HU180700B - Process for producing acylized benzimidasole derivatives - Google Patents

Description

2

A találmány tárgya eljárás új I általános képletü acilezett benzimidazol-származékok — mely képletben R egy adott esetben 1—4 szénatomos alkanollal észterezett karboxilcsoportot, vagy egy adott esetben 1—7 szénatomos alkanollal, vagy di-(rövidszénláncú)-alkilamino-alkanollal éterezett vagy rövidszénláncu alkánsawal észterezett hidroximetilcsoportot jelent, Rí jelentése 1—10 szénatomos alkilcsoport, 3—8 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy fenilcsoport, R₂ hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkilcsoport, és

Ph egy Rj—C(=O)-képletű csoportot tartalmazó, és adott esetben még 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal is 6-helyzetben szubsztituált 1,2-feniIén-csoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy R₍ legalább két szénatomot tartalmaz, ha Ph egyébként szubsztituálatlan, R₂ etilcsoportot és R acetoximetilcsoportot jelent —, valamint az ilyen, sóképző csoporttal rendelkező vegyületek sóinak előállítására.

A leírásban szereplő rövidszénláncú szerves csoportok és vegyületek alatt olyan csoportokat és vegyületeket értünk, melyek főként legfeljebb 7, előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak.

R észterezett karboxilcsoportban és éterezett hidroxi- 25 metilcsoportban az éterezett hidroxilcsoport egy adott esetben di-(l—4 szénatomos)-alkilaminocsoporttal szubsztituált 1—7 szénatomös alkoxiesoport.

R észterezett hidroximetilcsoportban az észterezett hidroxilcsoport például egy 2—7 szénatomos alkán· karbonsavval észterezett hidroxilcsoport, például 2—7 szénatomos alkanoiloxicsoport, 2—7 szénatomos alkanoiloxicsoport például az acetoxi-, a propioniloxi-, a butiriloxi-, az izobutiriloxi-, a valeroiloxi-, a kaproiloxi5 vagy a pivaloiloxicsoport.

1—4 szépatomos alkoxiesoport például a metoxi-, az etoxi-, az η-propoxi-, az izopropiloxi-, az η-butiloxi-, az izobutiloxi- vagy terc-butiloxi-csoport.

Fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-csoport például a ben10 ziloxi- vagy az 1 - vagy a 2-feniletoxi-csoport.

Di-(1—4 szénatomos)-alkilamino-(l—7 szénatomos)-alkoxi-csoport például a dimetilamino-etoxicsoport, vagy a dietilamino-etoxicsoport.

1—10 szénatomos alkilcsoport például a metil-, az 15 etil-, az η-propil-, az izopropil-, az η-butil-, az izobutil-, a terc-butil-, az η-pentil-, az n-hexil- vagy az n-heptilcsoport.

Halogénatomként főként a legfeljebb 35 atomszámú halogénatomok, azaz a fluor-, klór- vagy a brómatom 20 említhetők.

4—7 szénatomos alkiléncsoport például az 1,4-butilén-, az 1,5-pentilén- vagy az 1,6-hexflén-csoport.

A cikloalkilcsoportok 3—8 gyűrűatomot tartalmaznak, ilyenek például a ciklopropil-, a ciklopentil-, a ciklohexil-, a cikloheptil- vagy a ciklooktilcsoport.

Az olyan I általános képletü vegyületek, melyek R csoportként karboxilcsoportot tartalmaznak, bázisokkal sókat alkotnak. Sóképzésre az olyan bázisok alkalmasak, melyek gyógyászatban felhasználható, nem toxi30 kus sókat képeznek. Ilyen sók például az alkálifém180700 vagy az alkáliföldfémsók, például a nátrium-, kálium-, kalcium- vagy magnéziumsók, továbbá az ammóniával vagy aminokkal, például rövidszénláncú alkil- vagy hidroxi-(rövidszénláncú)-alkilaminokkal, például trietilaminnal, trimetilaminnal vagy di- vagy tri-(2-hidroxietil)-aminnal alkotott ammóniumsók.

A találmány szerinti új vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. így elsősorban allergiaellenes hatást mutatnak, mely például patkányokon 0,03—10 mg/kg intravénás vagy 1—100 mg/kg orális adagolás mellett a passzív kután túlérzékenységi vizsgálattal (PCA-reakció) vagy a Goose és Blair, Immunology, 16, 749 (1969) által leírt módszerrel mutatható ki, mikoris a passzív kután túlérzékenységi reakciót Ovary, Progr. Allergy, 5, 459 (1958) módszerével indukáltuk. Az allergiaellenes, főleg sarjadzásgátló hatást in vitro kísérlettel is kimutathatjuk, patkányok hashártyasejtek hisztaminfelszabadításával, 0,1—100 [j.g/ml dózisban immunológiai úton indukált felszabadítás esetén (például Nippostrongylus brasiliensis-szel fertőzött patkányok esetén), illetve 1,0—100 u.g/ml dózisban kémiailag indukált felszabadítás esetén (melyet például az N-metoxi-fenil-ctil-N-mctilamin valamely polimerjével végzünk). A találmány szerinti vegyületek ezért allergiás reakciók gátlójaként alkalmazhatók, például allergiás megbetegedések, például asztma, így külső és belső eredetű asztma, vagy például allergiás Rhinitis, például szénanátha, Konjuktivitis, vagy allergiás bőrbetegségek, például Utricaria vagy ekcémák kezelésére, illetve megelőző kezelésére alkalmasak.

A találmány tárgya eljárás, főként olyan I általános képletü vegyületek előállítására, mely képletben R szabad karboxilcsoportot, éterezett hidroxilcsoportként legfeljebb négy szénatomos rövidszénláncú alkoxicsoportot, például metoxicsoportot, etoxicsoporíot, vagy hidroximetilcsoportot, éterezett hidroxilcsoportként legfeljebb négy szénatommal rendelkező rövidszénláncú alkoxicsoportot, például metoxi- vagy etoxicsoportot, vagy az alkil-, illetve az alkoxicsoport részben legfeljebb négy szénatommal rendelkezi» di-(rövidszénláncú)-alkilamino-(rövidszénláncú)-alkoxi-csoportot, például dimetilaminoetoxicsoportot tartalmazó éterezett hidroximetilcsoportot, vagy észterezett hidroxilcsoportként legfeljebb 7 szénatommal rendelkező rövidszénláncú alkanoiloxicsoportot, például acetoxicsoportot, propioxiloxicsoportot vagy pivaloiloxicsoportot tartalmazó észterezett hidroximetilcsoportot jelent. Rj jelentése legfeljebb 7 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoport, például a metil-, az etil-, az n-propil-, az izopropil-, az η-butil-, az ízobutil-, a terc-butil-, az η-pentil-, a neopentil-, az n-hexil- vagy az n-heptil-csoport, cikloalkilcsoport, mely legfeljebb 7 szénatomot tartalmaz, például ciklopropil- vagy ciklohexilcsoport vagy fenilcsoport. R₂ hidrogénatomot, vagy legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, például metilcsoportot és Ph Rj—C(=O)-képletű csoportot tartalmazó, adott esetben legfeljebb négy szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoporttal, például metilcsoporttal, legfeljebb négy szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkoxicsoporttal, például metoxicsoporttal, és/vagy legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, például klór- vagy brómatommal 6-helyzetben szubsztituált 1,2-fenilén-csoportot jelent.

Az Rj—C(=O)— képletü csoport tetszőleges szubsz2 tituálásra alkalmas helyet foglalhat el, előnyösen az 1,2-fenilén-csoport 4- vagy az 5-helyzetét, azzal a megkötéssel, hogy Rj legalább 2 szénatomot tartalmaz, ha Ph egyébként szubsztituálatlan, R₂ etilcsoportot és R acetoximetilcsoportot jelent. A találmány tárgya továbbá eljárás ilyen R csoportként karboxilcsoportot tartalmazó I általános képletü vegyületek gyógyászatban felhasználható sóinak előállítására.

A találmány tárgya eljárás elsősorban olyan la általános képletü vegyületek előállítására, mely képletben R' egyrészt elsősorban karboxilcsoportot vagy éterezett hidroxilcsoportként legfeljebb négy szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkoxicsoportot, például metoxivagy etoxicsoportot tartalmazó karboxilcsoportot jelent, vagy másrészt elsősorban hidroximetilcsoportot éterezett hidroxilcsoportként, legfeljebb négy szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkoxicsoportot, például metoxi- vagy etoxicsoportot, vagy legfeljebb 7 szénato- \ mot tartalmazó di-(rövidszénláncú)-alkilamino-(rövidszénláncú)-alkoxi-csoportot, például dimetilaminoetoxicsoportot tartalmazó éterezett hidroximetilcsoportot 'í jelent, és R[ főként legfeljebb 7 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, például metil-, etil-, n-propil-, η-butil-, terc-butil-, η-pentil-, n-hexilvagy n-heptil-csoportot, legfeljebb 6 gyűrűszénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportot, például ciklopropilvagy ciklohexilcsoportot, vagy fenil-csoportot. R[ jelentése hidrogénatnm, vagy legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoport, például metilcsoport, és R₃ hidrogénatomot, legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoportot, például metilcsoportot, legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkoxicsoportot, például metoxicsoportot vagy legfeljebb 35 atomszámú halogénatomot, például klóratomot jelent. Az RJ—C(=O)— képletü csoport tetszőleges, szubsztitúcióra alkalmas helyzetet foglalhat el, előnyösen a benzimidazol gyűrű 5-helyzetét, azzal a megkötéssel, hogy RJ legalább két hidrogénatomot tartalmaz, ha R₃ hidrogénatomot, RJ etilcsoportot és R' acetoximetilcsoportot jelent. A találmány tárgya továbbá eljárás ilyen la általános képletü, R' csoportként karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek bázisokkal alkötött, gyógyászatban felhasználható sóinak előállítására. »

A találmány tárgya eljárás elsősorban olyan la általá- T nos képletü vegyületek előállítására, mely képletben R' vagy karboxilcsoportot, vagy hidroximetilcsoportot jelent, Rj jelentése legfeljebb 7, például legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoport, például metil-, etil-, η-propil-, izopropil- vagy n-butil-csoport, Rj hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot, például metilcsoportot jelent, R₃ jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoport, például metllcsoport. Az R[—C(=O)— képletü csoport a benzimidazol gyűrű 5-helyzetét foglalja el. A találmány tárgya továbbá eljárás ilyen la általános képletü, R' csoportként karbox 1csoportot tartalmazó vegyületek bázisokkal alkotott, gyógyászatban alkalmazható sóinak előállítására.

A találmány tárgya eljárás a példákban említett I általános képletü vegyületek előállítására. Az új vegyületeket az önmagukban ismert módszerek szerint állíthatjuk elő. így például egy II általános képletü vegyületet, mely képletben az Xj és X₂ csoportok egyike egy —C(=O)—R képletü csoportot, másika pedig hidro-2180700 génatomót jelent, vagy egy ilyen vegyület valamely sóját ciklizáljuk, és kívánt esetben egy így keletkezett vegyületet más I általános képletü vegyületté alakítunk, és/vagy egy keletkezett szabad, sóképző tulajdonságú vegyületet valamely sójává, vagy egy keletkezett sót a szabad vegyületté vagy valamely más sóvá alakítunk.

A gyűrűzárási reakciónál kiindulási anyagként alkalmazott II általános kepletü vegyületek sói közül az R csoportként éterezett vagy észterezett hidroximetilcsoportot tartalmazó II általános képletü vegyületek savaddíciós sói, például hidrohalogenidjei, például hidrokloridjai, illetve R csoportként karboxilcsoportot tartalmazó II általános képletü vegyületek alkálifémvagy ammóniumsói, például nátriumsói jönnek számításba.

A gyűrűzárást a szokásos módon, normál, vagy főként R csoportként adott esetben éterezett hidroximetilcsoportot tartalmazó vegyületek előállításánál emelt hőmérsékleten, például körülbelül 50 C^c—160 C⁼-on, előnyösen 110—140 C'-on, szükség esetén egy savas kondenzálószer, például egy halogénhidrogénsav, például sósav, és/vagy egy vízkötőszer, például diciklohexilkarbodiimid jelenlétében és előnyösen inertgáz, például nitrogén atmoszférában végezzük.

R csoportként adott esetben éterezett hidroximetilcsoportot tartalmazó I általános képletü vegyületek előállítására főként az olyan eljárási változatok alkalmasak, melyek a keletkezett vegyületek más I általános képletü vegyületekké szokásos módon történő átalakításával könnyen kapcsolhatók.

Az II általános képletü kiindulási anyagokat célszerűen in situ állítjuk elő, például egy megfelelő Ha általános képletü 1,2-feniléndiamint, vagy ilyen vegyületnek valamely savaddíciós sóját, például hidrokloridját, egy R—COOH képletü savval, vagy egy ilyen savnak valamely reakcióképes származékával, előnyösen észterével, például rövidszénláncú alkilészterével, amidjával vagy anhidridjével, például savhalogenidjével, például adott esetben éterezett glikolsavval vagy klór-, illetve brómoxálsavetilészterrel reagáltatjuk, szükség esetén oldó- vagy hígítószer, például valamely rövidszénláncú alkanol, például metanol vagy etanol jelenlétében, és/vagy melegítés közben, körülbelül 50—160 C°-on, például körülbelül 110—140 C°-on. Az ennél a reakciónál kiindulási anyagokként alkalmazott 1,2-feniléndiaminok a megfelelő 1,2-nitranilin vegyületekből például szokásos módon redukcióval, például valamely kémiai redukálószerrel, például nátriumditionittal történő reagáltatással, vagy megfelelően aktivált hidrogénnel, például egy nemes fémmel aktíváit hidrogénnel, bázisos közegben, például Raney-nikkellel metanolban vagy etanolban katalitikusán aktivált hidrogénnel nyerhetők. E módszer egyik változata szerint az 1,2-feniléndiaminokat úgy is előállíthatjuk, hogy a közbenső termékként szereplő 1,2-nitranilineket a fent említett savakkal, például glikol- vagy oxálsavval, vagy ezeknek valamely reakcióképes származékával, például glikolsav- vagy klóroxálsav-(rövidszénláncú)-alkil-észterével reagáltatjuk, majd ezt követően a nitrocsoportot például hidrogénnel redukáljuk Raney-nikkel jelenlétében.

A nitrocsoport redukcióját intramolekuláris diszproporcionáíással is végezhetjük. Ennek megfelelően valamely megfelelő diszubsztituált

R|—C(=O)—Ph(NO₂)—NR₂-etil képletü 1,2-nitranilint savval, például Lewis-savval, például cinkkloriddal kezelünk egy karbonsavanhidrid, például ecetsavanhidrid jelenlétében. Ezzel a gyűrűzárási reakcióval a megfelelő, R csoportként valamely karbonsavval észterezett hidroximetilcsoportot és R₂ csoportként hidrogénatom5 tói eltérő jelentésű csoportot tartalmazó I általános képletü vegyületekhez juti nk.

A II általános képletü kiindulási anyagok előállításához szükséges 1,2-nitranilin vegyületeket, hacsak nem ismertek, például a megfelelő H—PhH—Cl képletü 10 klórbenzolokból állíthatjuk elő. A klórbenzolokat a szokásos módon, például egy Rj—COHal vagy (R,CO)₂O képletü vegyülettel acilezzük alumíniumtriklorid jelenlétében; az így keletkezett

R_]—CO—PhH —Cl képletü vegyületet salétromsav-kén15 sav keverékkel nitráljuk, és az így keletkezett

Rj—CO—Ph(Cl)—NO₂ klórnitro-vegyületet ammóniával vagy R₂NH₂ képletü aminnal reagáltatjuk.

Az új vegyületeket ügy is előállíthatjuk, hogy egy III általános képletü vegyületben, ahol R, és R₂ a fent meg20 adott, az X₃ adott esetben hidratált formában álló formilcsoportot karboxilcsoporttá oxidálunk, vagy hidroximetilcsoporttá redukálunk, vagy egy X₃ trihalogénmctilcsoportot hidrolízissel R karboxilcsoporttá alakítunk, vagy egy X₃ szervetlen vagy szerves savval észterezett 25 hidroximetilcsoportot hidrolízissel hidroximetilcsoporttá alakítunk, és/vagy kívánt esetben egy keletkezett sót a szabad vegyületté, vagy valamely más sóvá alakítunk és/vagy egy keletkezett szabad, sóképző tulajdonságú vegyületet valamely sójává alakítunk.

Oxidatív úton R karboxilcsoporttá alakítható formilcsoportot in situ az oxidációs reakció folyamán metilvagy aminometilcsoportból, vagy valamely szervetlen savval, például halogénhidrogénsavval, például sósavval észterezett, vagy egy ciklusos 2-hidroxiéterrel, pél35 dául 2-hidroxitetrahidropiránnal, vagy egy ciklusos 2vagy 4-hidroxitioéterrel, például 2-hidroxitetrahidrotiopiránnal, 2-hidroxitetrahidrotiofénnel vagy 4-hidroxi-4-metoxi-tetrahidropiránnal átevezett hidroximetilcsoportból, vagy ezek valamely származékából, például egy 40 rövidszénláncú alkilén- vagy di-(rövidszérláncú)-alkilacetátból vagy iminből, például benfiliminből képezhetünk.

Az oxidációt az önmagában ismert módszerek szerint végezzük, például egy oxidáló tulajdonságú nehézfém 45 vegyülettel kezelünk egy olyan III általános képletü kiindulási anyagot, mely képletben X₃ jelentése formilcsoport, vagy oxidációval ilyen csoporttá alakítható csoport, például a fent említett észterezett vagy éterezett hidroximetilcsoportok egyike, vagy adott esetben szubsz50 tituált 2-furil-csoport. Megfelelő nehézfém vegyület például egy króm-VT- vagy mangán-VH-tartalmú oxidáló tulajdonságú vegyület, például a krómtrioxid vagy főként a káliumpermanganát. Az olyan III általános képletü kiindulási anyagoknál, melyekben X₃ a fent 55 említett éterezett hidroximetilcsoportok egyikét jelenti, az oxidációt egy mangán-IV-tartalmú oxidáló tulajdonságú vegyülettel, például mangándioxiddal végezhetjük. Az oxidációt előnyösen egy alkalmas oldó- vagy hígítószerben, például acetonban vagy piridinben, vagy ezek 60 vizes keverékében, szükség esetén hűtés vagy melegítés közben, előnyösen 0 C° és 80 C° közötti hőmérsékleten végezzük.

A formilcsoport redukcióját is, például szelektíven ható redukálószerfel végezhetjük. Megfelelő redukáló65 szer például egy bórhidrid vagy nátriumbórhidrid, pél3

-3180700 dául egy nátriumhidrid vagy nátriumcianobórhidrid, előnyösen rövidszénláncú alkanolos vagy hexametilfoszforsavtriamidos közegben. Alkalmas redukálószer még például a diizoamilborán tetrahidrofurános közegben. A reakciót szükség esetén hűtés vagy enyhe melegítés közben, például körülbelül 0 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten és/vagy inertgáz, például nitrogénatmoszférában végezzük.

A trihalogénmetilcsoportok, például a triklórmetilcsoport, továbbá az észterezett karboxilcsoportok, például az alkoxikarbonilcsoport, például hidrolízissel, szokásos módon valamely savas vagy bázisos hidrolizálószer, például valamely szerves szulfonsav, például p-toluolszulfonsav vagy mezitilénszulfonsav, vagy valamely ásványisav, például kénsav, vagy előnyösen egy alkálifémhidroxid, például nátriumhidroxid jelenlétében a karboxilcsoporttá alakítható. A fenti reakciót az önmagukban ismert módszerek szerint végezzük, szokásosan valamely oldó- vagy hígítószerben, vagy ezek keverékében, szükség esetén hűtés vagy melegítés közben, például 0 C° és 120 C° közötti hőmérsékleten.

Valamely ásványisavval, például halogénhidrogénsavval, például sósavval észterezett hidroximetilcsoportok, például a brómmetil- vagy a klórmetilcsoport, szerves savval észterezett hidroximetilcsoportok, például a 2—7 szénatomos alkanoiloximetilcsoportok, a szokásos módon, például egy savas vagy mindenekelőtt bázisos hidrolizálószer, például egy szerves szulfonsav, például p-toluolszulfonsav vagy mezitilénszulfonsav, vagy egy ásványisav, például kénsav vagy sósav, vagy előnyösen egy alkálifémhidroxid, például nátriumhidroxid segítségével hidrolizálhatók hidroximetilcsoporttá.

A kiindulási anyagokat az önmagukban ismert módszerek szerint állíthatjuk elő.

A III általános képletü kiindulási anyagokat a megfelelő 1,2-feniléndiaminokból állíthatjuk elő, melyek a —C(=O)—R| képletü acilcsoporttal szubsztituáltak, és adott esetben további szubsztituenseket is tartalmazhatnak. Az 1,2-feniléndiaminokhoz a megfelelő nitroanilin-vegyületek nitrocsoportjának például hidrogénnel Raney-nikkel jelenlétében történő redukciójával juthatunk. A reakciót hasonló módon végezzük, mint ahogy azt már a fent említett vegyületek glikolsavval vagy ennek valamely megfelelő reakcióképes származékával történő kezelésénél leírtuk, például egy X₃—COOH képletü savval, például mono- vagy trihalogénecetsavval vagy di-(rövidszénláncú)-alkoxiecetsawal vagy valamely reakcióképes származékával reagáltatunk.

Az olyan III általános képletü kiindulási anyagokat, melyekben X₃ formilcsoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy 1- és 2-helyzetben szubsztituálatlan, a karbociklusos gyűrűben az R,—C(=O)— képletü acilcsoportot és adott esetben további szubsztituenseket tartalmazó benzimidazolt 2-klór-l,l,2-trifluor-etánnal reagáltatjuk, és az így keletkezett 2-helyzetben szubsztituálatlan l-(2-klór-l,l,2-trifluor-etil)-benzimidazolt, mely a karbociklusos részében az R_t—C(=O)— képletü acilcsoportot és adott esetben további szubsztituenseket tartalmaz, egy alkohollal, például egy rövidszénláncú alkanollal például etanollal reagáltatjuk egy bázis, például egy alkálifémhidroxid, például nátriumhidroxid jelenlétében vagy egy hidroxilamin-savaddíciós sóval, például hidrokloriddal reagáltatjuk, egy bázis, például piridin jelenlétében. így olyan III általános képletü vegyületeket kapunk, melyekben X₃ acetálozott formilcsoportot, pél4 dául di-(rövidszénláncú)-alkoximetil-csoportot, például dietoximetilcsoportot, illetve hidroxiiminometilcsoporiot jelent, melyet az önmagukban ismert módszerek szerint X₃ formilcsoporttá hidrolizálhatunk.

Az olyan új vegyületeket, melyekben R egy adott esetben 1—4 szénatomos alkanollal észterezett karboxilcsoportot jelent, úgy állíthatunk elő, hogy egy megfelelő VI általános képletü vegyületben, vagy ennek a vegyületnek valamely sójában az R,—CH(OH)— képletü csoportot a kívánt R,—C( ^O)— képletü csoporttá és adott esetben egy szabad vagy eszterezett hidroximetilcsoportot a karboxilcsoporttá oxidálunk, és kívánt esetben egy így keletkezett I általános képletü vegyületet más I általános képletü vegyületté alakítunk, és/vagy kívánt esetben egy keletkezett sót a szabad vegyületté, agy valamely más sóvá, vagy egy keletkezett sóképző tulajdonságú vegyületet sóvá alakítunk.

Az R|—CH(OH)-csoport oxidációját a szokásos módon végezzük. Ezt a csoportot is az oxidációs reakció folyamán in situ állítjuk elő, például egy megfelelő R]—CH₂-csoportból, vagy valamely származékából, például észteréből, például halogénhidrogén- vagy rövidszénláncú alkánsavészteréből szabadítjuk fel. Oxidálószerekként például az oxidáló tulajdonságú nehézfém vegyületek, előnyösen a króm-IV- vagy mangán• Vll-tartalmú oxidáló vegyületek jönnek számításba. Ezekkel az anyagokkal előnyösen egy megfelelő oldóvagy hígítószer, például aceton vagy piridin jelenlétében, vagy előnyösen ezek vizes keverékében, szükség esetén hűtés vagy melegítés közben, például 0 C° és 80 C° közötti hőmérsékleten dolgozunk.

A VI általános képletü kiindulási anyagokat úgy állíthatjuk elő, hogy az önmagukban ismert módszerek szerint egy megfelelő H—PhH—Cl képletü klórbenzolt egy R_t—COHal képletü vegyülettel vagy (R|CO)₂O képletü vegyülettel alumíniumtriklorid jelenlétében reagáltatva acilezünk, és az így keletkezett

Rj—CO—PhH—Cl képletü vegyületet salétromsav-kénsav keverékkel nitrátjuk, és az így képződött

Rj—CO—Ph(Cl)—NO₂ képletü klórnitrovegyületet ammóniával, vagy egy R₂NH₂ képletü aminnal reagáltatjuk, és egy megfelelő, így keletkezett

Rj—C(=O)—Ph(NHR₂)—NO₂ képletü vegyületet enyhe körülmények között, például hidrogénnel, palládiumszén katalizátor jelenlétében, előnyösen egy inért oldószerben, például dioxánban és normál nyomáson és hőnérsékleten redukálunk, és az így keletkezett RjCH(OH)—Ph(NHR₂)—NH₂ képletü vegyületet, egy R—COOH képletü savval, vagy ennek egy megfelelő funkcionális származékával, például glikolsavval kondenzáljuk. Hasonló módon állíthatók elő az említett Vla általános képletü vegyületek is. így az

Rj—C(=O)—Ph(NHR₂)—NO₂ képletü, közbenső termékként keletkezett nitroacilvegyületet a szokásos módon, ecetsav közegben, cinkkel a megfelelő

Rj—CH₂—Ph(NHR₂)—NH₂ képletü vegyületté reduxáljuk, és ezt a megadott módon reagáltatjuk tovább.

A találmány szerinti I általános képletü vegyületek az önmagukban ismert módszerekkel alakíthatók át más, I általános képletü vegyületekké.

így például egy olyan I általános képletü vegyületben, ahol R karboxilcsoportot jelent, ezt a csoportot az önmagukban ismert észterező eljárásokkal alakíthatjuk át észterezett karboxilcsoporttá. Ilyen észterező eljárás például valamely diazovegyülettel, például egy diazo-(rö-4180700 vidszénláncúj-alkánnal, egy megfelelő Ν,Ν-dimetilformamid-dietilacetállal vagy N,N-dimetilformamid-metaszulfáttal, vagy egy oxóniumsóval, például egy tri-(rövidszénláncúj-alkiloxónium-tetrafluoroboráttal vagy -hexafluorofoszfáttal, egy karbonáttal vagy pirokarbonáttal, például dietil(piro)-karbonáttal, vagy egy szerves szulfittal vagy foszfittal, például di-(rövidszénláncú)-alkilszulfittal vagy tri-(rövidszénláncú)-alkilfoszfittal, egy megfelelő savas anyag, például p-toluolszulfonsav jelenlétében történő kezelés. További észterező eljárás például egy alkohollal megfelelő kondenzálószer, például egy dehidratálószer, például diciklohexilkarbodiimid jelenlétében történő reakció.

R észterezett karboxilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületeket előállíthatunk olyan I általános képletű vegyületekből, melyekben az R karboxilcsoport sóalakban, például egy alkálifémsó, például nátriumsó alakban van jelen. Az észterező reakciót valamely 1—4 szénatomos alkanol reakcióképes észterével, például egy erős savval, például egy megfelelő halogéniddel, kloriddal, bromiddal vagy jodiddal, vagy egy diszubsztituált szulfáttal végezzük. Az olyan I általános képletű vegyületeket, melyekben az R szabad karboxilcsoport anhidrid alakban van jelen, előnyösen egy halogénkarbonil, például klórkarbonilcsoport alakjában, egy fémalkanoláttal, vagy egy 1—4 szénatomos alkanollal egy sóképző bázis jelenlétében reagáltatva olyan I általános képletű vegyületekhez jutunk, melyekben R 2—5 szénatomos alkoxikarbonilcsoportot jelent.

E csoportként 1—4 szénatomos alkoxikarbonilcsoportot tartalmazó vegyületekben ezeket a csoportokat a szokásos módon, hidrolízissel alakíthatjuk szabad karboxilcsoporttá, általában alkalikus közegben, például vízzel egy alkálifém- vagy alkáliföldfémbidroxid, például káliumhidroxid jelenlétében.

Olyan I általános képletű vegyületekben, melyekben R₂ hidrogénatomot jelent, ezt egy 1—4 szénatomos alkanol rcakciókcpcs észterével, például egy halogcniddcl, egy bázis, például egy alkálifémalkoholát jelenlétében reagáltatva 1—4 szénatomos alkilcsoportra cserélhetjük ki.

Az R csoportként hidroximetilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületeket a szokásos módon, például direkt észterezéssel, például egy megfelelő 2—7 szénatomos alkánkarbonsawal valamely ásványisav, például sósav vagy kénsav jelenlétében reagáltatva észterezhetjük. Észterezhetünk a karbonsav egy reakcióképes származékával is, például egy anhidriddel, például anhidriddel, vagy kloriddal, vagy egy észterrel, például rövidszénláncú alkil-észterrel vagy p-nitrofenilészterrel, 2,4-dinitrofenilészterrel, szükség esetén savas vagy bázisos kondenzálószer jelenlétében reagáltatva. így például savanhidriddel, például piridin jelenlétében, vagy egy észterrel, például egy alkálifém, például nátrium- vagy káliumalkoholát jelenlétében reagáltatva R észterezett hidroximetilcsoportokhoz jutunk. Egy hidroximetilcsoport észterezését úgy is végezhetjük, hogy a hidroximetilcsoportot először a szokásos módon, például foszfortribromiddal vagy tionilkloriddal reagáltatva halogénmetilcsoporttá alakítjuk, majd egy alkálifémalkoholáttal, például nátrium-alkoholáttal reagáltatjuk.

Az R hidroximetilcsoportokat karboxilcsoporttá és a 2—4 szénatomos alkoximetilcsoportokat 2—4 szénatomos alkoxikarbonilcsoportokká oxidálhatunk. Az cxidációt az önmagukban ismert módszerek szerint végezzük, egy oxidáló tulajdonságú nehézfém vegyülettel reagáltatva. Ha kiindulási anyagként olyan I általáros képletű vegyületeket alkalmazunk, melyekben R hidroximetilcsoportot jelent, oxidálószerként előnyösen króm-VI- vagy mangán-Vll-tartalmú vegyületet, például krómtrioxidot, vág főként káliumpermanganátot használunk. 2—4 szénatomos alkoximetilcsoport oxidációjánál oxidálószerként egy mangán-IV-tartalmú vegyületet, például mangándioxidot alkalmazunk. Az oxidációs reakciók során előnyösen egy megfelelő oldóvagy hígitószer, például aceton vagy piridin jelenlétében, vagy ezeknek előnyösen vizes keverékében, szükség eseten hűtés vagy melegítés közben, például 0 C° és 80 C° közötti hőmérsékleten dolgozunk.

Az olyan keletkezett I általános képletű vegyületeket, rtelyek R csoportként karboxilcsoportot tartalmaznak, ez önmagukban ismert módszerek szerint alakíthatjuk sókká. Ez történhet egy bázissal, vagy egy karbonsav megfelelő sójával, szokásos módon oldó- vagy hígítószerjelenlétében reagáltatva.

A keletkezett sók az önmagukban ismert módszerek szerint alakíthatók a szabad vegyületekké, például egy savas reagenssel, például egy ásványisavval reagáltatva.

Az új vegyületeket a sókig bezárólag hidrátjaik alakj iban is nyerhetjük, vagy a kristályosításuknál használt oldószert tartalmazhatják.

Az új vegyületek szabad alakja és sóalakja közti szoros összefüggés következtében az előzőekben és az ezután következőkben a szabad vegyületek és sóik kifejezés alatt ész- és célszerűen a megfelelő sók, illetve szabad vegyületek is értendők.

A találmány szerinti eljárás során előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, melyek a bevezetőben különösen értékesnek említett vegyületekhez vezetnek.

Szintén a találmány tárgyát képezi az eljárás az új 1 általános képletű vegyületeket, vagy gyógyászatban alkalmazható sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti gyógyászati készítmények melegvérűeknek enterálisan, például orálisan, nazálisán vagy rektálisan, valamint parenterálisan Vagy topikusan adagolhatok, és a gyógyászati hatóanyagot gyógyászatban alkalmazható hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. A hatóanyag adagolása függ a melegvérű fajtájától, korától, egyedi tulajdonságoktól, valamint az adagolás módjától.

Az új gyógyászati készítmények körülbelül legfeljebb ‘>5%, előnyösen körülbelül 5—90% hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyászati készítmények drazsé, tabletta, kapszula vagy kúp, valamint ampulla, lovábbá inhalációs készítmény, továbbá topikus és lokális (például inszufflációhoz) adagolásra alkalmas alakúak.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények az önmagukban ismert módszerek szerint, például szokásos keverő-, granuláló-, drazsírozó-, oldó- vagy liofilizáló-eljárásokkal állíthatók elő. így például orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítményeket úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot egy szilárd hordozóanyaggal kombináljuk, a keletkezett keveréket granuláljuk, és a keveréket, illetve granulátumot kívánt esetben vagy szükség esetén megfelelő segédanyagok hozzáadása után tabletta vagy drazsémag alakra dolgozzuk lel.

-5180700

Megfelelő hordozóanyagok főként a töltőanyagok, például a cukrok, például a laktóz, szacharóz, mannit vagy a szorbit, cellulóz készítmények és/vagy kalciumfoszfátok, például trikalciumfoszfát vagy a kalciumhidrogénfoszfát, továbbá a kötőanyagok, például a kémé- 5 nyítőcsirizek, melyek kukorica-, búza-, rizs- és burgonyakeményítő felhasználásával készültek, a zselatin, tragant a metilcellulóz és/vagy kívánt esetben a feszítőanyagok, például a fent említett keményítők, továbbá a karboximetilkeményítők, a kereszthálós polivinilpirrolidon, az 10 agar, az alginsav és sói, például a nátriumalginát. Segédanyagok elsősorban a folyékonyságot szabályozó és a tapadást elősegítő anyagok, például a kovasav, a talkum, a sztearinsav és sói, például a magnézium- és kalciumsztearát és/vagy polietilénglikol. A drazsék meg- 15 felelő, adott esetben gyomornedv rezisztens bevonattal rendelkezhetnek, mely bevonatok többek között tömény cukoroldatok, melyek adott esetben gumiarábikumot, talkumot, polivinilpirrolidont, polietilénglikolt és/vagy titándioxidot tartalmaznak, továbbá lakkoldatokat, 20 melyek megfelelő szerves oldószerekkel vagy oldószerelegyekkel készültek, a gyomornedv rezisztens bevonatok előállításához megfelelő cellulóz készítmények, például acetilcellulózftalát vagy hidroxipropilmetilcellulózftalát oldatait. A tablettákat vagy a drazsébevonatokat 25 a különböző mennyiségű hatóanyagot tartalmazó drazsék és tabletták azonosítása, illetve felismerése céljából színezőanyagok vagy pigment hozzáadásával készíthetik.

További orális adagolásra alkalmas dózisforma a zse- 30 latinból készült nyitható kapszula, továbbá a zselatinból egy lágyító anyaggal, például glicerinnel vagy szorbitollal készült zárt kapszula. A nyitható kapszulák a hatóanyagot töltőanyagokkal, például laktózzal, kötőanyagokkal, például keményítőkkel és/vagy síkosító- 35 anyagokkal, például talkummal vagy magnéziumsztearáttal és adott esetben stabilizátorokkal együtt, granulátum alakjában tartalmazhatják. A lágy kapszulák a hatóanyagot előnyösen egy megfelelő folyadékban, például zsíros olajokban, paraffinolajban vagy folyékony 40 polietilénglikolokban oldva vagy szuszpendálva tartalmazzák, melyekhez adott esetben stabilizáló anyagokat adagolnak.

Rektális adagolásra alkalmas készítményekként például a kúpok jönnek számításba, melyek a hatóanyag 45 és egy kúpalapmassza keverékéből állnak. Kúpalapanyagként a természetes és szintetikus trigliceridek, paraffinszénhidrogének, polietilénglikolok és a hosszabb szénláncú alkanolok említhetők. Rektális adagolásra alkalmasak a zselatin-végbélkúpok, melyék a hatóanya- 50 got egy alapmasszával együtt tartalmazzák. Kúpalapanyagként a folyékony trigliceridek, polietilénglikolok és paraffinszénhidrogének említhetők.

Parenterális adagolásra alkalmasak elsősorban a vizes 55 oldatok, például valamely hatóanyag vízoldható alakjának, például egy vízoldható sójának vizes oldata, továbbá a hatóanyag szuszpenziója, például megfelelő olajos injekciószuszpenzió, melyek készítéséhez alkalmas liofil oldószereket, például zsíros olajokat, például 60 szezámolajat, vagy szintetikus zsírsavésztereket, például etiloleátot vagy triglicerideket alkalmazunk. Parenterális adagolásra alkalmas továbbá a hatóanyag vizes injekclószuszpenziója, mely viszkozitást növelő anyagokat, például nátrium-karboximetilcellulózt, szorbitot 65 és/vagy dextránt és adott esetben stabilizáló anyagokat istartalmazhat.

A légutak nazális vagy bukkális úton történő kezelésére alkalmas készítmények például az aeroszolok vagy sprayek, melyek a hatóanyagot púder alakban, vagy oldat- vagy szuszpenziócseppenként képesek eloszlatni. A púderformában eloszlatható készítmények a hatóanyagon kívül általában folyékony hajtógázt tartalmaznak, melynek forráspontja szobahőmérséklet alatt van. Kívánt esetben tartalmazhatnak a készítmények hordozóanyagokat, például folyékony vagy szilárd nem-ionos vagy anionos felületaktív szereket és/vagy szilárd hígítóanyagokat is. Az olyan készítmények, melyekben a hatóanyag oldatként van jelen, ezenkívül megfelelő hajtóanyagot, valamint kívánt esetben további oldószert és/vagy stabilizátort tartalmaznak. A hajtógáz helyett túlnyomásos levegőt is alkalmazhatunk, melyet megfelelő nyomáscsökkentő berendezéssel tetszőlegesen állíthatunk elő.

A topikus és lokális alkalmazású gyógyászati készítmények például a bőrelixírek és krémek, melyek folyékony vagy félszilárd olaj-a-vízben vagy víz-az-olajban emulziót tartalmaznak, és a kenőcsök (melyek előnyösen konzerválószert is tartalmaznak), a szem kezelésére alkalmas szemcseppek, melyek a hatóanyagot vizes vagy olajos oldatként tartalmazzák, és a szemkenőcsök, melyeket előnyösen steril formában állítunk elő, az orr kezelésére alkalmas púderek, melyek az orrlyukakon keresztül történő felszippantásra alkalmasak, és az orrcseppek, melyek a hatóanyagot vizes vagy olajos oldatként tartalmazzák, és a száj helyi kezelésére alkalmas szopogatós „bonbonok”, melyek a hatóanyagot egy általában cukorból és gumiarábikumból vagy tragantból készült masszában tartalmazzák, melyekhez ízesítőanyagok is adagolhatok, valamint a pasztillák, melyek a hatóanyagot inért masszában, például zselatinból és glicerinből, vagy cukorból és gumiarábikumból előállított masszában tartalmazzák.

Ugyancsak a találmány tárgya eljárás az I általános képletü vegyületeket és sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, főleg allergiaellenes készítmények előállítására. A napi dózis 70 kg testsúlyra számítva az adagolás formájától függően 2—7000 mg.

Az alábbiakban a találmány szerinti eljárást részletesebben is ismertetjük, anélkül azonban, hogy a találmány oltalmi korét kizárólag csak a példákban megadottakra korlátoznánk. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokban adjuk meg. A kitermelési értékek 40—80”/ között mozognak, anélkül, hogy a reakciókörülményeket optimalizáltuk volna.

1. példa

44,6 g nyers 4,5-diamino-2-metil-butirofenon és 23 g glikolsav keverékét nitrogénatmoszférában, 130° belső hőmérsékletre melegítjük fel, és 2—2 1/2 órán át tartjuk ezen a hőmérsékleten. A barnásfekete reakcióelegyet szobahőmérsékletűre hűtjük le, majd körülbelül 300 ml 2 n sósavban oldjuk. A barna pelyheket tartalmazó oldathoz aktívszenet adunk, majd egy diatómaföld készítményen (Hyflo) át szűrjük. A világosbarna színű oldat pH-ját vizes, tömény nátriumhidroxidoldat hozzáadásával 9 értékre állítjuk. Ezután jégfürdőben lehűtjük, a kristályos csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és

-6180700

100 Hgmm nyomáson és 50°-on szárítjuk 6 órán át. A terméket 100 ml forró etanolban oldjuk, aktívszenet adunk hozzá és szűrjük, majd a szürletet 100 ml vízzel hígítjuk. Az így keletkezett 5-butiril-6-metil-benzimidazol-2-metanolt szűrés után vízzel és dietiléterrel mossuk. Olvadáspontja 176—178°.

A kiindulási anyagot a kővetkezőképpen állíthatjuk elő:

900 ml 3-klór-toluol és 367,5 g finoman porított alumíniumkloríd sárgaszínű szuszpenziójáboz egy óra alatt 266 g vajsavkloridoí adunk. A hozzácsepegtetés ideje alatt klórgáz fejlődik, a reakció exoterm (hagyjuk a hőmérsékletet 70°-ra emelkedni), és az alumíniumklorid feloldódik. A csepegtetés befejezése után a reakcióelegy hőmérsékletét a klórgáz fejlődés megszűnéséig (körülbelül 45 perc) 70“-on tartjuk, majd 50”-ra hütjük le, és 2500 g jégre öntjük.

A két fenti reakcióterméket egyesítjük, etilacetáttal extraháljuk, majd a szerves extraktumot kétszer 2 n sósavval, effvszer telített vizes ná’riumkloridoldattal. kétszer 2 n vizes nátríumkarbonátoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az így keletkezett barna olajos maradékot desztilláljuk, így 160—163°-on, 14 Hgmm nyomáson a 4-klór-2-metil-butirofenon és a 2-klór-4-mefil-butirofenon keverékét kapjuk.

1275 ml tömény kénsavat széndioxid-kloroform hűtőkeverékkel — 20“---25“-ra hűtünk le, és erős keverés közben 10 perc alatt 285,5 g 4-klór-2-metil-butirofenon és 2-klór-4-metil-butirofenon keverékét adunk hozzá. A keletkezett oldatot 30 percen át tartjuk —20°--25“on, ezután 240 ml tömény kénsav és 75 ml 100%-os salétromsav (d = 1,52) keverékével kezeljük, még 15 percen át keverjük, és hagyjuk a hőmérsékletet — 15°-ra emelkedni. Ezután 8000 ml jeges vízre öntjük, és a kiváló olajat kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumot vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kétszeres mennyiségű forró metanolban oldjuk, cs 16 órán át hagyjuk állni. A kristályos csapadékot szűrjük, hideg vízzel mossuk, és 18 órán át szárítjuk 100 Hgmm nyomáson és szobahőmérsékleten. így a

4-kIór-2-metí!-5-nitro-butirofenont kapjuk, mely 71— 72°-on olvad.

120,7 g 4-klór-2-metil-5-nitro-butirofenon 250 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatát 95—100°-ra melegítjük, és már a melegítés ideje alatt erős ütemben ammóniagázt áramoltatunk át rajta. További 18 órán át kezeljük a reakcióelegyet 95—100°-on ammóniagázzal, majd lehűtjük, és körülbelül 5000 ml jég—víz keverékre öntjük. A termék kiválása kezdetben gyantás anyagként történik, de keveréssel kristályos anyaggá alakul. A nagyszemcsés terméket szűrjük, eldörzsöljük, és vízzel mossuk, majd körülbelül 1000 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot nátriumszulfát felett S7é^:*)-’<, majd bepároljuk. A maradékot 245 ml forró benzolban oldjuk, aktívszénnel derítjük és szűrjük, a szűrletet 490 ml petroléterrel hígítjuk, és a kristályos 4-amino-2-inetil-5-n.'[ro-butirofenont szűrjük. Olvadáspontja 90—92°.

66,6 g 4-amino-2-metil-5-nitro-butirofenon 600 ml dioxán és 150 ml víz elegyével készítet oldatát keverés és visszafolyatás közben forraljuk, és 15 perc alatt 240 g nátrium-ditionit 1050 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet még 15 percen át forraljuk, majd 150 ml tömény sósavat csepegtetünk hozzá 30 perc alatt, így a pH 3 értékű lesz, és elég erős a kéndioxid képződés. A szerves oldószert lepároljuk, a maradék pH-ját vizes nátriumhidroxidoldat hozzáadásával alkalikusra állítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumot kétszer mossuk vízzel, nátriumszulfát feleit szárítjuk és bepároljuk. Az így keletkezett 4,5-diamino-2-metil-butirofenon 84—87°-on olvad, és tisztítás nélkül dolgozzuk fel.

2. példa

A 4-klór-2-metil-5-nitro-butirofenon 4,5-diamino-2-metil-butirofenonná történő alakítását, mely reakció során nyers izomerkeveréket is használhatunk kiindulási anyagként, a következőképpen végezzük:

24,5 g nyers klórmetil-nitro-butirofenon (körülbelül 75% 4-klór-2-metil-5-butirofenon tartalmú) 300 ml etanollal készített oldatát egy autoklávba helyezzük. Ezután 50 g ammóniát nyomatunk be, és 12 órán át melegítjük 100°-on. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, 200 ml 2 n sósavat adunk hozzá, cs egy órán át melegítjük 80—90°-on, majd jég hozzáadásával 10—15°-ra hűljük le és szűrjük. A maradékot metilénkloridban oldjuk, a metilénkloridos oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, végül ciklohexán hozzáadása után bepároijuk. A kristályos 4-amino-2-metil-5-nitro-butirofenont szűrjük, és petroléterrel mossuk. Olvadáspontja 92—95°.

66,7 g 4-amino-2-metil-5-nitro-butirofenon 900 ml metanollal készített oldatához 7 g Raney-nikkelt adunk, és 20—25°-on hidrogénezzük normál nyomáson. 19,6 liter hidrogén felvétele után a hidrogénezést megszakítjuk, a katalizátort kiszűrjük, a szűrlethez 100 ml tömény sósavat adunk, és csökkentett· nyomáson a metanolt ledesztilláljuk. A most már kristályos 4,5-diamino-2-metil-butirofenon-hidrokloridot szűrjük, etanol-éter elegygyel mossuk és szárítjuk. Részleges bomlás közben 160°-on olvad.

3. példa

2,95 g 5-butiril-6-metil-benzimidazol-2-metanol 180 ml acetonnal készített szuszpenzióját 140 ml vízzel hígítjuk keverés közben, és így egy oldatot kapunk. Ehhez szobahőmérsékleten egy adagban 2,95 g káliumpermanganátot adunk, és még egy órán át keverjük, miközben az oxidálószer lila színe eltűnik, és barna iszap alakjában mangándioxid válik ki. Ezután az acetont csökkentett nyomáson lepároljuk, a keletkezett szuszpenzió egy diatomaföld készítményen (Hyflo) át szűrjük, és vízzel utánamossuk. A szűrlet pH-ját ecetsav hozzáadásával 3—3,5 értékre állítjuk, a keletkezett pelyhes csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és 35°-on szárítjuk. Az így keletkezett 5-butiril-6-metiI-benzimidazol-2-karbonsav a melegítés gyorsaságától függően és bomlás közben 127— 137°-on olvad.

Az 5-butiril-6-metiI-benzimidazol-2-karbonsav nátriumsóját a szabad sav vizes oldata és egyenértéknyi mennyiségű nátriumhidroxid liofilizálásával nyerhetjük. Op.: 275°.

-7180700

4. példa

9,8 g 5-amino-2-metil-4-metilamino-butirofenon és 4,15 g glikolsav keverékét olajfürdőben 130°-ra melegítjük. 150 perc múlva a reakcióterméket két tétel 3 g 5-amino-2-metil-4-metilamino-butirofenon és 1,27 g glikolsav reakciótermékével együtt 300 ml 2 n sósavban oldjuk és szűrjük. A szűrlet pH-ját alkalikusra állítjuk, a kiváló olajat háromszor extraháljuk etilacetáttal, a szerves extraktumot kétszer mossuk vízzel, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A barna olajos maradék spontán kristályosodik, etilacetátbóL kristályosítjuk át. Az így keletkezett 5-butiril-l,6-dimetil-benzimidazol-2-metanol

141,5—142,5°-on olvad.

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

21,4 g 4-klór-2-metil-5-nitro-butirofenon és 250 ml 33%-os etanolos metilaminoldat keverékét szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kristályos kiindulási anyag lassanként feloldódik, eközben sárga elszíneződés lép fel. A reakció enyhén exoterm, ezért vízfürdővel hűtjük, hogy a metilamin elillanását megakadályozzuk. 20 perc múlva tiszta oldatot kapunk, melyből azután csapadék kiválás indul meg. A reakcióelegyet 16 órán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz körülbelül 1000 ml dietilamint, jeget és nátriumkarbonátot adunk, összerázzuk, és a szerves fázist elválasztjuk. Ezt kétszer mossuk vízzel, majd a vizes oldatot dietiléterrel ismét extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, és körülbelül 300 ml térfogatúra pároljuk be, majd 100 ml petroléterrel hígítjuk és lehűtjük. A sárga, kristályos 2-metiÍ-4-metilamino-5-nitro-butirofenon kiválik, melyet szűrünk, petroléterrel mosunk, és levegőn szárítunk. Olvadáspontja: 107—108°.

4,7 g 2-metil-4-metilamino-5-nitro-butirofenon 40 ml dioxánnal készített oldatát vízzel hígítjuk, visszafolyásig forraljuk, majd lOperc alatt 16 g nátriumditionit 170 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá, miközben a reakcióelegy sárga színe elhalványodik. Még 15 percen át forraljuk visszafolyatás közben, a pH-t körülbelül 30 ml 6 n sósav hozzáadásával 3 értékre állítjuk, és további 15 percen át forraljuk visszafolyatás közben, mialatt a kéndioxid eltávozik. A reakcióelegy pH-ját 2 értékre állítjuk, még 5 percen át forraljuk visszafolyatás közben, és ezután a dioxánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó oldatból az 5-amino-2-metil-4-metilamino-butirofenon-hidroklorid válik ki, a szuszpenziót lehűtjük, pH-ját tömény vizes nátriumhidroxidoldattal alkalikusra állítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumot kétszer mossuk vízzel, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az 5-amino-2-metil-4-metilamino-butirofenon 126—128°-on olvad.

5. példa

A 4-klór-2-metil-5-nitro-butirofenon 5-amino-2-metil-4-metilamino-butirofenonná történő alakítását, melynek során nyers izomerkeverékből is kiindulhatunk, a következőképpen végezhetj ük:

241 g nyers klór-metil-nitro-butirofenon (körülbelül 75% 4-klór-2-metil-5-nitro-butirofenon tartalmú) 1200 ml etanollal készített szuszpenziójához 1200 ml 33%-os metilaminoldatot adunk. Az exoterm reakció során ol8 datot nyerünk. A reakcióelegyet 2 napon át hagyjuk állni, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, 600 ml 2 n sósavat adunk hozzá, és egy órán át melegítjük 80— 90°-on. Ezután jég hozzáadásával lehűtjük, körülbelül 15°-ra, a kristályos csapadékot szűrjük, vízzel utánamossuk, metilénkloridban oldjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, végül ciklohexán és pctroléter (forráspont intervallum 60—80) hozzáadása közben a metilénkloridot lehűtjük, és a 2-metil-4-metilamino-5-nűro-butirofenont szűrjük. Olvadáspontja: 105—107°.

59,1 g 2-metiI-4-metiIamino-5-nitro-butirofenon 1000 ml metanollal készített oldatához 6 g Raney-nikkelt adunk, és 20—25°-on normál nyomáson hidrogénezzük.

16,8 liter hidrogén felvétele után a hidrogénezést megszakítjuk, a kicsapódott részek feloldására enyhén melegítjük, a katalizátort kiszűrjük, 50 ml tömény sósavat adunk hozzá, 3°-ra hűtjük le és szűrjük. így az 5-amino-2-metil-4-metilamino-butirofenon-hidrokloridot kapjuk, melynek olvadáspontja: 180° felett van (bomlás közben).

6. példa

1,23 g 5-butiril-l,6-dimetil-benzimidazoI-2-metanol 75 ml aceton és 25 ml víz elegyével készített oldatához keverés közben egy adagban 1,2 g káliumpermanganátot adunk. A kezdetben enyhén exoterm reakció után körülbelül 30 perc múlva indul meg a mangándioxid kiválása. 4 óra múlva a reakcióelegyhez kis mennyiségű izopropanolt adunk, majd a szerves oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó vizes szuszpenziót egy diatomaföld készítményen (Hyflo) át szűrjük. A zavaros szűrletet kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumra a továbbiakban nincs szükség. A vizes fázisból csökkentett nyomáson a kloroform utolsó nyomai! is eltávolítjuk, majd aktívszénnei derítjük és szűrjük. A szűrlet pH-ját ecetsavval 3—4 értékre állítjuk, eközben az 5-butiriI-1.6-dimetil-benzimidazol-2-karbonsav finom tűs kristályok alakjában válik ki. Ezután lehűtjük a csapadékot, szűrjük, vízzel és dietiléterrel utánamossuk, majd szobahőmérsékleten nagyvákuumban szárítjuk. Olvadáspontja 110° felett van (bomlás közben). A termék nátriumsója 275—280°-on olvad vizes acetonból történő átkristályosítás után.

7. példa

2,9 g 3,4-diamino-valerofenon és 1,5 g glikolsav keverékét két órán át melegítjük nitrogénatmoszférába:· 130°-on. Lehűtés után a reakcióterméket 2 n sósavban oldjuk, aktívszénnei derítjük az oldatot, majd egy diatomaföld készítményen (Hyflo) át szűrjük, és a szürlet pH-ját tömény vizes nátriumhidroxidoldat hozzáadásával alkalikusra állítjuk. A kristályos csapadékot szűrjük, vízzel és dietiléterrel mossuk és szárítjuk. Az így keletkezett 5(6)-valeril-benzimidazol-2-metanol 134— 136°-on olvad.

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

346 ml klórbenzol és 120 g valerilklorid keverékéhez szobahőmérsékleten 1 óra alatt részletenként 147 g alummiumkloridot adunk, és egyidejűleg 70°-ra melegit-8180700 jük fel. További egy órán át keverjük 70=-on, majd 25°-ra híitjük le, és a sötétvörös reakcióelegyet 1000 g jégre öntjük. Ezután tömény sósavat adunk hozzá, és etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot 2 n sósavval mossuk, diatomaföld készítményen (Hyflo) át szűrjük, majd mégegyszer 2 n sósavval, kétszer vízzel, majd 2 n vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal és végül vízzel mossuk. Ezután nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot desztillálva a 14 Hgmm nyomáson 155—156°-on forró frakció a 4-klór-velarofenon. A terméket kristályosítjuk. Olvadáspontja 28—30'ú

Jég—só hűtőkeverékkel történő hűtés és keverés közben 50 ml tömény kénsavhoz 9,9 g 4-klór-valerofenont adunk. Az enyhén exoterm reakció következtében a termék nagyobb része feloldódik, cs egy sárga szuszpenziót • képez, melyhez erős keverés közben —10° és —5° közötti hőmérsékleten 10 perc alatt 20 ml tömény kénsav és 10,4 ml tömény salétromsav (d —1,52) keverékét adjuk. 5 perces reakcióidő után jégre öntjük, és a vizes * keveréket kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumot vizes nátriumbidrogénkarbonátoldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és szilikagélen át szűrjük. A 4-klór-3-nitro-valerofenont olajos maradékként nyerjük a szűrlet bepárlása után.

18,1 g 4-klór-3-nitro-valerofenon 40 ml dimetilszulfoxiddaí készült oldatán át szobahőmérsékleten gázalakú ammóniát vezetünk. Azonnal sárga színeződés lép fel, és az oldat 40=-ra melegszik. 105 perc múlva (véghőmérséklet 32=) a reakcióelegyet további ammónia átáramoltatás közben 70 -ra melegítjük, két órán át tartjuk ezen a hőmérsékleten, majd további két órán át melegítjük 95°-on. Lehűtés után körülbelül 400 ml vízre öntjük, ezután tömény sósavval savanyítjuk, majd néhány perc múlva vizes ammóniaoldattal ismét lúgos kémhatására állítjuk. A sárga kristályos csapadékot szűrjük, a nedves kristályos anyagot etilacetátban oldjuk, az oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kristályos maradékot forró benzolban oldjuk, szilikagélt adunk hozzá és szűrjük. A még mindig barna , színű szűrletet petroléterrel hígítjuk, melegen mégegyszer szilikagélt adunk hozzá és szűrjük. A szűrletet petroléterrel hígítjuk, így a 4-amino-3-nitro-valerofenon kristályosodik ki, melyet szűrünk. Olvadáspontja 115— ² 117=.

3,9 g 4-amino-3-nitro-valerofenon 35 ml dioxán és ml víz elegyével készített szuszpenzióját visszafolyatás közben forraljuk, és a képződő oldathoz forralás közben g nátriumditionit 60 ml vizes oldatát adjuk. Ezután percen át forraljuk visszafolyatás közben, majd 6 n sósavat csepegtetünk hozzá, míg a pH 3 értékű lesz, eközben kéndioxid fejlődik. A pH-t 2 értékre állítjuk, hagyjuk néhány percig reagálni, majd a szerves oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó vizes szuszpenzió pH-ját hidegen alkalikusra állítjuk, és ötször extraháljuk 50—50 ml kloroformmal. Az egyesített szerves extraktumokat kétszer mossuk vízzel, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A 3,4-diamino-valerofenont barna kristályos anyag alakjában nyerjük, mely 106—107=-on olvad.

8. példa

1,15 g 5(6)-valeril-benzimidazol-2-metanoI 75 ml aceton és 55 ml víz elegyével készített oldatához 1,15 g káliumpermanganátot adunk egy adagban, majd egy órán át keverjük szobahőmérsékleten. 5 perc múlva indul meg a mangándioxid kiválása, 30 perc múlva pedig eltűnik a lila szín. Az acetont csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a visszamaradó keveréket egy diatomaföld készítményen(Hyflo) át szűrjük, és a szüredéket vízzel mossuk. A szűrlet pH-ját 4 értékre állítjuk, a képződő csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és szobahőmérsékleten szárítjuk. Az így keletkezett 5(6)-valeril-benzimidazol-2-karbonsav 145=-on olvad bomlás közben.

9. példa

Az 1., 2., 4., 5., 7. és 8. példákban leírt módszerekhez hasonlóan többek között a következő vegyületeket állíthatjuk elő:

6-metil-5-valeril-benzimidazol-2-karbonsav, op.: 132= (bomlás),

5(6)-butiril-benzimidazol-2-karbonsav, op.: >150=,

5-butiril-6-metoxi-benzimidazol-2-karbonsav, op.: 85—

87= (bomlás),

5-butiril-6-klór-benzimidazol-2-karbonsav, op.: 90= (bomlás),

5-ciklopropilkarbonil-6-metil-benzimidazol-2-karbon- sav, op.: 90—92=.

10. példa

59,1 g 2-metil-4-metilamino-5-nitro-butirofenon 1000 ml metanollal készített oldatához 6 g Raney-nikkelt adunk, és 20—25=-on normál nyomáson hidrogénezzük.

17,2 liter hidrogén felvétele után a hidrogénezést megszakítjuk, a reakcióelegyet enyhén melegítjük, és nitrogenatmoszférában 17,1 g glikolsav 30 ml metanollal készített oldatát adjuk hozzá. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd 3 órán át melegítjük 130°-on. Lehűtés után 2 n sósavban oldjuk, etilacetáttal mossuk, a pH-t alkalikusra állítjuk, majd metilénkloriddal extrahálunk. Az extraktumot kétszer mossuk vízzel, ezután 100 ml térfogatúra pároljuk be, etilacetátot adunk hozzá, majd a metilénkloridot teljesen eltávolítjuk. A kicsapódó 5-butiril-1,6-dimetil-benzimidazol-2-metatioIt szűrjük és vákuumban szárítjuk. Olvadáspontja 141,5—142,5=.

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

241 g klór-metil-nitro-butirofenon (4-klór-2-metil-5-nitrobulirofenon-tartalma körülbelül 75%) 1200 ml etanollal készített szuszpenziójához 1200 ml 33%-os metilaminoldatot adunk, és enyhén melegítjük. Az exoterm reakció kezdeténél a reakcióelegyet kissé hűtjük, majd 2 napon át hagyjuk állni szobahőmérsékleten. Ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd 600 ml 2 n sósavat adunk hozzá, és egy órán át melegítjük 80—90=-on. Ezt követően körülbelül 15°-ra hűtjük le és szűrjük. A szüredéket vízzel utánamossuk, metilénkloridban oldjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, majd a metilénkloridot teljesen ledesztilláljuk, a maradékot szűrjük, és vákuumban szárítjuk. A 2-metil-4-metilamino-5-nitro-butirofenon 105—107=-on olvad.

-9180700

11. példa

41,5 g 4-amino-2-metil-5-nitro-valerofenon 500 ml metanollal készített oldatához 4 g Raney-nikkelt adunk, és normál nyomáson 11,6 liter hidrogén felvételéig hid- 5 rogénezzük. A keletkezett 5-metiI-4-valeril-l,2-feniIéndiamint tartalmazó nyers, hidrogénezett oldathoz nitrogénatmoszférában 26,6 g glikolsav 100 ml metanollal készített oldatát adjuk, majd a katalizátort kiszűrjük. A metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláijuk, és a 10 maradékot 90 percen át melegítjük I30'-on. Lehűtés után 400 ml 2 n sósavat adunk hozzá, egy órán át keverjük, majd egy szűrősegédanyagot adunk hozzá, és diatómaföldön át szűrjük. A szűrlet pH-ját tömény nátriumhidroxidoldat, majd 4 n nátriumkarbonátoldat hoz- 15 záadásával 9 értékre állítjuk, ezután lehűtjük. Eközben a

6-metil-5-valeril-benzimidazoI-2-metarol válik ki. Ezt szűrjük, 200 ml etilacetáttal mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. A termék 169—171°-on olvad.

A mosáshoz használt etilacetátból bepárlással további 20 50 ml terméket nyerhetünk, mely 168—170°-on olvad.

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

367 g alumíniumtriklorid 900 ml m-klórtoluollal készített szuszpenziójához keverés közben 302 g valeroil- 25 kloridot csepegtetünk 120 perc alatt. A reakcióe'egy hőmérsékletét nem engedjük 45° fölé emelkedni, szükség esetén jéggel hütjük. Egy órán át keverjük, majd 4000 g jeges vízre öntjük, és etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat egymást követően 2 n sósavval, víz- 30 zel, 2 n nátriumkarbonátoldattal és kétszer vízzel mossuk, nálriumszulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson, végül 80°-on bepároljuk. A maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk, 12 Hgmm nyomáson 150°on forró frakció körülbelül 50% 4-klór-2-metil-valero- 35 fenont tartalmazó izomerkeverék.

130 mi - 23°-ra hűtött kénsavhoz csepegtetjük — 25° és —20° közötti hőmérsékleten a körülbelül 50% 4-klór-2-metil-valerofenon tartalmú izomerkeveréket, majd 24 ml kénsav és 7,5 ml 1,52 sűrűségű salétromsav keve- 40 rékét adjuk hozzá. 20 perc múlva a reakció befejeződik. A reakcióelegyet 600 g jégre öntjük, szűrjük, majd a szüredéket kloroformban oldjuk, a kloroformos oldatot egymást követően telített nátriumkarbonátoldattal és kétszer vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, 45 és szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 40 ml metanolban oldjuk. Lehűtéskor körülbelül 50% 4-klór-2-metil-5-nitro-valerofenon tartalmú izomerkeverék válik ki. Ezt szűrjük, és hideg metanollal mossuk.

g körülbelül 50% 4-klór-2-metil-5-nitro-valerofe- 50 non tartalmú izomerkeverék 240 ml dimetilszulfoxidda.l készített oldatát 14 órán át melegítjük 95—100°-on, és közben erős sárga elszíneződésig ammóniagázt vezetünk bele. Ezután lehűtjük, 2000 g jégre öntjük, tömény sósavval savasra, majd nátriumhidroxidoldattal alkalikusra 55 állítjuk a pH-ját. A reakcióelegyet szűrjük, vízzel mossuk, 40°-on szárítjuk, forró ciklohexánban szuszpendáljuk, majd ismét szűrjük.

így kromatográfiai tisztaságú 4-amino-2-metiI-5-nitro-valerofenont kapunk, mely 108—112°-on olvad. 60

12. példa

9,85 g 6-metil-5-valeril-benzimidazol-2-metanol 350 ml aceton és 80 ml víz elegyével készített oldatához keverés 65 közben szobahőmérsékleten 9,5 g káliumpermanganátot adunk. Az azonnal fellépő exoterm reakciót szükség esetén külső, jeges vízzel történő hűtéssel fékezhetjük. A reakcióelegyet 2 óra múlva diatómaföldön át szűrjük, az acetont csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az oldatot szükség esetén szűrősegédanyag hozzáadása után tisztára szűrjük. A szűrletet ecetsavval savanyítjuk, és a kiváló finom csapadékot szűrjük, 100 ml 1 n nátriumhidroxidoldatban oldjuk, a pH-t 7,5 értékre állítjuk, és mégegyszer tisztára szűrjük. A szűrletet savanyítjuk, és az azonnal kiváló 6-metiI-5-valeril-benzimidazol-2-karbonsavat szűrjük. A termék 132°-on kezd bomlás közben olvadni.

13. példa

30,1 g 4-amino-3-nitro-butirofcnon 300 ml metanollal ' készített oldatához 3 g Raney-nikkelt adunk, és 20—35°on normál nyomáson hidrogénezzük. 9,87 liter hidrogén felvétele után, nitrogénatmoszférában 21,9 g glikolsav * ml metanolos oldatát adjuk hozzá, a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 90 percen át melegítjük 130°-on, majd lehűtjük, és 6C0 ml 2 n sósavban oldjuk, szűrjük, a pH-t

8-ra állítjuk, és összesen körülbelül 2000 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat csökkentett nyomáson körülbelül 200 ml térfogatúra pároljuk be. A csapadékot szűrjük, 200 ml etilacetáttal feliszapoljuk, ismét szűrjük, és vákuumban szárítjuk. így az

5-butiril-benzimidazol-2-metariolt kapjuk, mely 141— 143°-on olvad.

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

18,3 g 4-klór-butirofenon 100 ml — 20“-os kénsavval készített oldatához 5 perc alatt —20° és —15° közötti hőmérsékleten 40 ml kénsav és 21 ml füstölgő salétromsav keverékét adjuk, így teljes oldatot kapunk. A reakcióelegyet 45 percen át keverjük —15° és —10° közötti hőmérsékleten, majd 1000 g jégre öntjük, szűrjük, vízzel utánamossuk, kloroformban oldjuk, telített nátriumkarbonátoldattal és kétszer vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. így a 4-klór-3-nitro-butirofenont kapjuk, mely 52—54°-on olvad. :

22,8 g 4-klór-3-nitro-butirofenon 300 ml etanollal készített oldatára autoklávban 50 g ammóniagázt nyommatunk. A reakcióelegyet 10 órán át melegítjük 100°-on, ezután szobahőmérsékletűre hűtjük le, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 200 ml 2 n sósavval 1 órán át melegítjük 80—90°-on, majd jég hozzáadásával 15°-ra hűtjük le, szűrjük, és vízzel utánamossuk. A szüredéket 1000 ml metilénkloridban oldjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk, petrolétert (60—80° forráspont tartományú) adunk hozzá, és a metilénkloridot teljesen lepároljuk. A kristályos anyagként kiváló 4-amino-3-nitro-butirofenont szűrjük, és vákuumban szárítjuk. Olvadáspontja 128—129°.

14. példa

6,5 g 5(6)-butiriI-benzimidazol-2-metanol 300 ml aceton és 60 ml víz elegyével készített oldatához 0,5 g káliumpermanganátot adunk, rövid ideig vízfürdőben

-10180700 hűtjük, és 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután diatómaföldön át szűrjük, az acetont csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, kétszer extrahálunk kloroformmal, majd szükség esetén szűrősegédanyag hozzáadása után diatómaföldön át szűrjük és 2 n ecetsavval savanyítjuk. A kicsapódó 5(6)-butiril-benzimidazol-2-karbonsavat szűrjük, vízzel mossuk, és vákuumban szárítjuk. A termék 150°-on olvad.

15. példa

35.5 g 4-metilamino-3-nitro-acetofenon 500 ml metanollal készített oldatához 4 g Raney-nikkelt adunk, és 30—35 -on hidrogénezzük. 12,7 liter hidrogén felvétele után nitrogénatmoszférában 27,3 g glikolsav 100 ml metanollal készített oldatát adjuk hozzá, a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot nitrogénatmoszférában 90 percen át 13v-cn melegítjük. Ezután szobahőmérsékletűre hűtjük le, 300 ml 2 n sósavban oldjuk, és szükség esetén szűrősegédanyag hozzáadása után szűrjük. A szűrlet pH-ját nátriumhidroxidoldat, majd nátriumkarbonátoldat hozzáadásával 7—8 értékre állítjuk, és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos fázist elválasztjuk, és vízzel mossuk. A vizes fázist ötször rázzuk ki metilénkloriddal. Az egyesített metilénkloridos fázisokat 300 ml térfogatúra pároljuk be, és a kicsapódó 5-acetil-l-metil-benzimidazol-2-metanolt szűrjük. Olvadáspontja 178—179°. Az anyalúg 100 ml térfogatúra történő bcpárlásával további termék mennyiséget nyerhetünk, ennek olvadáspontja 176—177°.

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

15.5 g 4-klór-acetofenon 100 ml —20°-ra hűtött kénsavval készített oldatához 2 perc alatt 40 ml kénsav és 21 ml füstölgő salétromsav keverékét adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük -25' és —20° közötti hőmérsékleten, ezután 600 g jégre öntjük, a csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, majd kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal és kétszer vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 50 ml metanolból kristályosítjuk át. így a 4-klór-3-nitro-acetofenont kapjuk, melynek olvadáspontja 92—95°.

39,9 g 4-klór-3-nitro-acetofenont szuszpendálunk 200 ml etanolban, majd 200ml 33°/_o-os vizes metilaminooldatot adunk hozzá, kezdődő kristályosodásig keverjük, majd néhány napig állni hagyjuk, eközben néha megrázogatjuk. Ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, 200 ml 2 n sósavat öntünk rá, 30°-ra melegítjük, hagyjuk lehűlni, majd a pH-t alkalikusra állítjuk. Ezután metilénkloriddal extrahálunk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó 4-metilamino-3-nitro-acetofenont ciklohexánból kristályosítjuk át. A termék 118— 120°-on olvad.

16. példa

A 12. példában leírt eljárással azonos módon 4,1 g 5-acetiI-l-metiI-benzimidazol-2-metanolt 4 g káliumpermanganáttal 5-acetíl-l-metil-benzimidazol-2-karbonsavvá oxidálhatunk. A termék 135° fölött olvad.

17. példa

A 15. példában leírt eljárással azonos módon állíthatunk elő 34,2 g 4-klór-3-nitro-butirofenonból, 100 ml 33/o-os vizes metilaminoldatból és 20 g glikolsavból

4-metilamino-3-nitro-butirofenon (olvadáspontja 71°) keresztül 5-butiril-l-metil-benzimidazol-2-metanolt, melynek olvadáspontja 153—154°.

18. példa

A 12. példában leirt eljárással azonos módon oxidálhatunk 18,5 g 5-butiril-l-metil-benzimidazoI-2-metanolt

18,5 g káliumpermanganáttal 5-butiril-l-metil-benzimidazol-2-karbonsavvá. A termék 90° fölött bomlás közben olvad.

19. példa

18,8 g 2-klór-4-metilamino-5-nitro-butirofenon 190ml metanollal készített oldatához 2 g Raney-nikkelt adunk, és 20—27°-on normál nyomáson hidrogénezzük. 5 liter hidrogén felvétele után nitrogénatmoszférában 11,4 g glikolsav 50 ml metanollal készített oldatát adjuk hozzá, a katalizátort kiszűrjük, és a szűrleíet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot nitrogénatmoszférában 1 órán át melegítjük 130°-on, majd lehűtjük, ezután metanollal eldörzsöljük, így kristályos anyagot kapunk. A kristályos anyagot lehűtjük, szűrjük és hideg metanollal mossuk. így az 5-butiril-6-klór-l-metil-benzimidazol-2-metanolt kapjuk, mely 183—185°-on olvad.

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

685 ml m-diklórbenzölhoz 293 g aluminiumtrikloridot adunk, 70°-ra melegítjük, és keverés közben 70—90°-on 30 perc alatt 213 g butirilkloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük 80—90°-on, lehűtjük, 3000 g jégre öntjük, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot egymást követően 2 n sósavval, vízzel, 2 n nátriumkarbonátoldattal és kétszer vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és végül vízsugárszivatytyúval előállított vákuumban 70°-on erősen bepároljuk. A maradékot desztilláljuk. A 2,4-diklór-butirofenon forráspontja 12 Hgmm nyomáson 135—141°.

32,6 g 2,4-diklór-butirofenon 130 ml kénsavval készített oldatát — 23^c-ra hűtjük le, és 10 perc alatt —25° és —20° közötti hőmérsékleten 24 ml kénsav és 7,5 ml füstölgő salétromsav keverékét adjuk hozzá, 15 percen át keverjük —25° és —20° közötti hőmérsékleten, majd jégre öntjük, és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot egymásután vízzel, nátriumhidrogénkarbonátoldattal és kétszer vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A 2,4-diklór-5-nitro-butirofenon olvadáspontja 145—150°. Ezt a terméket tisztítás nélkül dolgozhatjuk fel. így 26,2 g 2,4-diklór-5-nitro-butirofenon 50 ml etanollal készített oldatához 150 ml 8°-ra hűtött 33%-os vizes metilaminoldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük 5—8°-on, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, 150 ml 2 n sósavat adunk hozzá, és néhány percen át 80—90°-on melegítjük. Ezután jéggel 10°-ra hűtjük, szűrjük, a szüredéket vízzel utánamossuk, majd metilénkloridban oldjuk, a metilénkloridos oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk,

-11180700 és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz ciklohexánt adunk, 15°-ra hűtjük le, és a kiváló 2-kIór-4-metilamino-5-nitro-butirofenont szűrjük. A termék szárítás után 95—97°-on olvad.

20. példa

A 12. példában leírt eljárással azonos módon oxidálhatunk 2,7 g 5-butiril-6-klór-l-metil-benzimidazol-2-metanolt 2,5 g káliumpermanganáttal 5-butiril-6-klór-l-metiI-benzimidazol-2-karbonsavvá. A termék 90°-on olvad bomlás közben.

21. példa

15,7 g 2-metiI-4-metilamino-5-nitro-valerofenon 180 ml metanollal készített oldatához 2 g Raney-nikkelt adunk, és normál nyomáson 25—30°-on hidrogénezzük.

4,2 liter hidrogén felvétele után nitrogénatmoszférában 9,12 g glikolsav 50 ml metanollal készült oldatát adjuk hozzá, a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot nitrogénatmoszférában 90 percen át melegítjük 130 '-on, majd lehűtjük, és 100 ml 2 n sósavban oldjuk. A sósavas oldatot diatómaföldön át szűrjük, a szűrlet pH-ját alkalikusra állítjuk, metilénkloriddal extraháljuk, az extraktumot kétszer mossuk vízzel, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 100 ml etilacetátból átkristályositjuk. Az így keletkezett l,6-dimetil-5-valeril-benzimidazol-2-metanol 125°-on olvad.

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

17,5 g nyers mononitro-4-klór-2-metil-butirofenonhoz (körülbelül 50% 4-klór-2-metil-5-nitro-butirofenon tartalmú) 150 ml 33%-os vizes metilamin oldatot adunk, 4 órán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten, majd szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml meleg 2 n sósavban oldjuk, az oldatot nátriumkarbonátoldattal lúgosítjuk, és háromszor extraháljuk metilénkloriddal. Az extraktumot kétszer mossuk vízzel, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó nyers 2-metil-4-metilamino-5-nitro-valerofenont ciklohexán-petroléter elegyből átkristályosítjuk, így a termék 72—77°-on olvad.

22. példa

A 12. példában leírt eljárással azonos módon oxidálhatunk 4,7 g l,6-dimetil-5-v?Joril-benzimidazol-2-metanolt 4,5 g káliumpermanganáttal l,6-dimetil-5-valeril-benzimidazol-2-karbonsavvá, mely 88° fölött olvad bomlás közben.

23. példa

A 21. példában leírt eljárással azonos módon állíthatjuk elő nyers mononitro-4-klór-2-metil-butirofenonból (körülbelül 75% 4-klór-2-metil-5-nitro-butirofcnon tartalmú) 4-etilamino-2-metil-5-nitro-butirofenonon át, melynek olvadáspontja 118—121°, az l-etil-5-butiril-6-metil-benzimidazol-2-metanolt, mely 152—154°-on olvad.

24. példa

A 12. példában leírt eljárással azonos módon oxidálhatunk 5,2 g l-etil-5-butiril-6-metil-benzimidazol-2-metanolt 4,5 g káliumpermanganáttal l-etil-5-butiril-6-metil-benzimidazol-2-karbonsawá, mely 80° fölött olvad bomlás közben.

25. példa

A 15. példában leírt eljárással azonos módon állíthatunk elő 4-klór-3-nitro-acetonfenonból 4-butilamino-3-nitro-acetofenonon át, melynek olvadáspontja 69— 71°, 5-acetil-l-n-butil-benzimidazol-2-metanolt, mely 121—124°-on olvad.

26. példa

A 12. példában leírt eljárással azonos módon oxidálhatunk 4,9 g 5-acetil-l-n-butil-benzimidazol-2-metanoil

4,5 g káliumpermanganáttal 5-acetil-l-n-butil-benzimidazol-2-karbonsavvá, mely 75° fölött olvad bomlás közben.

27. példa

A 21. példában leírt eljárással azonos módon állíthatunk elő nyers mononitro-4-klór-2-metil-butirofenonból (körülbelül 50% 4-klór-2-metil-5-nitro-butirofenon tartalmú) a 80—82° olvadáspontú 4-butilamino-2-metil-5-nitro-butirofenonon át l-n-butil-5-butiril-6-metil-benzimidazol-2-metanolt, mely 78—81°-on olvad.

28. példa

A 12. példában leírt eljárással azonos módon oxidálhatunk 4,4 g l-n-butil-5-butiril-5-metil-benzimidazol-2-metanolt l-n-butil-5-butiril-6-motil-benzimidazol-2-karbonsavvá. A termék 70° fölött olvad bomlás közben.

29. példa

2,5 g 5-butiril-6-metil-benzimidazol-2-karbonsav 100 ml 0,1 n nátriumhidroxidoldattal készített oldatához

14,5 g nátriumkarbonátot adunk. A keletkezett szuszpenzióhoz 10 perc alatt részletenként 38 g trietiloxónium-tetrafluoroborátot adunk. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot kétszer mossuk vízzel, nátriumszulfát felett szárítjuk, és' ezután szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 100 g szilikagélen, eluálószerként kloroformot alkalmazva kromatografáljuk. így az 5-butiril-6-metil-benzimidazol-2-karbonsav-etilésztert kapjuk, mely 142—144°-on olvad.

30. példa

2,5 g 5-butiril-6-metil-benzimidazol-2-karbonsav, 1,91 g dimetilformamid-dietilacetál és 25 ml acetonitril keverékét a nedvesség kizárása mellett 2 napon át hagy-12180700 juk állni szobahőmérsékleten, közben néhányszor megrázogatjuk. Az acetonitrik csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot etilacetát és nátriumhidrogénkarbonátoldat között megoszlatjuk, a semleges fázist vízzel mossuk, bepároljuk, és alumíniumoxidon kromatografáljuk. Eluálószerként 9: 1 arányú kíoroform-etanol elegyet alkalmazunk. így az 5-butiril-6-metil-benzimidazol-2-karbonsav-etilésztert kapjuk, mely 142—144°-on olvad.

31. példa

62,9 g dietilpirokarbonát, 100 ml trietilamin és 500 ml acetonitril keverékéhez keverés közben 5 perc alatt 19,1 g 5-butiril-6-metil-benzimidazol-2-karbonsavat adunk. Ezután egy órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 6 órán át keverjük a forrásponton, ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot etilacetátban oldjuk, az oldatot nátriumhidrogénkarbonátoldattal és kétszer vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetát-metilénklorid elegyből kristályosítjuk át. így az 5-butiril-6-metil-benzimidazol-2-karbonsav-etilésztert kapjuk, mely 146—147°-on olvad.

32. példa

22,2 g 4-amino-2-metiI-5-nitro-butirofenon 230 ml metanollal készített oldatához 2 g Raney-nikkelt adunk, és 15—25°-on, normál nyomáson hidrogénezzük, 4,9 liter hidrogén felvételéig. Ezután nitrogénatmoszférában

20,8 g etoxiecetsavat adunk hozzá, a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 3 órán át melegítjük 130°-on. Ezután lehűtjük, majd 200 ml 2 n sósavban oldjuk, a sósavás oldatot kétszer mossuk etilacetáttal, majd a pH-t hidegen, nátriumhidrogénkarbonát oldattal alkalikusra állítjuk, és kétszer extrahálunk etilacetáttal. Az extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk, majd 300 g szilikagélen kromatografáljuk. Először 1200 ml kloroformmal, majd 1200 ml 24: 1 arányú kloroform-etanol eleggyel eluálunk, így a 2-etoxi-metil-5-butiril-6-metil-benzimidazolt kapjuk. Op.: 46—47°.

33. példa

18,9 g 2-etoximetil-5-butiril-6-metil-benzimidazol 380 ml aceton, 9,5 ml piridin és 5,7 ml víz elegyével készített, 10°-ra hűtött oldatához keverés közben 15 g káliumpermanganátot adunk. A reakcióelegyet egy órán át jéggel történő hűtés közben, majd 40 órán át szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, és az oldatot egymást követően pH=6 értékre pufferolt nátriumhidrogénkarbonátoldattal és kétszer vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 30 ml etilacetátban oldjuk, egy éjszakán át állni hagyjuk, és a kiváló kristályos 5-butiril-6-metil-benzimidazol-2-karbonsavetilésztert szűrjük. Olvadáspontja 137—139°. Etilacetát-metilénklorid elegyből történő átkristályosítás után az olvadáspont 146—147° lesz.

34. példa

150 ml acetonitril, 15 ml trietilamin és 18,5 g dietilpirokarbonát keverékéhez keverés közben szobahőmér5 sékleten 15 perc alatt 6,0 g 5-butiril-l,6-dimetil-benzimidazol-2-karbonsavat adunk. Egy éjszakán át állni hagyjuk, az acetonitrilt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot etilacetátban oldjuk, ezt az oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és szá10 razra pároljuk. Az először kiváló olajos, de hamarosan kristályosodó 5-buti ril -1,6-dimetil-benzimidazol-2-karbonsav-etilésztert szűrjük. A termék etilacetát-ciklohexán elegyből történő átkristályosítás után 106— 108°-on olvad.

35. példa

A 31. példában leírt eljárással azonos módon állít20 hatunk elő 10,1 g 5-butiril-l-metil-benzimidazol-2-karbonsavból és 20 g dietilpirokarbonátbóí kiindulva

5-butiril-1-metil-benzimidazol-2-karbonsavetilésztert. Olvadáspontja 115—117°.

36. példa

A 32. példában leírt eljárással azonos rnódőii állíthatunk elő 23,6 g 2-metil-4-métilaminö-5-nitro-bütiro30 fenonból és 10,4 g etoxiecétsávból kiindulva 2-etoximetil-5-butirií-l,6-dimétil-bénzimidazoít, mely 46— 47°-óri olvad.

37. példa

23,4 g 3,4-diamirio-benzofe‘norl és Í2,7 g glikolsáv keverékére 16,5 g 48%-ös kénsavat öntünk, és 1Ö5 percen át melegítjük 130—140°-on. A reakcióelegyet még 40 forrón 1500 ml jeges vízre öntjük, a pH-t tömény ámmóniumhidroxidoldat hozzáadásával lúgosra állítjuk, 60 percen át keverjük szobahőmérsékleten, majd szűrjük. A szüredéket etilacetáttal felforraljuk, lehűtjük, és ismét szűrjük. így 5(6)-benzöiI-benzimidazol-2-metanolt 45 kapunk, mely 226—227°-on olvad.

A kiindulási anyagot úgy állíthatjuk elő, hogy 20,8 g

4-klór-3-nitro-benzofenont, 20 g ammóniát, és 52 g szulfolánt 290 ml metanolban bombacsőben melegítünk 15 órán át 125°-on, majd az így keletkezett 4-aminö-35C -nitro-benzofenont normál nyomáson, metanolos közegben és Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük. A keletkezett 3,4-diamino-benzofenon 80—83°-on olvad.

38. példa

A 37. példában leírt eljárással azonos módon állíthatjuk elő 13,2 g 3-amino-4-metilamino-benzofenonból, 6t 6,6 g glikolsavból és 9,24 ml 48%-os kénsavból az 5-benzoil-l-metil-benzimidazol-2-metanolt, mely 168—

172°-on olvad. Ezt a terméket 30-szoros mennyiségű szilikagélen kromatografálva, eluálószerként 7 : 3 arányú etilacetát-aceton elegyet alkalmazva tovább tisztitől hatjuk, így 176° lesz az olvadáspontja.

-13180700

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

g 4-klór-3-nitro-benzofenont, 20 g metilamint,

153,4 g metanolt és 27,5 g szulfolánt egy lezárt edényben 15 órán át melegítünk 125°-on. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot 400 ml 2 n sósavval forraljuk 20 percen át, ezután szűrjük, a szüredéket vízzel mossuk, majd metilénkloridban oldjuk. A metilénkloridos oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A keletkezett 4-metilamino-3-nitro-benzofenon 198— 201°-on olvad.

15,5 g 4-metilamino-3-nitro-benzofenon 350 ml metanollal készített oldatához 3 g Raney-nikkelt adunk, és 20—25°-on normál nyomáson hidrogénezzük. 3,8 liter hidrogén felvétele után a katalizátort szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradék eldörzsölésekor kristályosodik ki a 3-amino-4-metilamino-benzofenon, amely szűrés és szárítás után 127—130°-on olvad.

39. példa g 2-metoxi-4-metilamino-5-nitro-butirofenon 250 ml metanollal készített oldatához 2 g Raney-nikkelt adunk, és 35—40°-on normál nyomáson hidrogénezzük.

5.9 liter hidrogén felvétele után nitrogénatmoszférában

12.9 g glikolsav 20 ml metanollal készített oldatát öntjük hozzá, a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, és egy órán át melegítjük 150°-on. Hagyjuk lehűlni, 100 ml 2 n sósavban oldjuk, majd szűrjük, a pH-t nátriumhidroxioldattal lúgosra állítjuk. Ezután 2000 ml metilénkloriddal extrahálunk, a metilénkloridos oldatot csökkentett nyomáson erősen bepároljuk, a maradékhoz etilacetátot adunk, a metiíénkloridot teljesen eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet hűtjük és szűrjük, a szüredéket etilacetát-petroléter eleggyel mossuk. Az 5-butiril-6-metoxi-l-metiI-benzimidazol-2-metanol 179—184°-on olvad.

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

0,23 g fémnátriumból és 25 ml metanolból frissen készített, még nedves nátriummetanolátot nitrogénatmoszférában 10 ml hexametilfoszforsavtriamidban szuszpendálunk, és 2,45 g 2-klór-4-metilamino-5-nitro-butirofenont adunk hozzá. A reakció exoterm. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd vizet adunk hozzá, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot etilacetátból átkristályositjuk. A 2-metoxi-4-metilamino-5-nitro-butirofenon 165— 166°-on olvad.

40. példa

A 12. példában leírt eljárással azonos módon oxidálhatunk 5,2 g 5-butiril-6-metoxi-l-metil-benzimidazol-2-metanolt 4,5 g káliumpermanganáttal 5-butiril-6-metoxi-l-metil-benzimidazol-2-karbonsavvá. A termék 85° felett olvad bomlás közben.

41. példa

15,0 g nyers 5-amino-2-metil-4-metilamino-cikIopropilkarbonil-benzol 200 ml metanollal készíleit oldatához

6,25 g glikolsavat adunk. Ezután nitrogénatmoszférában 35°-on keverjük 15 percen át, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kristályos maradékot 130°-ra melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten keverjük 3 órán 5 át. Az olvadékot lehűtjük, és 300 ml 2 n sósavban oldjuk. A savas oldat pH-ját 2 n nátriumkarbonátoldat hozzáadásával alkalikusra állítjuk. A kiváló olajat metilénkloriddal extraháljuk, a szerves extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd csök10 kenteit nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot

400 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 9 : 1 arányú metilénklorid-metanol elegyet alkalmazunk.

700 ml térfogatú frakciókat fogunk fel. Az 5-ciklopropilkarbonil-l,6-dimetil-benzimidazol-2-metanolt a 3—8 15 frakciók tartalmazzák, melyeket egyesítünk, és csökkentett nyomáson bepárolunk. A termék etilacetátból történő átkristályositás után 143—144°-on olvad.

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

428 g 3-kIór-toIuol és 174,6 g por alakú alumíniumklorid szuszpenziójához egy óra alatt 124 g ciklopropánsavkloridot adunk. Ezután a reakcióelegyet egy órán át melegítjük 50°-on, és 1000 g jégre öntjük. A kiváló olajat 1000 ml éterrel extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist 25 kétszer mossuk 200—200 ml 2 n sósavval, 200 ml 2 n nátriumkarbonátoldaítal és vízzel, magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Az így keletkezett maradékot desztilláljuk. így egy 4-klór-2-metil-ciklopropilkarbonil-benzolból és 2-klór-4-metil-ciklo30 propilkarbonil-benzolból álló izomerelegyet nyerünk. Az izomerek aránya 2: 1. Az elegy forráspontja 100— 102° 0,05 Hgmm nyomáson.

A 4-klór-2-metil-ciklopropilkarbonil-benzolból és 2-klór-4-metil-ciklopropilkarbonil-benzolból álló izomer35 elegy 123 g-ját 538 ml —20°--25°-ra hűtött tömény kénsavhoz csepegtetjük erős keverés közben. A reakcióelegyhez —20° és —25° közötti hőmérsékleten 30 perc alatt 31,3 ml ΙΟΟ/ζ-os salétromsav (d= 1,52) és 101,2 ml tömény kénsav elegyét adjuk, majd 10 percen át kever40 jük, eközben a hőmérséklet — 10°-ra emelkedik. Ezután 6000 ml vízre öntjük, és a kiváló olajat 2000 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázist kétszer vízzel, kétszer 300—300 ml 2 n káliumhidrogénkarbonátoldattal és mégegyszer vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szá45 rítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot, mely körülbelül 2/3 rész 4-klór-2-metiI-5-nitro-ciklopropilkarbonil-benzolt és valószínűleg 2-klór-4-metil-5-nitro-ciklopropilkarbonil-benzolt tartalmaz, tisztítás nélkül dolgozzuk fel.

A 4-klór-2-metil-5-nitro-ciklopropií-benzolt és 2-klór-4-metil-5-nitro-ciklopropilkarbonil-benzoIt tartalmazó izomerkeverék 127 g-jához 600 ml 33%-os etanolos metilaminoldatot adunk. Az olajos kiindulási anyag feloldódik, és a reakclóelegy sárga színű lesz. 30 percen át 55 hagyjuk állni szobahőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz 2000 ml metiíénkloridot, jeget és nátriumkarbonátot adunk, összerázzuk, és a szerves fázist elválasztjuk. Ezt vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és csökkenőt¹ tett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etilacetátból kristályosítjuk át. A 2-metil-4-metilamino-5-nitro-ciklopropilkarbonil-benzol 144—148°-on olvad.

5-nitro-2-metil-4-metilamino-ciklopropilkarbonil-

-benzol 280 ml metanollal készített oldatához 2,8 g 65 Raney-nikkelt adunk, és 8 órán át hidrogénezzük 25°-on

-14180700 és normál nyomáson. A hidrogénezés befejezése után a katalizátort nitrogénatmoszférában kiszűrjük, és az instabil 5-amino-2-metil-4-metilamino-ciklopropiIkarbonil-benzol metanolos oldatát azonnal tovább reagáltatjuk.

42. példa

1,6 g 5-ciklopropilkarbonil-l,6-dimet I ’ccnzimidazol-2-metanol 93 ml acetonnal készített oldatát keverés közben 72 ml vízzel hígítjuk. Ehhez az oldathoz 1,6 g káliumpermanganátot adunk, és 15 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A szuszpenziót ezután csökkentett nyomáson körülbelül 70 ml térfogatúra pároljuk be, majd egy réteg diatomaföldön átszűrjük. 40 ml vízzel utánamossuk, cs a vizes szűrletet 2 n sósavval savanyítjuk. A képződött csapadékot szűrjük, 10 ml vízzel mossuk, 10 ml hideg metanolban szuszpendáljuk, és mégegyszer szűrjük. Az 5-ciklopropilkarbonil-l,6-dimetil-benzimidazol-2-karbonsav 99—10G°-on olvad bomlás közben.

43. példa 25

5,0 g 5-butiri!-I,6-dimetil-benzimidazol-2-metanol 100 ml metilénkloriddal készített oldatához 2,36 g acetilklc-ridot adunk, egy órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 5 ml trietilamint adunk hozzá. Ezután még 30 30 percen át keverjük, nátriumhidrogénkarbonátoldattal és kétszer vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így a 2-acetoximetil-5-butiril-l,6-dimetil-benzimidazolt kapjuk, mely 95,5—96°-on olvad. Hasonló módon nyerjük a 2-pivaloiloximetil-5-butiril-1,6-dimetil-benzimidazolt; op.: 162,5—163°.

44. példa

27,8 g 2-metil-4-metilamino-5-nitro-önantofenon 300 ml metanollal készített oldatához 9 g Raney-nikkelt adunk, és 20—25°-on, normál nyomáson 6,8 liter hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A hidrogénezett terméket tartalmazó oldathoz nitrogénatmoszférában 15 g glikol- 45 sav 50 ml metanollal készített oldatát adjuk, a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot nitrogénatmoszférában 90 percen át melegítjük 130°-on, majd lehűtjük. Ezután 2 n sósavban oldjuk, szűrjük, tömény nátriumhidroxidoldattal a szűrlet pH-ját alkalikusra állítjuk, majd metilénkloriddal extrahálunk. A szerves fázisokat összegyűjtjük, kétszer mossuk vízzel, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így az l,6-dir..c'.2-5-önantoil-benzimidazoI-2-metanolt kapjuk, mely 93—93,5°-on 55 olvad.

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

60,6 g 4-klór-2-metil-benzonitril 60 ml dietiléterrel készített oldatát, 12,1 g magnéziumforgácsból és 82,5 g 60 1-brómhexánból 125 ml dietiléterben előállított n-hexil-magnéziumbromid forrásban levő oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 5 órán át forraljuk. Lehűtés után 150 ml 4 n sósavat csepegtetünk hozzá. Még 60 percen át keverjük, ezután egy éjszakán át állni hagyjuk. 65

A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist éterrel utánamossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és desztilláljuk. A 4-klór-2-metil-önantofenon 10 Hgmm nyomáson 165—170°-on forr.

67,7 g 4-klór-2-metil-önantofenont oldunk —15°— — 10°-ra hűtött kénsavban, és 15 perc alatt 16,3 ml füstölgő salétromsav és 53 ml kénsav keverékéi csepegtetjük hozzá. 30 percen át keverjük — 15°-on, ezután 1500 ml jeges vízre öntjük és metilénkloriddal extrahál1C juk. A szerves fázist egymást követően vízzel, nátriumhidrogénkarbonátoldattal és végül kétszer vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A 4-klór-2-metil-5-nitro-önantofenont tisztítás nélkül dolgozhatjuk fel.

lf 78,8 g 4-klór-2-metil-5-nitro-önantofenont oldunk 600 ml etanolban, 200 ml 33%-os vizes metilaminoldatot adunk hozzá, 60 percen át melegítjük vízfürdőn, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután szárazra pároljuk, majd 300 ml 2 n sósavval 20 60 percen át melegítjük 80—90°-on. Jég hozzáadásával 10—15°-ra hűtjük le, szűrjük, a szüredéket metilénkloridban oldjuk, az oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, ezután ismét szárazra pároljuk. A maradékot 200 ntl petrolélerrel eldörzsöljük (a petroléter forráspont tartománya 60—80°) és szűrjük. A 2-metil-4-metilamino-5-nitro-önantofenon 77—79°-on olvad.

45. példa

11,6g 5-(l-hidroxibutil)-l,6-dimetiI-2-etoximetil-benzimidazolt oldunk 400 ml aceton és 100 ml víz elegyében, az oldatot +5°-ra hűtjük le, és 5 g káliumpermanganátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át +5°-on, 35 majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, a mangándioxidot kiszűrjük, az acetont csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot etilacetáttal alaposan kirázzuk, az extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson erősen bepároljuk, majd ciklohexánnal dörzsöljük el a maradékot. így az 5-butiril-1,6-dimetil-benzimidazoI-2-karbonsav-etilésztert kapjuk, amely 106—108°-on olvad.

A kiindulási anyagot például úgy állíthatjuk elő, hogy

2- metil-4-metiIamino-5-nitro-butirofenont palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, normál nyomáson és 25—50° hőmérsékleten. Az így kapott

3- (l-hidroxibutiI)-4-metil-2-metilamino-anilint híg sósav jelenlétében etoxiecetsavval 5-(l-hidroxibutil)-l,6-dime- til-2-etoximetil-benzimidazollá kondenzáljuk, majd szükség esetén az adott esetben keletkezett 5-(l-klórbutil)-l,6-dimetil-2-etoximetil-benzimidazolt vizes káliumacetát-oldattal utánkezeljük.

46. példa

Az 1—45. példákban megadott módszerekkel például a további vegyületeket állíthatjuk elő: 5-propionil-l,6-dimetil-benzimidazol-2-metanol, op.: 139—140°;

5-izobutiril-l,6-dimetiI-benzimidazol-2-metanol, op.: 148—150°; 5-(2-metilbutiril)-l,6-dimetil-benzimidazol-2-metanol, op.: 158°;

-15180700

5-izovaleril-l,6-dimetil-benzimidazol-2-metanol, op.: 142—142,5°;

5-butiril-1,6-dimetil-benzimidazol-2-karbonsav-izopropil-észter, op.: 90—91° és

5-butiril-l,6-dimetil-2-(2-dimetilamino-etoximetil)-benzimidazol, op.: 108°.

47. példa

Az 5-butiril-6-metil-benzimidazol-2-karbonsav nátriümsójának inhalációs adago'á'ra alkalmas, 2%-os vizes oldatát a következőképpen állíthatjuk elő: Összetétel (100 ml-re):

5-butiril-6-metil-benzimidazol-2-karbonsav nátriumsó etiléndiamin-tetraecetsav-dinátriumsó (stabiíizátor) benzalkóni umk lórid (konzerválószer)

2,000 g

0,010 g

0,010 g desztillált víz 100 ml-re történő feköltéshez szükséges mennyiség

Az 5-butiril-6-metil-benzimidazol-2-karbonsav nátriumsóját frissen desztillált vízben oldjuk, és az oldathoz adjuk az etiléndiamin-tetraecetsav dinátriumsót és a benzalkóniumkloridot (alkil-dimetil-benzil-ammóniumkloridok keveréke, melyekben az alkilcsoport 8—18 szénatomot tartalmaz). A komponensek teljes feloldódása után az oldatot vízzel 100 ml-re töltjük fel, ezután megfelelő edénybe töltjük és légmentesen zárjuk le.

48. példa

Az 5-butiril-1,6-dimetiI-benzimidazol-2-karbonsav nátriumsójának inhalációs adagolásra alkalmas, 2%-os vizes oldatát a következőképpen állíthatjuk elő:

Összetétel (100 ml-re): 5-butiril-l,6-dimetil-benzimidazol-2-karbonsav nátriumsó 2,000g etiléndiamin-tetraecetsav dinátriumsó (stabiíizátor) 0,010g benzalkóniumklorid (konzerválószer) 0,010g desztillált víz 100 ml-re történő feltöltéshez szükséges mennyiség

Az 5-butiril-l,6-dimetil-benzimidazoi-2-karbonsav nátriumsót frissen desztillált vízben oldjuk, és hozzáadjuk az etiléndiamin-tetraecetsav dinátriumsót, és a benzalkóniumkloridot (alkil-dimetil-benzil-ammóniumkloridok keveréke, melyekben az r.l'rilcsoport 8—18 szénatomot tartalmaz). A komponensek teljes feloldódása után a keletkezett oldatot vízzel 100 ml-re egészítjük ki, majd megfelelő edénybe töltjük és légmentesen zárjuk le.

Hasonló módon állíthatjuk elő a következő vegyületek nátriumsóinak inhalációs adagolásra alkalmas 2a,-os vizes oldatát: 5(6)-valeril-benzimidazol-2-karbonsav

5- acetil-6-metil-benzimidazol-2-karbonsav

6- metil-5-propionil-benzimidazol-2-karbonsav

6-metil-5-valeril-benzimidazol-2-karbonsav 5(6)-butiril-benzimidazol-2-karbonsav 5-butiril-6-metoxi-benzimidazol-2-karbonsav 5-butiriI-6-klór-benzimidazol-2-karbonsav

5-cikIopropilkarbonil-6-metil-2-benzimidazol-2-karbonsav

5- ciklohexilkarbonil-6-metil-2-benzimidazol-2-karbonsav

5-(4-metoxibutiril)-6-metil-2-benzimidazol-2-karbonsav

6- metil-5-(4-meti!tiobutiril)-benzimidazol-2-karbonsav

6-metil-5-(4-metilszulfinilbutiril)-benzimidazol-2-

-karbonsav

6-metil-5-(4-feniltiobutiril)-benzimidazol-2-karbonsav

6-metil-5-(4-fenilszuIfiniIbutiril)-benzimidazol-2-karbonsav 5-acetil-l-metil-benzimidazol-2-karbonsav 5-butiril-l-metil-benzimidazol-2-karbonsav 5-butiril-6-klór-l-metil-benzimidazol-2-karbonsav l,6-dimetil-5-valeril-benzimidazol-2-karbonsav l-eíil-5-butiril-6-metil-benzimidazol-2-karbonsav 5-acetil-1 -butiI-benzimidazol-2-karbonsav l-butil-5-butiril-benzimidazol-2-karbonsav 5(6)-benzoil-benzimidazol-2-karbonsav

5-ciklopropilkarbonil-l,6-dimetil-benziniidazol-2-karbonsav és

5-butiril-6-hidroxi-l-metil-benzimidazol-2-karbonsav

49. példa

Az 5-butiril-l,6-dimetil-benzimidazol-2-metanol inhalációs adagolásra alkalmas 2%-os vizes oldatát a következőképpen állíthatjuk elő:

Összetétel (100 ml-re):

5- butiril-l,6-dimetil-benzimidazol-2-metanol 2,000 g etiléndiamin-tetraecetsav dinátriumsó (stabiíizátor) 0,010 g benzalkóniumklorid (konzerválószer) 0,010 g desztillált víz 100 ml-re történő feltöltéshez szükséges mennyiség

Az 5-butiri I-1,6-dimetil-benzimidazol-2-metanolt oldódást elősegítő anyag, például polietilénglikol hozzá40 adása közben oldjuk frissen desztillált vízben, és ehhez az oldathoz adjuk az etiléndiamin-tetraecetsav dinátriumsót cs a benzalkóniumkloridot (alkil-dimctil-bcnzil-ammóniumkloridok keveréke, melyekben az alkilcsoport 8—18 szénatomot tartalmaz). A komponensek 45 teljes feloldódása után a keletkezett oldatot 100 ml-re töltjük fel, megfelelő edénybe töltjük, és légmentesen lezárjuk.

Hasonló módon állíthatjuk elő a következő vegyületek inhalációs adagolásra alkalmas 2%-os vizes oldatát: 50 5-butiril-6-metil-benzimidazol-2-metanol

5(6)-valeril-benzimidazol-2-metanol

6- metil-5-valeril-benzimidazol-2-metanol 5(6)-butiril-benzimidazol-2-metanol 5-acetil-l-metil-benzimidazol-2-metanol

5-butiril-l-metil-benzimidazol-2-nietanol

5-butiril-6-klór-l-metil-benzimidazol-2-metanol

1.6- dimetil-5-valeril-benzimidazol-2-metanoI l-ctil-5-butiril-6-metil-benzimidazol-2-metanol 5-acetil- l-butií-benzimidazol-2-metanol l-butil-5-butiril-6-metil-benzimidazol-2-metanol

5-benzoil-benzimidazol-2-metanol 5-butiril-6-metoxi-l-metil-benzimidazol-2-metanol

1.6- dimetil-5-önantil-benzimidazol-2-metanol 5-ciklopropiIkarbonil-l,6-dimetil-benzimidazol-2-

-metanol

-161807(0

2-etoximetil-5-butiril-6-metil-benzimidazol

2-etoximetil-5-butiril-l,6-dimetil-benzimidazol

2-acetoximetil-5-butiril-1,6-dimetil-benzimidazol

5-butiril-6-hidroxi-l-metiI-benzimidazol-2-metanol l,6-dimetil-5-(4-metiItiobutiril)-benzimidazol-2-metanol

5-butiriI-l,6-dimetil-2-(2-dimetilaminoetoxi-metil)-benzimidazol

5-butiril-6-metil-benzimidazol-2-karbonsavetilészter 5-butiril-l,6-dimetil-benzimidazol-2-karbonsavetilészter 5-butiril-l-metiI-benzimidazol-2-karbonsavetilészter és 5-butiril-6-metil-benzimidazol-2-karbonsavmetilészter

50. példa

Inszufflációs adagolásra alkalmas, egyenként 0,025 g 5-butiril-6-metil-benzint idazol-2-karbonsavat tartalmazó kapszulákat a következőképpen állíthatunk elő:

Összetétel (1000 kapszulára): 5-butiril-6-metiI-benzimidazol-2-karbonsav 25,00 g laktóz (őrölt) 25,00 g

Az 5-butiril-6-metil-benzimidazol-2-karbonsavat és a finoman őrölt laktózt jól összekeverjük. A keletkezett port átszitáljuk, és egyenként 0,05 g súlyú adagokat töltünk zselatin kapszulákba.

51. példa

Inszufflációs adagolásra alkalmas, egyenként 0,025 g 5-butiril-1,6-dimetil-benzimidazol-2-karbonsavat tartalmazó kapszulákat a következőképpen állíthatunk elő:

Összetétel (1000 kapszulára): l-butiril-l,6-dimetil-benzimidazol-2-karbonsav 25,00 g laktóz (őrölt) 25,00 g

Az 5-butiril-l,6-dimetil-benzimidazolt és a finoman őrölt laktózt jól összekeverjük. A keletkezett port átszitáljuk, és 0,05 g súlyú adagokat töltünk zselatin kapszulákba.

Hasonló módon állíthatunk elő hatóanyagként a következő vegyületek 0,025 g-ját tartalmazó inszufflációs kapszulákat: 5(6)-valeril-benzimidazol-2-karbonsav

5- acetil-6-metil-benzimidazol-2-karbonsav

6- metil-5-propionil-benzimidazol-2-karbonsav

6-metil-5-valeril-benzimidazol-2-karbonsav 5(6)-butiril-benzimidazol-2-karbonsav 5-butiril-6-metoxi-benzimidazol-2-karbonsav 5-butiril-6-klór-benzimidazol-2-karbonsav 5-ciklopropilkarbonil-6-metil-benzimidazoI-2-

-karbonsav 5-ciklohexilkarbonil-6-metil-benzimidazol-2-karbonsav

5- (4-metoxibutiril)-6-metil-benzimidazol-2-karbonsav

6- metil-5-(4-metiltiobutiril)-benzimidazoI-2-karbonsav

6-metil-5-(4-metilszulfiniIbutiril)-benzimidazol-2-

-karbonsav

6-metil-5-(4-feniltiobutiril)-benzimidazol-2-karbonsav 6-metil-5-(4-fenilszuifiniröutiriI)-benzimidazol-2-

-karbonsav 5-butiril-6-metil-benzimidazol-2-karbonsav-metilészter 5-butiril-6-metil-benzimidazol-2-metanol

5- butiril-l,6-dimetil-benzimidazol-2-metanoi

5(6)-valeril-benzimidazol-2-metanol

6- metil-5-vaIeril-benzimidazol-2-metanoI 5(6)-butiril-benzimidazol-2-metanol

5-acetil-1 -metil-benzimidazol-2-metanol 5-butiril-l-metil-benzimidazol-2-metanoI 5-butiril-6-klór-l-metil-benzimidazol-2-metanol

1.6- dimetil-5-valeril-benzimidazoI-2-metanol l-etil-5-butiril-6-metil-benzimidazol-2-metanol 5-acetil-l-butil-benzimidazol-2-metanol

1- butil-5-butiril-6-metil-benzimidazol-2-metanol 5-benzoil-benzimidazol-2-metanol 5-benzoil-l-metiI-benzimidazol-2-metanol 5-butiril-6-metoxi-l-metil-benzimidazol-2-metanol 5-ciklopropilkarbonil-l,6-dimetiI-benzimidazol-2-

-metanol

2- etoximetil-5-butiril-6-metil-benzimidazol 2-etoximetil-5-butiril-1,6-dimetil-benzimidazol 2-acetoximetil-5-butiril-1,6-dimetil-benzimidazol 5-butiril-6-hidroxi-1 -metil-benzimidazoI-2-metanol

1.6- dimetil-5-(4-metiItiobutiril)-benzimidazol-2-metanol 5-butiril-l,6-dimetil-2-(2-dimetilaminoetoximetil)-

-benzimidazol 5-acetil-1-metil-benzimidazol-2-karbonsav 5-butiril-1-metiI-benzimidazoI-2-karbonsav 5-butiril-6-kIór-l-metil-benzimidazol-2-karbonsav

1.6- dimetil-5-valeril-benzimidazol-2-karbonsav l-etil-5-butiril-6-metil-benzimidazol-2-karbonsav 5-acetil-l-bütil-benzimidazol-2-karbonsav

1.6- dimetil-5-önantil-benzimidazol-2-metanol l-butil-5-butiril-benzirnidazol-2-karbonsav 5(6)-benzoií-benzimidazol-2-karbonsav 5-cikIopropilkarbonil-l,6-dimetil-benzimidazol-

-karbonsav 5-butiril-6-hidroxi-l-metil-benzimidazol-2-karbonsav 5-butiril-6-metil-benzimidazol-2-karbonsav-etilészter 5-butiril-1,6-dimetil-benzimidazol-2-karbonsav-etilészter és

5-butiril- l-metiI-benzimidazol-2-karbonsav-etilészter

52. példa

Hatóanyagként egyenként 53 mg 5-butiril-1,6-dimetil-benzimidazol-2-karbonsavat, vagy ennek nátriumsóját tartalmazó tablettákat például a következő összetételben állíthatunk elő:

Összetétel Tablettánként

Hatóanyag: például 5-butiril- 1,6-dimetil-

-benzimidazol-2-karbonsav	100 mg
Tejcukor	50 mg
Búzakeményítő	73 mg
Kolloidális kovasav	13 mg
Talkum	12 mg
Magnéziumsztearát	2 mg

A hatóanyagot a tejcukorral, a búzakeményítő egy részével és a kolloidális kovasavval összekeverjük és egy szitán áttörjük. A búzakeményítő egy további részét ötszörös mennyiségű vízzel vízfürdőn elcsirizesítjük és a porkeveréket ezzel a csirizzel összegyúrjuk, míg egy képlékeny masszát nem nyerünk. Ezt a masszát egy körülbelül 3 mm lyukméretű szitán áttörjük, szárítjuk és a szárított granulátumot ismét átszitáljuk. Ezután a maradék búzakeményítővel, talkummal és magnéziumsztearáttal

-17180700 keverjük össze. A keletkezett keveréket egyenként 250 mg súlyú, töröosztással ellátott tablettákká préseljük.

Hasonló módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket, vagy ezek gyógyászatilag felhasználható sói, például savaddíciós sói, például hidrokloridjai, vagy karbonsavak esetén, bázisokkal alkotott sói, például nátriumsói 100 mg-ját tartalmazó tablettákat: 5-butiril-6-metil-benzimidazol-2-karbonsav 5(6)-vaIeril-benzimidazol-2-karbonsav

5- acetil-6-metil-benzimidazol-2-karbonsav

6- metil-5-propionil-benzimidazol-2-karbonsav 6-metil-5-valeril-benzimidazol-2-karbonsav 5(6)-butiril-benzimidazol-2-karbonsav 5-butiril-6-metoxi-benzimidazol-2-karbonsav 5-butiril-6-klór-benzimidazol-2-karbonsav 5-ciklopropilkarbonil-6-metil-benzimidazol-2-

-karbonsav 5-ciklohexilkarbonil-6-metil-benzimidazol-2-karbonsav

5- (4-metoxibutiril)-6-metil-benzimidazol-2-karbonsav

6- metiI-5-(4-metiltiobutiril)-benzimidazol-2-karbonsav 6-metil-5-(4-metilszulfinilbutiril)-benzimidazol-2-

-karbonsav 6-metil-5-(4-feniltiobutiril)-benzimidazol-2-karbonsav 6-metil-5-(4-fenilszulfinilbutiril)-bcnzimidazol-2-karbonsav 5-butiril-6-metil-ber.zimidazol-2-karbonsav-metilészter 5-butiril-6-mctil-benzimidazol-2-metanol

5- butiril-l,6-dimelil-benzimidazol-2-metanol 5(6)-valeriI-benzimidazol-2-metanol

6- metil-5-valeril-benzimidazol-2-metanol 5(6)-butiriI-benzimidazol-2-metanol 5-acetil-l-metil-benzimidazol-2-metanol 5-butiriI-l-metil-benzimidazol-2-metanol 5-butiriI-6-klór-1-metil-benzimidazol-2-metanol

1.6- dimetil-5-valeril-benzimidazol-2-metanol l-etil-5-butiril-6-metil-benzimidazol-2-metanol 5-acetil-l-butil-benzimidazol-2-metanol

1- butil-5-butiril-6-metil-benzimidazol-2-metanol

1.6- dimetil-5-önantil-benzimidazol-2-metanol 5-benzoil-benzimidazol-2-metanol 5-benzoil-l-metil-benzimidazol-2-mctanol 5-butiril-6-metoxi-l-metil-benzimidazol-2-metanol 5-cikIopropilkarbonil-l,6-dimetil-benzimidazol-2-

-metanol

2- etoximetil-5-butiril-6-metil-benzimidazol 2-etoximetil-5-butiril-l,6-dimetil-benzimidazol 2-acetoximetil-5-butiril-1,6-dimetil-benzimidazol 5-butiril-6-hidroxi-l-metil-benzimidazol-2-metanol

1.6- dimetil-5-(4-metiltiobutiril)-benzimidazol-2-

-metanol 5-butiril-l,6-dimetil-2-(2-dimetilaminoetoximetil)-benzimidazol 5-acetil-l-metil-benzimidazol-2-karbonsav 5-butiriI-l-metil-benzimidazol-2-karbonsav 5-butiril-6-klór-l-metil-benzimidazol-2-karbonsav

1.6- dimetil-5-valeril-benzimidazol-2-karbonsav l-etiI-5-butiril-6-metil-benzimidazol-2-karbonsav 5-acetil-l-butil-benzimidazol-2-karbonsav l-butil-5-butiril-benzimidazol-2-karbonsav 5(6)-benzoil-benzimidazol-2-karbonsav 5-ciklopropilkarbonil-l,6-dimetil-benzimidazol-2-

-karbonsav

5-but iril-6-hidroxi-1 -metil-benzimidazol-2-karbonsav 5-butiril-6-metil-benzimidazol-2-karbonsav-etilészter

5-butiril-l,6-dimetil-benzimidazol-2-karbonsav-etilészter, illetve

5-but ír i I -1 -metil-benzimidazol-2-karbonsav-etilészter,

53. példa g nátriumbórhidrid 50 ml etanollal készített szuszpenziójához 10° hőmérsékleten nitrogénatmoszférában végzett keverés közben 5 g nyers 5-butiril-l,6-dimetil-benzimidazol-2-karboxaldehid 30 ml etanollal és 20 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készített elegyét csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten, majd 1 órán át visszafolyatás közben forralva keverjük, majd 10 ml vizet adunk hozzá, csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot etilaceíátial átkristályosítjuk. Ily módon 5-butiril-l,6-dimetil-benzimidazol-2-metanolt kapunk, melynek olvadáspontja 142°.

A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:

6,6 g 5-amino-2-metil-4-metilamino-butirofenon és

2,3 g glioxilsav elegyét 2 órán át 120° hőmérsékleten melegítjük. Ezután a maradékot 100 ml éterben felvesszük, 2x10—10 ml 2 n nátriumhidroxid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. így kapjuk az 5-butiril-l,6-dimetil-benzimidazol-2-karboxaldehidet, melyet nyers alakban tovább alakíthatunk.

54. példa

13,0 g 5-butiril-l,6-dimetil-benzimidazol-2-karbonsav és 40 g diizopropil-pirokarbonát 250 ml acetonitrillel készített, kevert oldatához szobahőmérsékleten lassan 30 ml trietilamint csepegtetünk, majd az elegyet 14 órán át tovább keverjük. Az elegyet ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, etilacetátban felvesszük, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és ismét szárazra pároljuk. A maradékot etilacetát-ciklohexán elegyből átkristályosítva 5-butiril-l,6-dimetil-benzimidazol-2-karbonsav-izopropilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 90—91°.

55. példa

2,3 g 5-butiriI-6-metil-benzimidazol-2-metanolt 25 ml hexametilfoszforsav-triamidban oldunk, 5 g káliumkarbonátot és 1,7 g metiljodidot adunk hozzá és 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet jeges vízre öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Bepárlás és etilacetát-ciklohexán elegyből történő átkristályosítás után 5-butiril-l,6-dimetil-2-hidroximetil-benzimidazolt kapunk, melynek olvadáspontja 141,5— 142,5°.

56. példa

2,64 g N-etil-4-butiril-5,N-dimctil-l ,2-nitranilint 10 ml ecetsavanhidridben oldunk, 1,4 g vízmentes cinkkloridot adunk hozzá és 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegy lehűlése után jéghideg nátriumacetát-oldatra öntjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos

-18180⁷00 extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ily módon finom tűkristályok alakjában 2-acetoximetil-5-butiril-l,6-dimetil-benzimidazol marad vissza, mely eiilacetát-petroléterelegyből átkristályositva95,5— 96,5'-on olvad.

A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:

12.1 g 4-klór-2-metil-5-nitro-butirofenont 100 ml etanolban oldunk, 5,9 g N-metiletilamint adunk hozzá, 3 órán át visszafolvatás közben forraljak, majd szárazra pároljuk. A maradékot telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatban szuszpendáljuk és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot bepárolva N-etil-4-butiril-5,N-dimetil-l,2-nitranilin marad vissza, op.: 57—58°.

57. példa

2.6 g 5-butiril-2-klórmetil-l,6-dimetiI-benzimidazolt 100 ml etanolban oldunk, 50 ml 4 n nátriumacetátoldatot adunk hozzá és 5—10 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk, a kicsapódott nyers 5-butiril-l ,6-dimetil-benzimidazol-2-metanolt leszívatjuk, majd metilénkloridban oldjuk, „Kieselgel”-en szűrjük, bepároljuk ésetilacetátból átkristályosítjuk. A termék 142,5°-on olvad.

A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:

24.1 g 4-kIór-2-metil-5-nitro-butirofenon és 250 ml 33%-os etanolos metilamin-oldat elegyét szobahőmérsékleten állni hagyjuk; a kristályos közbenső termék lassan feloldódik.

2,06 g 5-amino-2-metil-4-metilamino-butirofenon és

1,9 g klórecetsav elegyéhez 40 ml 6 n sósavat adunk és az elegyet 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután lehűtjük, 20 ml vízzel hígítjuk, nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesítjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves extraktumot 2x vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Ily módon kapjuk az 5-butiril-2-klórmetil-1,6-dimetil-benzimidazolt.

58. példa

5.6 g N-metil-2-nitro-4-butiril-5-meiil-oxanilsav-metilészter 100 ml metanollal készített oldatát 1,0 g Raneynikkel katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Az elegyet ezután 700 ml metanollal hígítjuk és vízfürdőn a kivált kristályok feloldódásáig melegítjük. Ezután a katalizátort leszűrjük és a szűrletet kb. 50 ml-re pároljuk be. A kivált kristályokat leszívatjuk és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 40 ml kloroformban oldjuk és az oldatot 30 g szilikagélrétegen szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk ég a maradékot éter-petroléter-elegyből kikristályosítjuk- Az 5-butiril-l,6-dimetil-benzimidazol-2-karbonsav-metilészter 90—92°-on olvad.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

10,0 g 2-metil-4-metilamino-5-nitro-butirofenon 150 ml metilénkloriddal készített oldatához 7,0 ml piridint adunk és 5-ra hűljük. Az elegyhez keverés közben

10,3 g oxálsav-monometilészterkloridot adunk, majd 30 percig 0—5° hőmérsékleten, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 2x20— ml vízzel, 20—20 ml 2 n sósavval, 30—30 ml n-nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 20—20 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot éter-petroléter5 elegybói kikristályosítjuk, az így kapott N-metiI-2-nitro-4-butirií-5-mctil-oxanil-metilészler 62- -64 -on olvad.

59. példa

2,9 g 2-acetoximetil-l,6-dimetií-5-butirii-henzimidazolt 30 ml etanolban oldunk, IG mi 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyo1!· máson bepároljuk, etil-acetátban felvesszük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és ismételten csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátból kétszer átkristályosítjuk; így 5-butiril-l,6-dimetil-benzimidazol-2-metanolt kapunk, melynek olvadáspontja 142°.

60. példa

0,2 g l,6-dimetil-5-butiril-benzimidazol-2-karbonsav25 -etil-észtert 4 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatban és 1 ml etanolban szuszpendálunk és 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az etanolt ezután csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradt oldatot 2 n ecetsavval megsavanyítjuk. A kivált l,6-dimetil-5-butiril30 -benzimidazol-2-karbonsavat leszűrjük, vízzel mossuk és szobahőmérsékleten szárítjuk. A termék olvadáspontja 105° (bomlás közben).

61. példa

0,1 g l,6-dimetil-5-butiril-2-triklórmetil-benzimidazolt 10 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat és 20 ml dioxán elegyében oldjuk és egy éjszakán át szobahőmérsékleten 4C állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, vízben felvesszük és az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szűrletet ecetsavval savanyítjuk meg. Ily módon kicsapódik az 5-butiriI-l,6» -dimetil-benzimidazol-2-karbonsav. Ezt kiszűrjük és 45 szobahőmérsékleten szárítjuk, op.: 106° felett (bomlás közben).

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

4,1 g 2-metil-4-metil-amino-5-amino-butirofenon 5C 25 ml metanollal és 4 ml éteres 5 n sósav-oldattal készített oldatához szobahőmérsékleten 3,6 g triklór-acetimino-metilétert adunk és 20 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután 5°-ra hűtjük le és a kivált ammónium-kloridot kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyo55 máson szárazra pároljuk és a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk. Ily módon tiszta 1,6-dimetil-2-triklórmetil-5-butiril-benzimidazolt kapunk.

6C 62. példa g mangán-dioxidot 200 ml vízmentes kloroformban 2 órán át azeotrop vízmentesítéssel aktiválunk. Ezután az elegyet keverés közben 10-ra hűljük le, 4,92 g 5-buti65 ril-1,6-dimetil-benzimidazol-2-metanoIt adunk hozzá,

-19180700 lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk és a bepárlási maradékot kloroform-petroléter elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 5-butiriI-l,6-dimelil-benzimidazol-2-karboxaldehidet kapunk, melynek olvadáspontja 116,5—118“.

A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:

24,1 g 4-klér-2-metii-5-nitro-butirofenon és 250 ml 33%-os etanolos metil-amin-oídat elegyét szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a kristályos kiindulási anyag lassan feloldódik, melynek során sárga színeződés jelenik meg. A reakció enyhén exoterm; ezért az elegyet vízfürdőn hűtjük, hogy a metil-amin erős elpárolgását megakadályozzuk. 20 perc alatt tiszta oldat keletkezik, majd csapadékkiválás kezdődik meg. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz körülbelül 1000 ml dictil-éien. jegel és nátrium-karbonátot adunk, összerázzuk és a szerves fázist elválasztjuk. Ezt kétszer vízzel mossuk és a vizes oldatot dietil-éterrel visszamossuk. Az egyesített szerves oldatokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és 300 ml térfogatra pároljuk be, majd 100 ml petroléterrel hígítjuk és lehűtjük. A sárga, kristályos 2-metiI-4-metilamino-5-nitro-b¹Jtirofenont kiszűrjük, petroléterrel mossuk és 'evegőn szárítjuk. Op.: 107 —108.

4,7 g 2-metil-4-me‘iIamino-4-nitro-butirofenon 40 ml dioxánnal készített oldatát vízzel hígítjuk és forráshőmérsékletre melegítjük, majd 10 percen át 16 g nátrium-ditionit 70 ml v ízzel készített oldatával kezeljük, amikor a reakcióelegy sárga színe eltűnik. Ezután az elegyet 15 percen át visszafolyatás közben forraljuk, pHértékét körülbelül 30 ml 6 n sósav hozzáadásával 3-ra állítjuk be és ismét 15 percen át visszafolyatás közben forraljuk, mely idő alatt a kéndioxid eltávozik. A reakcióelegy pH-értékét ezután 2-re állítjuk be, ismét további 5 percen át visszafolyatás közben forraljuk, majd a dioxánt csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó oldatból kiválik az 5-amino-2-metil-4-metilamino-butirofenon-hidroklorid; a szuszpenziót lehűtjük, tömény, vizes nátriiim-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumot kétszer vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az 5-amino-2-metil-4-metiiamino-butirofenon 126—128°-on olvad.

63. példa

2,0 g 5-butiril-2-diklórmetil-l,6-dimetil-bcnzimidazolt 100 ml ctanolban oldunk. Az oldathoz 50 ml 4 n r.átrium-acetát-oldatot adunk és 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot etil-aceíát-ciklohexán elegyből átkristályositjuk. Ily módon 5-butiril-l,6-dimetiI-benzimidazoi-2-karboxalcehidct kapunk, melynek olvadáspontja 116—118^c.

A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:

2,06 g 3-amino-2-metil-4-metilamino-butirofenont 40 ml 6 n sósavban oldjuk, 2,6 g diklórecetsavat adunk hozzá és 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet ezután lehűtjük, vízzel hígítjuk és metilén20

-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk és ily módon maradékként 5-butiril-2-diklórmetil-l,6-dimetil-benzimidazolt kapunk, mésszerű anyag formájában.

64. példa

A 62. és 63. példákban leírtak szerint eljárva az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 5-acetil-l-metil-benzimidazol-2-karboxaldehid, op.: 135° felett,

5-butiril-1-metil-benzimidazol-2-karboxaldehid, 5-butiril-6-klór-l-metil-benzimidazol-2-karboxaldehid, l,6-dimetil-5-valeroil-benzimidazol-2-karboxaldehid, l-etiI-5-butiril-6-metil-benzimidazol-2-karboxa!dehid, 5-acetil-1-butiI-benzimidazol-2-karboAaldehid, l-butil-5-butiril-6-metil-benzimidazol-karboxaldehid, 5-butiril-6-metoxi-l-metil-benzimidazol-2-

-karboxaJdehid,

5-b jtiril-6-metil-benzimidazol-2-karboxaldehid, 5(6)-valeroil-benzimidazol-2-karboxaldeh:d, 5-valeroil-6-metil-benzimidazol-2-karboxaIdehirt, 5(6)-butiril-benzimidazol-2-karbo::a!dehiű, 5-butiril-6-metoxi-benzimidazol-2-karboxaidehid és 5-butiri!-6-kiór-benzimidazol-2-karboxaldehid.

Claims (24)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás 1 általános képletü benz-acil-benzimidazol-2-karbonsav-származékok — mely képletben

   R egy adott esetben 1—4 szénatomos alkanollal észtérezeít karboxilcsoportot vagy egy adott esetben 1—7 szénatomos alkanollal vagy di-(rövidszénláncú)-alkilamino-alkanolh’l élerezetí vagy rövidszénláncú alkánsavvai észterezett hidroximetilcsoportot jelent;

   Rj jelentése 1—10 szénatomos alkilcsoport, 3—8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport;

   R₂ hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkilcsoport; é· Ph egy R(—C( O)— képletü csoportot tartalmazó és adott esetben még 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal is 6-helyzetben szubsztituált 1,2-fenilén-csoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy R, legalább két szénatomot tartalmaz, ha Ph egyébként szubsztituálatlan, R₂ etilcsoportot és R acetoximetilcsoportot jelent —, valamint az ilyen, sóképző csoporttal rendelkező vegyületek sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy

   a) egy — adott esetben valamely TIa általános képletü vegyületből in sitit előállított — II általános képletü vegyületet, mely képletben Xj és X₂ csoportok egyike a —C(=O)—R képletü csoport, a másika pedig hidrogénatomot jelent, R, R_b R₂és Ph jelentése a fenti, vagy egy ilyen vegyület valamely sóját ciklizáljuk, vagy

   b) egy — adott esetben in sitit előállított — !la általános képletü 1,2-fenilén-diamint, ahol R,, R₂ és Ph a fenti, valamely R—COOH általános képletü savval, ahol Ra fenti, vagy annak valamely reakcióképes származékával reagáltatunk,

   c) egy Hl általános képletü vegyületben, ahol R,, R₂ és Ph a fent megadott, az X₃ adott esetben hidratált formában álló formilcsoportot karboxilcsoporttá oxidálunk vagy hidroximetilcsoporttá redukálunk vagy egy

   -20180700

   X₃ trihalogénmetilcsoportot hidrolízissel karboxilcsoporttá alakítunk, vagy egy X₃ szervetlen savval észterezett hidroximetilcsoportot hidrolízissel hidroximetilcsoporttá alakítunk vagy egy — R fenti éterezett hidroximetilcsoporttól eltérő jelentésű—éterezett hidroximetilcsoportot hidrolitikusan R hidroximetilcsoporttá alakítunk, vagy

   d) egy VI általános képletü vegyületben vagy egy ilyen vegyület valamely sójában, ahol Ph jelentése a fenti, az R,—CH(OH)— képletü csoportot a kívánt Rj—C(=O)— csoporttá és adott esetben egy szabad vagy észterezett R hidroximetilcsoportot a karbo.xil-, illetve egy 1 —6 szénatomos alkanollal érerezett hidroximetilcsoportot 1—4 szénatomos alkanollal észterezett karboxilcsoporttá oxidálunk, vagy

   e) egy Ha általános képletü vegyületet vagy sóját, » ahol Rj, R₂ és Ph a fenti, rövidszénláncú alkánsavanhidrid jelenlétében valamely Lewis-savval kezelünk és kívánt esetben egy keletkezett I általános képletü vegyületben — ahol R 1—4 szénatomos alkar óllal éterezett hidroximetiiesoport, az 1—4 szénatomos alkanollal észterczett karboxilcsoporttá oxidáljuk, és/vagy egy keletkezett I általános képletü vegyületben a hidroximetilcsoportot valamely rövidszénláncú alkánsawal észterezzük, és/vagy egy keletkezett R csoportként rövidszénláncú alkánsawal észterezett hidroximetilcsoportot tartalmazó I általános képletü vegyületben azt hidroximetilcsoporttá hidrolizáljuk, és/vagy egy olyan keletkezett I általános képletü vegyületet, ahol R₂ hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkilcsoport bevitelére alkalmas alkilezőszerrel reagáltatunk, és/vagy egy keletkezett sót a szabad vegyületté vagy valamely szabad vegyületet más sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1977, VITI. 1.)
2. 2. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítást módja I általános képletü vegyületek — mely képletben R egy adott esetben 1—4 szénatomos alkanollal észterezett karboxilcsoportot jelent, R, 1—7 szénatomos alkil-, 3—8 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport, R₂ hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és Ph R₍—C(=O) csoportot tartalmazó adott esetben rövid- ₍ szénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal is 6-helyzetben szubsztituált, 1,2-feniléncsoport, valamint az ilyen sóképző csoporttal rendelkező vegyületek sóinak előállítására, azzal jelle‘ mezve, hogy kiindulási anyagként olyan III általános képletü vegyületet alkalmazunk, ahol X₃ formil- vagy hidroximetiiesoport és ezt karboxilcsoporttá alakítjuk vagy egy III általános képletü vegyületben, ahol X₃ 1—4 szénatomos alkanollal éterezett hidroximeúlcsoportot jelent, ezt 1—4 szénatomos alkanollal észterezett karboxilcsoporttá oxidáljuk, vagy egy olyan III általános képletü vegyületben, ahol X₃ trihalogénmetilcsoportot jelent, ezt karboxilcsoporttá hidrolizáljuk. (Elsőbbsége: 1976. Vili. 27.)
3. 3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítást módja olyan ! általános képletü vegyületek előállítására ahol R adott esetben az 1. igénypont szerint éterezett hidroximetiiesoport és Ph, Rj és R₂az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a Ha általános képletü 1,2-fcniléndiamint — ahol R, és K₂ az 1. igénypontban megadott — az alkoholos hidroxiesoportján adott esetben az 1. igénypont szerint éterezett glikolsavval reagál tatunk, (Elsőbbsége: 1976. VIII. 27.)
4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az oxidációt egy mangán(IV vegyülettel vagy mangán(VII)-vegyülettel, előnyösen káliumpermanganáttal végezzük. (Elsőbbsége: 1976. VIII. 27.)
5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód-

   5 ja azzal jellemezve, hogy a reakciót víztartalmú szerves oldószerben, előnyösen vizes acetonban vagy piridinben végezzük. (Elsőbbsége: 1976. VIII. 27.)
6. 6. Az 1. igénypont szerinti c) vagy d) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az oxidációt egy

   10 mangán(IV)-vegyülettel vagy mangán(VII)-vegyületteI, előnyösen káliumpermanganáttal végezzük. (Elsőbbsége: 1977. Vili. 1.)
7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót valamely víztartal-

   15 mú szerves oldószerben, előnyösen vizes acetonban vagy piridinben végezzük. (Elsőbbsége: 1977. VIII. 1.)
8. 8. Az 1., 6. és 7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja I általános képletü vegyületek — mely képletben R karboxilcsoportot, 1—4 szén-

   20 atomos rövidszénláncú alkoxi-csopcríot tartalmazó karboxilcsoportot, hidroximetilcsoportot, 1—4 szénatomos rövidszénláncú alkoxicsoporttal, di(l -4 szénatomos)-alkilamino-(l—4 szénatomos)-alkoxi-csoporttal éterezett hidroximetilcsoportot, vagy legfeljebb 7 25 szénatomos rövidszénláncú alkanoiloxicsoporttal észterezett hidroximetilcsoportot jelent, Rj jelentése legfeljebb 7 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoport, legfeljebb 7 szénatomot tartalmazó cikloaíkilcsoport, vagy fenilcsoport, R₂ hidrogénatomot, vagy leg30 feljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, és Ph jelentése egy R_t—C(=O)-képletű csoportot tartalmazó, adott esetben legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal és/vagy legfeljebb 35 atomszámú ha35 logénatommal 6-helyzetben szubsztituált 1,2-feniléncsoport — és ezek sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1977, VTIT. 1.)
9. 9. A 2., 4, és 5. igénypontok bármelyike szerinti eljá⁴θ rás foganatosítási módja, I általános képletü vegyületek — mely képletben R karboxilcsoportot vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal észterezett karboxilcsoportot jelent, R| jelentése legfeljebb 7 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoport, legfeljebb 7 szénatomot 45 tartalmazó cikloalkilcsoport, fenilcsoport, R₂ hidrogénatomot, vagy legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, és Ph jelentése egy R,—C(=O)— képletü csoportot tartalmazó, és adott esetben legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszén50 láncú alkilcsoporttal, legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkoxicsoporttal és/vagy legfeljebb 35 atomszámú halogénatommaí 6-helyzetben szubsztituált 1,2-fenilén-csoport — és ezek sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált vegyületek55 bő! indulunk ki. (Elsőbbsége: 1976. VIII. 27.)
10. 10. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja I általános képletü vegyületek — mely képletben R hidroximetilcsoportot, vagy 1—4 szénatomos rövidszénláncú alkoxicsoporttal éterezett hidroxilcsoportot

    60 jelent, R, jelentése legfeljebb 7 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoport, legfeljebb 7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, vagy fenilcsoport, R₂ hidrogénatomot, vagy legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, és Ph jelentése egy 65 r—C(—O)— kérletű csoportot tartalmazó, adott

    -21180700 esetben legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoporttal, legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkoxicsoporttal és/vagy legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal 6-helyzetben szubsztituált 1,2-fenilén-csoport — és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1976. VIII. 27.)
11. 11. Az 1., 6. és 7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja la általános képletü vegyületek — mely képletben R' karboxilcsoportot, legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkoxiesoportot tartalmazó észterezett karboxilcsoportot, hidroximetilcsoportot vagy legfeljebb 4 szénatomos rövidszénláncú alkoxicsoporttal éterezett hidroximetilcsoportot jelent, R/jelentése legfeljebb 7 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoport, legfeljebb 6 gyűrűsszénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport vagy fenil-csoport, Rí hidrogénatomot, vagy legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, és R₃ jelentése hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoport, legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkoxiesoport vagy legfeljebb 35 atomszámú halogénatom — és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekböl indulunk ki. (Elsőbbsége: 1977. VITT. 1.)
12. 12. A 2., 4. és 5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás fogan::tosítási módja Ta általános képletü vegyületek — mely képletben R' karboxilcsoportot vagy legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoporttal észterezett karboxilcsoportot jelent, R( jelenlése legfeljebb 7 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoport, legfeljebb 6 gyűrűsszénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport, Rj hidrogénatomot, vagy legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, és R₃ jelentése hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoport, legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkoxiesoport, vagy legfeljebb 35 atomszámú halogénatom — és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan szubsztituált vegyületekböl vagy sóikból indulnak ki, ahol az R,—C(= O)—Ph csoport R[C(=O)—Ph(R₃) csoport és az R|—CH(OH)—Ph csoport Rj— CH(OH)—Ph(R₃) csoport, X₃ az 1., 2. vagy 8. igénypontban megadott, R az 1. igénypont szerinti, és RJ, Rj és R₃ a fenti jelentésű. (Elsőbbsége: 1976. VITT. 27.)
13. 13. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja la általános képletü vegyületek — mely képletben R' hidroximetilcsoportot vagy éterezett hidroxilcsoportként legfeljebb 4 szénatommal rendelkező rövidszénláncú alkoxiesoportot tartalmazó éterezett hidroximetilcsoportot jelent, R [ jelentése legfeljebb 7 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoport, legfeljebb 6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy fenilcsoport, R2 hidrogénatomot, vagy legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, és R₃ jelentése hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkoxiesoport, vagy legfeljebb 35 atomszámú halogénatom és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan III általános képletü vegyületekböl vagy sóikból indulunk ki, ahol az Rj—C(=O)—Ph csoport R[C( = O)—Ph(R₃) csoport, és R(, Rj és R₃ a fenti jelentésű. (Elsőbbsége: 1976. VIII. 27.)
14. 14. Az 1., 6. és 7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítás; módja, la általános képletü vegyilletek — mely képiéiben R' karboxilcsoportot, legfeljebb

    4 szénatommal rendelkező rövidszénláncú alkoxiesoportot tartalmazó észterezett karboxilcsoportot vagy éterezett hidroximetilcsoportot jelent, Rj jelentése legfeljebb 7 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkil5 csoport, legfeljebb 6 gyűrűsszénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport, R₂ hidrogénatomot vagy legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoportot jelent és R, jelentése hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkil13 csoport, legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkoxiesoport vagy legfeljebb 35 atomszámú halogénatom - előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan szubsztituált vegyületekböl vagy sóikból indulunk ki, ahol az R,—C(=O)—Ph csoport R,'C(=O)—Ph(R₃)
15. 15 csoport, és az R_t—-CH(OH)—Ph csoport Rj—

    CH(OH) Ph(R₃) csoport, R,, X, cs X₂ és X₃ az 1. igénypontban megadott. R₂, Rj csoporttal azonos és R,', Rj és R₃ a fenti jelentésű. (Elsőbbsége: 1977. VIII. í.)

    20 15. Az 1., 6. és 7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja 5-butiril-6-metil-benzimidazol-2-karbonsav és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 5-butiriI-6-metil-benzimidazol-2-il-metanolt használunk. (Elsőbbsége: 1977.

    25 VIII. 1.)
16. 16. A 2., 4. és 5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja 5-butiril-6-metiI-benzimidazol-2-karbonsav és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 5-butiriI-6-metil-benzimida-

    33 zol-2-metanolt használunk. (Elsőbbsége: 1976. VIII. 27.)
17. 17. Az 1., 6. és 7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja 5-butiriI-1,6-dimetil-benzimidazoI-2-karbonsav és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 5-butiril-l,6-dimetil-benzimi-

    35 dazoI-2-metanoIt használunk. (Elsőbbsége: 1977.

    VIII. 1.)
18. 18. A 2., 4. és 5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja 5-butiril-l,6-dimetil-benzimidazol-2-karbonsav és sói előállítására, azzal jellemez-

    40 ve, hogy kiindulási anyagként 5-butiriI-1,6-dimetil-benzimidazol-2-metanolt használunk. (Elsőbbsége: 1976. VIII. 27.)
19. 19. Az 1—7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja 5-butiril-1,6-dimetil-benzimidazol-

    45 -2-karbonsav-etilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 5-butiriI-l,6-dimetil-benzimidazol-2-karbonsavat használunk. (Elsőbbsége: 1977. VIII. 1.)
20. 20. A 2., 4. és 5. igénypontok bármelyike szerinti el53 járás foganatosítási módja 5-butiril-6-metil-benzimida- zoI-2-metanoI előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 4,5-diamino-2-metil-butirofenont használunk. (Elsőbbsége: 1976. Vili. 27.)
21. 21. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 55 módja 5-butiril-1,6-dimetil-benzimidazol-2-metanol előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 5-amino-2-metil-4-metilamino-butirofenont vagy 2-metil-4-metilamino-5-nitro-butirofenont használunk. (Elsőbbsége: 1977. VIIT. 1.)
22. 22. Az. 1—7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja 2-etoximetil-5-butiril-l,6-dimetil-benzimidazo! előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 2-metil-4-metilamino-5-nitro-buliro-

    65 fenont használunk. (Elsőbbsége: 1977. VIII. 1.)

    -22180700
23. 23. Eljárás előnyösen allergia-ellenes hatású gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1., 6—8., 11., 14., 15., 17., 19., 21. és 22. igénypontok bármelyike szerint előállított I általános képletű vegyületet, mely képletben R, Rj, R₂ és Ph az 1. igénypontban megadott jelentésű, vagy annak valamely sóját gyógyszerek előállításánál általánosan alkalmazott hordozó-, kötő-, sikosító-, ízesítőanyagokkal, adott esetben más hasonló hatású az I általános képletű vegyiiletekkel szinergetikus hatást nem mutató készítményekkel kombinálva tabletta, pirula, kapszula, kúp, emulzió, szuszpenzió, injekcióoldat alakra dolgozzuk fel. (Elsőbbsége: 1977. Vili. 1.)
24. 24. Eljárás előnyösen allergia-ellenes hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2—5., 9., 10., 12., 13., 16., 18. és 20. igénypontok bármelyike szerint előállított I általános képletű vegyületet, 5 mely képletben R, R _h R₂ és Ph az 1. igénypontban megadott jelentésű, vagy annak valamely sóját a gyógyszerek előállításánál általánosan alkalmazott hordozó-, kötő-, sikosító-, ízesítőanyagokkal, adott esetben más hasonló hatású az I általános képletű vegyületekkel IC szinergetikus hatást nem mutató készítményekkel kombinálva tabletta, pirula, kapszula, kúp, emulzió, szuszpenzió injekcióoldat stb. alakra dolgozunk fel. (Elsőbbsége: 1976. VIIT. 27.) <