소(5.0g)을 적가한다. 5℃이하에서 2시간후, 이 반응혼합물에 물을 조심스럽게 가하고, 침전된 황색 고체를 여과한다. 에탄올로 재결정 한 다음, 초산 에틸로 재결정하면, 제목의 생성물인 황색 결정을 얻는다, (융점 213-215℃)

[실시예 2과 3]

에틸6-(3-니트로페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르복실레이트와 에틸 6-(2-니트로페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르복실레이트

농황산(20ml)과 진한 질산(70% 20ml)의 용액에, -10- -15℃로 냉각시킨 농황산(200ml)에 용해된 에틸 6-페닐-4-옥소-4H-피란-2-카르복실레이트 용액을 교반하면서 적가한다, 30분후, 이 투명 용액을 빙수(800ml)와 석유 에테르(40-60℃)(200ml)에 교반하면서 붓고, 침전된 백색 고체를 여별하여 수세한다. 이 조제 생성물은 2-,3-및 4-니트로페닐 이성체의 혼합물을 함유한다. 에탄올로 재결정한 후, 톨루엔으로 2회 재결정하면, 에틸 6-(3-니트로페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르복실레이트를 백색 고체(융점 148-152℃)를 얻는다. 상기 에탄올로 재결정한 도액을 증발시킨후, 디에틸 에테르로 재결정한 다음, 톨루엔으로 2회 재결정하면 에틸 6-(2-니트로페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르복실레이트를 얻는다(융점 140-142℃).

[실시예 4]

6-(4-니트로페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르복실산

에틸 6-(4-니트로페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르복실레이트는 실시예 2에서와 같이 최초에 톨루엔으로 재결정한 모액을 증발시킨다음, 컬러 크로마토그라피를 사용하여 분리한후, 초산 에틸-석유에테르(60-80℃)로 재결정하여 얻는다. (융점 160-162℃).

이 에스테르를 환류하에 가열한 농염삼으로 가수분해하여 제목의 생성물을 얻는다 (융점 248-250℃, 분해)

[실시예 5]

에틸 6-(3-아미노페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르복실레이트

이 화합물은 실시예 2의 생성물로부터 출발하여 제조하고 에탄올-물로 재결정한다(융점 178-181℃)

[실시예 6]

에틸 6-(3-아세트 아미도페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르복실레이트

이 화합물은 실시예 5의 생성물로부터 제조하고, 에탄올-물로 재결정한다. (융점 205-207℃)

[실시예 7]

6-(2-클로로페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르복실산

에틸 6-(2-클로로페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르복실레이트(3.9g)과 농염산(40ml)의 혼합물을 환류하에 2시간 가열한 다음, 방치하면 고체가 침전하기 시작한다. 냉각된 혼합물에 물(40ml)을 가하여 얻는 황색 고체가 침상인 제목의 생성물이다.

[실시예 8-15]

하기 화합물은 실시예 7의 방법에 의하여 제조한다.

[실시예 16]

6-(2-히드록시페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르복실산

에틸 6-(2-히드록시페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르복실레이이트는 실시예 1의 방법에 의하여 제조한다. (융점 213-215℃) 이러한 에틸 에스테르를 실시예 7에서와 같이 가수분해하면, 제목의 생성물을 얻는다. (융점 256-258℃)

[실시예 17]

3-브로모-6-(2-클로로페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르복실산

디클로로메탄(25ml)에 용해한 에틸 3-브로모-6-(2-클로로페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르복실레이트(2.3g)과 삼취화 붕소(2.5ml)의 교반 용액을, 환류하에 4시간 가열한 다음, 냉각시킨후, 혼합물에 물(25ml)을 가하고 생성된 황색 고체를 여별한다.

빙초산으로 재결정하면, 백색 침상 고체인 제목의 생성물을 얻는다. (융점 205-207℃, 분해)

[실시예 18]

3-브로모-6-(4-클로로페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르복실산

상기 화합물은 실시예 17의 방법에 의하여 제조한다. (융점 203-205℃, 분해)

[실시예 19]

6-(3-옥탄아미도페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르복실산

에틸 6-(3-옥탄아미도페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르복실레이트를, 아실화제로서 옥탄산무수물을 사용하여 실시예 27의 방법으로 제조하고, 에탄올-물로 재결정한다(융점 179℃)

이 에틸 에스테르를 실시예 7의 방법에 의하여 가수분해하면, 제목의 생성물을 얻는다(융점 242-247℃, 분해)

[실시예 20]

6-(4-메톡시페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르복스 아미드

에틸 6-(4-메톡시페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르복실레이트(27.4g), 암모니아 용액(30%, 50ml)및 에탄올(300ml)의 혼합물을 환류하에 1시간 가열한 다음, 냉각시키고, 침전된 황색 고체를 여별한후, 초산-에탄올로 재결정하면 제목의 생성물을 얻는다. (융점 303-308℃, 분해)

[실시예 21과 22]

하기 화합물은 실시예 20의 방법에 의하여 제조한다.

[실시예 23]

4-옥소-6-페닐-4H-피란-2-카르보니트릴

사염화 탄소(40ml)과 디클로로메탄(80ml) 중의 4-옥소-6-페닐-4H-피란-2-카르복스아미도(4.26g), 트리페닐포스핀(10.48g) 및 트리에틸아민(2.8ml)의 혼합물을 실온에서 4시간 교반시킨다.

반응성분을 서서히 용해시킨후 이에 묽은 염산(1M, 50ml)와 클로로포름(100ml)을 가한다. 유기층을 분리하여, 수세하고, 무수황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과한후 증발시킨다. 갈색 잔유물을 사염화 탄소로 2회 재결정하면, 백색 고체인 생성물을 얻는다. (융점 146-149℃)

[실시예 24]

6-(4-메톡시페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르보니트릴

상기 화합물은 실시예 23에서와 같은 방법으로 제조하여, 에탄올로 재결정화한다. (융점 148-150℃)

[실시예 25]

6-페닐-2-테트라졸-5-일-4H-피란-4-온

건조 디메틸포름 아미드(10ml) 중의 4-옥소-6-페닐-4H-피란-2-카르보니트릴(1.10 g), 나트륨 아지드(0.45g) 및 염화 암모늄(0.37g)의 혼합물을 실온에서 2시간 교반시키면, 침전이 형성된다. 묽은 염산(1M, 20ml)을 가하고, 얻은 백색 고체를 여별한후, 초산으로 재결정하면, 제목의 생성물인 백색고체를 얻는다. (융점 251-254℃, 분해)

[실시예 26]

6-(4-메톡시페닐)-2-테트라졸-5-일-4H-피란-4-온

상기 화합물은 실시예 25의 방법에 의하여 제조하고, 초산-물로 재결정한다. (융점 237-240℃, 분해)

[실시예 27]

에틸 6-(4-클로로페닐)-2,4,6-트리옥소헥사노 에이트

수소화 나트륨 [0.44g, 50% 광유 분산액, 석유 에테르(40-60℃)로 세척]을 1,2-디메톡시에탄(5ml)중에 현탁시킨 현탁액을 질소중에서 교반하면서, 이에 1-(4-클로로페닐)-1,3-부탄디온(0.6g)과 옥살산디에틸(0.83ml)을 1,2-디메톡시에탄(2ml)에 용해시킨 용액을 가한다. 혼합물을 교반하면서 환류하에 1시간 가열한후 냉각하고, 2M 염산(10ml)로 산성화시킨다. 생성된 갈색 고체를 에탄올-물로 재결정하면, 제목의 생성물을 얻는다. (융점 93-94℃)

[실시예 28]

에틸 6-(4-클로로페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르복실레이트

냉각된 농황산(3ml)에 에틸 6-(4-클로로페닐)-2,4,6-트리옥소헥사노에이트(0.26g )을 용해시킨 용액을 0-5℃에서 3시간 교반후, 얼음 (10g) 위에 붓는다. 고체 생성물을 에탄올-물로 재결정하면 제목의 생성물을 얻는다.

[실시예 29]

에틸 6-페닐-2,4,6-트리옥소헥사노에이트

상기 화합물은 실시예 27에 기술한 것과 유사한 방법으로 제조한다. (융점 105℃)

[실시예 30]

메틸 6-페닐-2,4,6-트리옥소헥사노에이트

상기 화합물은 옥살산 디메틸중의 디메틸포름아미드 용액을 사용하여 실시예 27에 기술한 것과 유사한 방법으로 제목의 화합물을 제조할 수 있다.

[실시예 31]

3-브로모-4-옥소-6-페닐-4H-피란-2-카르복실산

클로로포름(400ml)에 에틸 6-페닐-2,4,6-트리옥소헥사노에이트(52.0g)를 용해시킨 용액을 -10- -20℃에서 교반하면서, 이에 취소(10.25ml, 0.198몰)을 클로로포름에 용해시킨 용액을 30분에 걸쳐 적가한 다음, 이 용액을 냉각하면서 3시간 더 교반시키고, 수세한 다음 증발시킨다. 잔유 고체를 에탄올-물로 재결정하면 에틸 3-브로모-4-옥소-6-페닐-4H-피란-2-카르복실레이트(융점 135℃)를 얻는다. 이 에스테르를 실시예 17에서와 같이 가수분해하면 제목의 화합물을 얻는다. (융점 247℃, 분해)

[실시예 32]

3-브로모-6-(4-메틸 페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르복실산

에틸 6-(4-메틸페닐)-2,4,6-트리옥소헥사노에이트(융점 76℃)를 실시예 27에 기술된 방법으로 제조하고, 이를 실시예 31에 기술한 바와 같이 취소화하고, 환화시키면 제목의 생성물을 얻는다. (융점 202-204℃, 분해)

[실시예 33]

3-클로로-4-옥소-6-페닐-4H-피탄-2-카르복실산

트리플루오로메탄 설포닐클로라이드(3.95ml)를, 디클로로메탄(100ml)에 에틸 6-페닐-2,4,6-트리옥소헥사노에이트(8.1g) 및 트리에틸아민(6.5ml)을 용해시킨 용액을 10분간에 걸쳐 0-5℃에서 교반하면서 가한다. 이 용액을 0-5℃에서 2시간 교반하후, 염화수소가스를 통과시켜 산성화한 다음, 실온에서 3시간 더 교반하고, 수세하고 증발시켜 얻은 갈색 고체를 에탄올-물로 결정화한다. 이 생성물을 에탄올-물로 재결정하고, 여기서 초산 에틸-석유에테르(50-80℃)로 재결정하면, 에틸 3-클로로-4-옥소-6-페닐-4H-피란-2-카르복시레이트를 얻는다. (융점 121℃)

상기 에틸 에스테르를 실시예 17에서와 같이, 가수분해하면 제목의 화합물을 얻는다.(융점 250℃, 분해)

[실시예 34]

3-브로모-4-옥소-6-페닐-4H-피란-2-카르복실산

상기 제목이 화합물은 용매로서 디클로로 메탄을 사용하여, 실시예 31에 기술한 것과 유사한 방법으로 제조한다. (융점 130℃)

[실시예 35]

3-브로모-4-옥소-6-페닐-4H-피란-2-카르복실산

메틸 3-브로모-4-옥소-6-페닐-4H-피란-2-카르복실레이트(587g)을 건조 메틸에틸케톤(8g)에, 건조 옥화나트륨(315g)을 용해시킨 용액을 교반하면서 가하고, 이 용액을 환류하에 5분간 가열시킨후, 피리딘 (152ml)을 가하고, 3시간반 가열을 계속한다. 이 혼합물을 냉각하고, 고체생성물을 물(2ℓ)에 용해시키고, 용액을 디클로로 메탄으로 세척하여 여과한다. 여액을 5M 염산(760ml)으로 산성화하면 제목의 화합물이 침전된다.(융점 247℃, 분해)

[실시예 36]

6-(1-나프타페닐)-4-옥소-4H-피탄-2-카르복실산

1,2-디메톡시에탄(10ml) 중에 1-(1-나프타페닐)-1,3-부탄디온(5.3g)과 옥살산 디에틸(6.75ml)을 함유하는 용액을, 1,2-디메톡시에탄(40ml)에 수소화나트륨[3.6g, 50% 광유분산액, 페트롤(40-60℃)로 세척]을 현탁시킨 현탄액에 질소하에서 교반하면서 적가한다. 이 혼합물을 5분간 환류하에 가열한후, 냉각시키고, 2M 염산(50ml)으로 산성화하고, 물(50ml)로 희석시킨 다음, 여과한다. 여액을 초산에틸로 추출하고, 추출액을 건조한후 증발시키면, 암색유인 에틸 6-(1-나프타페닐)-2,4,6-트리옥소헥사노에이트를 얻는다.

이 조제 에스테르를 디옥산(50ml)와 농염산(50ml)에 용해시키고, 용액을 환류화에 1시간 반 가열한 후, 감압하에 농축하면 갈색 고체를 얻는다. 이 고체를 에탄올로 재결정하고, 여기서 에탄올-물로 재결정하면 제목의 화합물을 얻는다. (융점 248-249℃, 분해)

[실시예 37]

6-(4-벤질옥시페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르복실산

건조 디메틸포름아미도(30ml) 중의 에틸6-(4-히드록시페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르복실레이트(3.3g), 무수탄산칼륨(3.5g)과 취화 벤질(2.0ml)의 혼합물을 실온에서 20시간 교반하고, 이 혼합물을 여과한 후, 여액을 냉각하여 0-4M 염산(100ml)으로 산성화시킨다. 고체 생성물을 에탄올-물로 재결정화시켜서, 에틸 및 벤질6-(4-벤질옥시페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르복실레이트의 혼합물을 얻는다.

건조 디메틸포름아미드에 용해시킨 상기의 혼합 에스테르(1.1g)와 건조 옥화 리튬(2.0g)의 용액을, 질소하에 165-170℃에서 6시간 가열한 다음, 냉각하고, 1M 염산(60ml)으로 희석한다. 고체 생성물을 에탄올로 재결정하면 제목의 화합물을 얻는다. (융점 295℃)

[실시예 38]

6-(4-메틸설폰닐페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르복실산

에틸 6-(4-메틸설포닐페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르복실레이트(융점 176-179℃)는 에틸 6-(4-메틸티오페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르복실레이트를 산화시켜서 제조한다.

이 에틸 에스테르를 실시예 7에 기술된 방법에 의하여 가수분해시키면 제목의 화합물을 얻는다. (융점 269-271℃, 분해)

[실시예 39]

N-메틸-6-(4-메틸설포닐페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르복스 아미드

제목의 화합물은 실시예 20에 기술된 방법에 의하여 에틸 6-(4-메틸설포닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르복실레이트(실시예 38참조)로부터 제조한다.

[실시예 40]

6-(3-아세트 아미드페닐)-4-옥소-4H-피란-2-카르복실산

상기 화합물은 실시예 17에 기술된 방법에 의하여 제조한다(융점 245-248℃)

[실시예 41]

아세톡시메틸 3-브로모-4-옥소-6-페닐-4H-피란-2-카르복실레이트

초산 클로로메틸(2.2ml)을, 건조 DMF(40ml)에 3-브로모-4-옥소-6-페닐-4H-피란-2-카르복실산(5.9g) 및 트리에틸아민(2.9ml)을 용해시킨 용액에 교반하면서 가하고, 이 용액을 70-80℃에서 3시간 가열한 다음, 빙수상에 붓고, 초산 에틸로 추출한다.

추출액을 중탄산 나트륨용액으로 세척하고, 건조 증발하여 얻은 잔유물을 에탄올-물로 결정화시킨다. 이조제 생성물을 실리카-겔 상에서 크로마토그라피에 의하여 정제하고, 초산 에틸-석유 에테르(60-80℃)로 재결정하면, 백색 침상인 제목의 화합물을 얻는다. (융점 121℃).

[실시예 42]

메틸티오 메틸 3-브로모-4-옥소-6-페닐-4H-피란-2-카르복실레이트

제목의 화합물은 실시예 41에 기술된 방법에 의하여 제조한다. (융점 148℃)

[실시예 43]

메틸설피닐케틸 3-브로모-4-옥소-6-페닐-4H-피란-2-카르복실레이트

클로로포름(5ml)에 메틸티오메틸 3-브로모-4-옥소-6-페닐-4H-피란-2-카르복실레이트(0.36g)과 m-클로로피옥시벤조산(0.22g, 순도 80%)을 용해시킨 용액을, 실온에서 4시간 교반하고, 여과한 후, 중탄산 나트륨용액으로 세척하여 증발시킨다. 잔유물을 초산 에틸-석유에테르(60-80℃)로 재결정하면 제목의 화합물을 얻는다. (융점 159℃)

[실시예 44]

메틸설포닐메틸 3-브로모-4-옥소-6-페닐-4H-피란-2-카르복실레이트

클로로포름(5ml)에 메틸티오메틸 3-브로모-4-옥소-6-페닐-4H-피란-2-카르복실레이트(0.36g)및 m-클로로퍼옥시벤조산(0.44g, 순도 80%)을 용해시킨 용액을 교반하면서 60℃에서 1시간 가열한다. 이 혼합물을 클로로포름(50ml)로 희석하여 모든 고체를 용해시키고, 이 용액을 중탄산 나트륨용액으로 세척한 다음, 건조 증발시킨다. 잔유물을 클로로포름-석유 에테르(60-80℃)로 재결정하면 제목의 화합물을 얻는다. (융점 192℃)

Claims

다음 일반식(VI)의 화합물을, 0-100℃의 온도에서 무기산과 반응시켜서 다음 일반식(I)의 화합물을 제조함을 특징으로 하는 피라논 화합물의 제조방법

[상기식에서 R¹은 COOR⁵(여기서 R⁵는 수소 또는 C_{1_6}알킬이고 ; R²는 페닐이거나 할로겐 또는 C_{1_6}알킬 또는 나프필에 의하여 치환된 페닐이고 ; R₃는 수소이고 R₄는 수소 또는 할로겐이다].