Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa¬ rzania nowych ' rx)iohodnych benz^acydo-foeozimida,- zolilu-2 o wizorze 1, w którym R oznacza grupe karboksylowa aflbo griupe hyojroksymatylowa, Ri oznacza irodmiilk alifatyczny, cykloalifatyczny, aro¬ matyczny, aralifatyczny, heterocykliczny lub he- terocy*klioznoaii£atycznyr R2 oznacza atom wodo¬ ru lub rodnik alifatyczny, a Pih oizinaóza grupe 1,2-fenylenowa zawierajaca rodnik Ri—C(;=0)—, oraz soli tych zwiazków o wlasciwosciach so- lotwórczych.W dalszej czesci opisu organiczne rodniki i zwiazki, okrestaie pmymiktaikieim nizsze, zawie¬ raja zwlaszcza co najwyzej 7, korzystnie co naj¬ wyzej 4 atomy wegla.Alifatycznymi, cykloadifatyaznymi, aromajtyczny- mii i aralifaityioznyimi rodnikami R^ lub R2 prze¬ de wszystkim sa ewentualnie podistatwione alifa¬ tycznie, cykiloalifatyczne, aromatyczne lulb arali- faityczne rodniki weglowodorowe, takie jak od¬ powiedni nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik alkenylciwy, rodnik cykloailitóilcwy, fenylowy, naf- tyilowy lub ni^sizy rodmik fenyloalikilcwy. Pod¬ stawnikami zwlaszcza nizszego alkilowego' rod¬ nika Ri oraz nizszego alikiiilowego rodnika R2 sa np. grupa hydroksylowa, nizsza grupa aikoksy- lowa, nizsza grupa alkiloitio, grupa femylotio, niz¬ sza grupa aikilosulflinyttowa, grupa fenylolsufltfiny- lowa, niasza grupa arlkilos-uifonylowa lub grupa 10 15 20 25 30 fenyloisulfonylowa, a nadto podsitawniilkami zwla¬ szcza fenytlowego i nizszego fenyloaflkilowetgo rod¬ nika Ri sa np. ntizszy rodnik alkilowy, nizisza grupa alkoksyilowa i/luto atom chlorowca.Grupa heterocylkliiozna w heterocyklicznym lub w heteVocykilicizno-alifatyoznym rodniku Ri prze¬ de wszystkim jeislt jednopiensoioniiowa grupa he¬ terocykliczna o aromatycznym charakterze, za* wierajaoa jako czlon pierscienia heteroatom, taki ' jak aitom tlenu, siarki, azotu, a zatem jest to np. grupa furyilowa, tienyilowa lufo parydylowa.W heteix)Cykfliczirio-a!lilf^tycznym rodniku Ri czesc alifatyczna jest np. odpowiednim alifatycznym rodnikiem wejgilowodorowym, zwlaszcza nizisizym rodnikiem alkilowym.Rodnik l,2^fenyleoowy oprócz grupa o wzorze Ri—C(=0)— moze byc dodatkowo jednokrotnie luib dwukroitnie podstawiony ni. nizszym rodni¬ kiem alkilowym, nizsza grupa alkoksyflowa, gru¬ pa hydroksylowa i/Hub atomem chlorowca.Nizsza grupa aUkoksytlowa oiznacza np. grupe meto/ksyllowa, etclksylowa, n-ipropoksylowa, izopro- poksylowa, nnbuttolksylowa, izobutoksyllowa, III- rze.-buitóiksylowa, nipentoiksyflowa lub nnheksoksy- lowa.Nizsza grupa fenyloaikoksylowa jest nip. grupa benzytloiksytlcwa albo 1- lub 2-fenyloeitóksylowa.Nizsza grupa hydrolksy-, allkclksy- lulb diwuailki- loaminoalkoksylowa jest zwlaszcza nizsza grupa 112 665s 2- i/luib 3^hydroiksyloaNkoksyilowa, np. gr-upa 2- hydrOksyetoksyllowa, 3^ydToksypropoiksylowa lub 2,3ndhwuhydroiksypiropoiksyllowa, oraz nizsza grupa 2- lub 3^1kolksyallkoksyilowa, mp. grupa 2-meto-- ksyetoksyllowa, 2-etoksyetolksylowa lub 3^metoksy- propoksyiowa, allbo nizsza grupa dwuaillkiloamiino- alkoksylowa, np. grupa dwumetyioairninoetotosylo- wa lub dwiumetyiloaminoetoiksylowa.Nizszym rodnikiem alkilowym' jest np. rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n- -4utylowy, izobutylowy, ni-rczHbutylowy, pipen- tyilowy, n^heksyilowy lub nnheptylowy.Atomem chlorowca jesit zwlaszcza aitoim chlo¬ rowca o liczbie atomowej co nadwyzeij 35, to znaczy atom fluoru, chloru luib bromu.Mizszym rodnikiem alkilenowym jest np. rod¬ nik l,4*ibutyllenowy, l,i5ipentylenowy lub l,6^heksy- lenowy. Nizszym rodnikiem alkenylowym jeisit np. rod¬ nik winyilowy, 1-metyilowinylowy, 1-etylowinylowy, allilowy, 2- luib 3HmetyloaHilowy luib 3,3^dwu/me- tyloailkilowy.Rodnik cykloailkilowy zawiera korzystnie 3—8 atomów wegla w pierscieniu i jest mim nip. rod¬ nik cyiklopropyilowy, cyklopentylowy, cyikloheksy- lowy, cyikloheptylowy luib cyklookitylowy.Nizsza girupa adjkilotio jest np. grupa metylo- tio lub etylotio, naltomiaiat nizsza grupa alkilo- sulfinyilow^ lub nizsiza grupa aikMosulfonylowa jest np. grupa metyloisulfinylowa, etylosu']linylowa, metylosulfonylowa lub etylosulfonylowa.Nizszym rodnikiem alkilowym, . podstawionym nizsza girupa alkilotio, nizsza ~ grupa alkilosulfi- nylowa lub nizsza grupa adikiloisullfonyllowa jest np. grupa metylotiometylowa, etylotiometylowa, l-.lub 2-metyloitioetyilO'wa, .1- lub 2^ety'lotioetylo- wa, 2- lub 3Hmetylotiopropyilowa, 2- lub 3^etylo- tiopropyilowa, metylosuMinylometylowa, etylosulfi- nylometyilowa, 1- lub 2-lmetyllosullfinylloetylowa, 1- lub 2-etylosulfkiyloetylowa, 2- lub 3^metyloi&ul- finylopropytlowa, 2- lub 3HmetylosulfiinyilopiropyliQ- wa, 2- lub S^tylosulidnylopropylowa, meityiloisul- fonylometylowa, etyiLosulionyilometylowa, 1- luib 2- ^metydosulionyloetyilowa, 1- lub 2-etyioisuMonylo- etylowa, 2- lub 3-metyrtosjuMonylopropylowa, albo 2- lub S^etylosuMonyiopropylowa, Nizszym rod¬ nikiem alkilowym, podstawionym gnupa fenylo- tio, fenylosulfinylowa lub fienyilosiulfonylowa jest np. grupa ienylotioimetyilowa, fenyloisuMimylome- tylowa, fenylosuLfonyloimetylowa, 1- lub 2-tfenylo- tioetylowa, 1- lub 2nfenylosulfiinyaoetyilowa albo 1- lub 2Hienylosulifonydoety(lowa.Nizszym roidnikiem fenyloalkilowym jest np. rodnik benzylowy, 1- lub 2-ffenyloetylowy albo^ 1^, 2- lub 3-ifienylopropylowy.Grupa furyllowa jest np. grupa 2-f'Uryflowa, a gr.upa tienylowa jest np. grupa 2^tiemylowa, na¬ tomiast girupa pirydyilowa moze byc grupa 2-, 3- lub 4^piirydyilowa.Nizszymi grupami furyloalkilowymi, tienyloal- kilowymi i pirydyloaikilowymi sa zwlaszcza me¬ tylowe rodniki odpowiednio podstawione, takie jak grupa funfuryliowa, 24ienydowa lub pikolilo- wa, np. grupa 2- lub 3npirydylometylowa. 566S 4 Solami sa sole zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza graipe karboksylowa, z zasadami. Ta¬ kimi solami sa zwlaszcza farmakologicznie do¬ puszczalne, nietoksyczne soile z zasadami, w szcze¬ gólnosci sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, np. soile sodowe, potasowe, magne¬ zowe lub wapniowe, naidito sole amoniowe z amo¬ niakiem lub aminami, korzystnie z nizszymi al- kiloaminami lub/z nizsizymi hydroksyallkiloamiina- mi, np. z trójmetyloamina, trójeityloamina lub z dwu- lub trój-/2^hydiroiksyetyllo/^amina. Te nowe zwiazki wykazuja cenne wlasciwosci farmakolo¬ gicznie, wykazuja one zwlaszcza dzialanie pnze- oiwalergiiczne, które moigly zostac stwierdizone, np. na szczurach w dawkach okolo' 0,013—110 mg/ikg po podaniu dozylnym i w dawkach oikolo 1—100 mg/kg po podaniu doustnym w próbie biernej anafilaksji ^ na sikórize (odczyn PCA), kitóra prze¬ prowadza sie analogicznie do metody opisanej 20 przez Goose i Bilair'a w Immunology, tom 16, strona 749 (1969), przy czym bierna anaflilakisje na skórze wywoluje sie sposobem, opisanym pirzez Cvary*ego w Progr. Ailergy, tom, 5, strona 459 (IBM). 25 Dzialanie przetaiwalengiicizne, zwlaszcza dzialanie powstrzymujace degranulacje, mozna w badaniu in vitro stwierdzic za pomoca ujwaliniania hista¬ miny z komórek, otrzewnej szczurów w zakresie 30 dawkowania okolo 0,1—100 /4g/irnl w , przypadku immunologicznie indukowanego uwalniania (przy czym np. sa stosowane szczury zarazone Nippo- strongylus brasilliensis) i N okolo 1,0—1100 /Mg/ml w przypadku chemicznie indukowanego uwalnia- 35 nia (przy czym wywoluje sie to np. za pomoca polimeru N-4-imatoiksyienyloetylo-Nnifietyloaminy).Nowe zwiazki wytworzone siposoibem wedlug wy¬ nalazku nadaja sie zatem do sto-sowania jajko srodki hamujace reakcje alergiczne, *np. do za- 40 pobiegania i leczenia schorzen\ alergicznych, ta¬ kich jak astma, zarówno nabyta jak i wrodizo- na, lub innych schorzen alergicznych, takich jak alergiczne Hhinitis, np. goraczka sienna, Konjunk- tivis, lub ailergojcizne Dermaititis, np. Urticairiia lub 45 egzemy.Sposobem wedlug wynalaaku wytwarza sae zwla¬ szcza zwiiaizkd o wzorze 1 w którym R oiznacza grupe karboksylowa lub hydroikisymetylowa. Ri oznaicza ewentualnie podistawiony nizsza grupa ad- 50 koksylowa, nizsza grupa alkilotio, nizsza grupa alkiiosuliinylowa, nizsza grupa aikiloisuMonylowa, grupa iehyloitio, grupa lenylosulfinylowa lub gru¬ pe ienyloisulrfonylowa mzszy rodnik alkiiiiowy, niz¬ szy -rodnik aljkenylowy, roidnaik cykloaLUkilowy, al- 55 bo oznacza ewentualnie w pierisoieniu lenylowym podistawiony nizszym 4rodmiJKiem alkilowym, niz¬ sza grupa aikoksyilowa lub atomem chilorowica rodnik leny/lowy. lub niziszy fenyloa^lkillowy, gru¬ pe furylowa, tienylowa luib pirydyilowa, albo oz- 60 nacza nizsza grupe furyioalkilowa; nizsza grupe tienyloalkilowa lub nizsza grupe pirydyloalkaio- wa, R2 oznac;za atom wodonu lub nizszy rodnik alkilowy, a Ph odznacza rodnik l,2*fenylenowy, zawierajacy grupe o wzorze Ri-hQ(=iO— i ewen- 65 tualnie podstawiony nizszym rodnikiem aikido- (5 112 665 6 wym, nizsza grupa alkoiksylowa, grupa hydroksy¬ lowa i/lufo atorciem chlorowca oraz sole, zwla¬ szcza sole farmakologicznie dopuszczalne, tych zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza gru¬ pe karboksylowa.Sposobem wedlug wynalazku wyltwairza sie szcze¬ gólnie te zwiazki o wzorze 1, w kftóryni R oz¬ nacza g^ulpe karboksylowa lufo hydroksyimetylo- wa, Rj oznacza nizszy rodnik alkilowy o co naj¬ wyzej * 7 atomach wegla, nip. rodnik meltylotwy, e- tylowy, nnpropylowy, izopropylowy, n-foultyifowy, izofoultylowy, III-rzHbultylowy, n^penltyHowy, neo- penitylowy, n-heksylowy, lufo n^baptylowy, nizsza grupe alkoksy-, alkilotio, alkiloisulffinylo- luib alfci- losiulfonylonalkilowa a co najwyzej 4 atoniach we¬ gla w kazdym nizszym lancuchu alkilowym, np. grupe metoksy-, etoiksy-, metylotio-, meltyloisuilfiny- lo-, etylosulfinylo-, metylósulifonylo- luib etyloisulfe- nyloHmetyflowa, gruice 1- lub 2^metoksy-, 1- luib %- -etofasy, 1 luib. 2^meltyloitio-, lub 1- luib 2^etyiHo'tio, 1- lufo 2nme|tyloisuli'ilnylo- 1- lufo 2-dtylo'sulfanylo- 1- lufo 2^ietylo&ul£onylo- albo 1- luib 2-etylosul- fonylo^etylowa, grupe 1-, 2- lufo 3-ime'toksy-, 1-, 2- lub 3^etOksy-, 1-, 2- lufo 3^meltyMM-, 1-, 2-. lufo 3-etyttotio, 1-, 2- lufo 3-imei;ylosuillflinylo-, 1-, 2- lufo 3H0tylO.su]lifinyao-, 1-, 2- lub 3^metylosul!fo- nylo- albo 1-, 2- lufo^ 3^tyilosullfoinyllo-(pTO(pyflotwa, .nizsza gruipe fenyloitiio, fenylosuliflinylo- lufo fe- nyloisoiilifonylo-allkilowa o co najwyzej 4 altoonach wegla w nizszym lancuchu alkilowym, np. grupe fenylotio-, fienyloisulfinylo- lufo fenylosulfonylo- -metylowa, gruipe 1- lub 2^fenylotio-, 1- lufo 2- -fenylosulMinylo- allfoo 1- lub 2-tfelnyloisultfoinylo- -etylowa, gruipe 1-, 2- lufo 3-tfenylotio-, 1-, 2- lufo 3-fenyloisulifinyflo- albo 1-, 2- lub 3-£enyJo- sulfonylo-propylowa, albo oznacza nizszy rodnik alkenylowy o co najwyzej 5 atomach wejgila, np. rodnik 1-ineitylo- lufo l^etylowinylowy, rodnik alli- loiwy, albo oznacza rodnik cylkloalkilowy o ,co najwyzej 7 atomach wegla, np. rodnik cylklopro- pyilowy, luib cykloheksyiowy, alibo oiznacza ewen¬ tualnie podstawiony ^ nizszym rodnikiem alkilo¬ wym o co najwyzej 4 atomach wegla, np. rodni¬ kiem metylowym, nizsza grupa alkoiksylowa o co najwyzej 4 atomach wegla, n|p. grupa metoksy- lowa, i/lub ajtoimem chlorowca o liczbie atomo¬ wej co najwyzej 35, np. atomem chloru ]jufo bromu, rodnik fenyllowy lub ruiizsizy -fenyloaMri- lowy o co najwyzej 4 atomach wejgla w niizszym lancuchu alkilowym, np. rodnik benzylowy lub 1- luib 2-tfenyloetylowy, grupe furylowa, tienylo- wa lub pirydylowa, np/ gruipe- 2^fuirylowa, 2- -tienylowa, 2-, 3- lufo 4ipiry(dylowa, albo ozna¬ cza nizsza grupe furylloalkilowa, tienyloalkilowa lufo pirydyloalkilowa o co najwyzej 4 atomach wejgla w nizszym lancuchu alkilowym, np. grupe furfuirylowa, 2-tiienylojwa lufo 12- lufo 4^kolilowy, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodmiiik alki¬ lowy o co najwyzej 4 atomach wegla, np. rodnik metylowy, a Ph oznacza rodnik l^-fenylenowy, zawierajacy rodnik o wzorze Ri^G(=iO)— i ewen¬ tualnie ipodisitaiwiiony nizszym rodnikiem alkilo¬ wym o co najwyzej 4 aitomach wejgla, np. rod-. nikieim . metylowym, miizsza girupa alkoiksylowa o co najwyzej 4 atomach wegla, np. grupa ma- toksylowa, grupa hydroksylowa iyiufo aitomem chlorowca o liazfoie altomowej co naijwyzej 35, np. atomem chloru lufo bromu, przy czym rod¬ nik o wzorze Ri^C(=0)^ zajmuje jalkiekolwdek odpowiednie do podsitawiienia polozenie, korzyst¬ nie polozenie-4 i ^5 rodoiika l,2-j6enylenowego, o* raz sole, zwlaszcza fairmalkoloigiczinlie dopuiszozal- ne sole z zasadafmii tych zwttajzków o wzoarze 1, w kt6rym R oznaaza girupe kadboiksylowa.Sposobem wedlug wylnaflaizlku wytwarza s;ie -prae-* de wszysftkim, zwiaziki o wzorze la, w którym R' oznacza grupe karboksylowa lufo hydlrOksyime^ tylowa, R'i oznaciza zwlaszcza nizszy rodnik al¬ kilowy o co najwyzej 7 atomach wejgla, np. rod¬ nik metylowy, etylowy, n-propylowy, n^birtylo-* wy, IHnrzed.^buitylowy, n-penltylowy, n^hebsylowy lufo n4iepltylowy, nadto nizsza grupe aUkoklsyaUkilo- wa, ailkiloftioalkilowa, allkiloisuil^myloialkilowa, fe- nylotioalUdlowa ltib fenylosulfinyloafllkilowa o co najwyzej 4 aitomach wegla w kazdym nizszym lancuchu alkilowym, np. grupe metolksymetylo- wa, rmetylotiomeltylowa, mei;ylos,ufltf'inyloimetylp!wa, fenylotiomeitylowa, fenylosuliflinylometylowa, 2^me- tolksyetylowa, 2^meltyloitioetylowa, 2^metyloiSiUllfiiny- loetylowa, finfenylotioetylowa, 2^f lowa, 3^metolksypropylowa, S^metylofiopropylowa, 3-meitylosufllfifliylopropylowa, 3-fenyloltiopropyllowa lufo 3-fenylOsuilfiinylopropylowa, albo oiznacza rod¬ nik cytoloalkilowy o co najwyzej 6 atomach we- ' gla w pierscieniu, np. rodnik cyUdopropylowy lufo cykloheksyllowy, rodinilk fenylowy, grupe f-u- rylowa luib pirydylowa, np. grupe 3- lub 4npi- rydylowa, R'2 oznacza zwlaiszcza atom wodoru, nadto nizszy rodndJk aDkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla, np. rodnik meltylowy, a R3 oz¬ nacza atom wodoru, nizszy rodinlik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla, np. rodinlik me¬ tylowy, nizsza grupe alkoiksylowa o 00 najwyzej 4 atomach wegla, np. grupe mdtoksylowa, gru-^ pe hydroksylowa luib atom chlorowca, o liczbie atomowej co naijwyzej 35, nip. atom chloru, przy czym rodnik o wzorze R'i—C(=0)— i grupa R3, o ile grupa ta jest rózna od atomu wodoru, mo¬ ga zajmowac dowolne z odpowiedJnliich do pod- stawiiienia polozen, korzylsltniie po3ozenda-5 i -6 pierscienia benizin^Malzolowego, oraz sole, zwlaszcza fairmakologicznie dopuisizczalhe sole z ^zasadami "tych zwiazków o wzorze la, w którym R' ozna¬ cza grupe karboksylowa.Sposobem' wedlug wynalazku wyitwaraa sie kor rzystoie zwiazki o wzorze la, w którytm R' oz¬ nacza grupe karboksylowa lub hydiroksyimeftylo- wa, albo oznacza zeterytflikowlana hydrOksymety- lowa grupe wykazujaca pod postacia zeteryfniko- wamiej grupy hydiroksylowej nizlsza grupe alkoiksy¬ lowa o co najwyzej 4 atomach wegla, np. meto- ksylowa luib etoksylowa, R'i oznacza nanszy rod¬ nik alkilowy o co najwyzej 7, korzyistinie o co najwyzej 4 altomadh. wegla, np. rodnik metylo¬ wy, etylowy, nHpropylowy, izopropylowy, nnbUf tylowy, lufo Ill-rz.-foutylowy, rodnik cykloallkalo- wy o 00 najwyzej 6 atomach wegla w, pierscoe- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 607 112 665 s niu, np. rodnik cyklopropylowy lub cykloheksy- lowy, lub rodnik fenylowy, R'2 oznacza zwlaszcza atom wodoru a nadto nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla, nip. rodnik mety¬ lowy, a Rs oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wejgfla, np. rodnik metylowy, nizsza grupe metoksylowa, lub aitorn chlorowca o liczbie atomowej ca najwyzej 3i5, np. atom chloru, przy ozyim rodnik o wzo¬ rze R/i^C<=0)— i grupa R3, o ille grupa ta jest rózna od atomu wodoru, zaijimuja korzystnie po- ¦ lozenie-5 lub -6 pierscienia benizimidazolowego, oraz sole, zwlaszcza fairmlalkololgiezniie dopuszczal¬ ne sole z zasadami tych zwiazków o wzorze la, w którymi R' oznacza gruipe karboksylowa.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie szcze¬ gólnie korzystnie zwiazki o wzorze la, w którym ". R' oizmacza albo grupe karboksylowa albo hy- droksymetylowa, R'i oznacza mizszy rodnik aiUki- lowy o co najwyzej 7, np. o 4 atomach wegla, np; rodnlik nieityilowy, etylowy, nnproipylowy, izo¬ propylowy, lub n^butylowy, R'2 oznacza aitom wo¬ doru, a R3 "oznacza atom wodoru lub nizszy rod¬ nik alkilowy o co riajwyzeij 4 altomiach weJgUa, np. rodnik metylowy, przy ozyim rodnik R'i—0(=0)— zajmuje polózenie-iS, a nizszy (roidndlk alkilowy R3 zajmuje polozen!ie-6 pierscienia benzimidaizolowe- go, oraz sole, zwlaszaza fairimakologliiaznie sole z zasadaimi tyidh zwiazków o wzoirze la, w którym R' oznacza grupe karboksylowa.Zwiazki o wzorze 1 wyitwarza sie wedlug wy¬ nalazku w ten sposób, ze w nowym zwiazku o wzonze 2, w któryim X oznacza funkcyjnie prze¬ ksztalcona grupe karboksylowa lub zestrytfiko- wana grupe hydiroksymetyilowa lub zeterytfikowa- na cyklicznym 4-hydiroksyeterem lub 2- lub 4- -hydroksytioeterem lub silainolem gruipe hyfdiroksy- meityilowa, hydrOlizuje sie grupe X do grupy kar¬ boksylowej wzglednie do grupy hydroksymetylo- wej, i talk otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewen¬ tualnie przeksztalca sie w inny zwiazek o wzo-" rze 1 i/lub otrzymana sól ewentualnie przepro¬ wadza sie w woliny zwiazek lub w inna sól i/albo wolny zwiazek solotwórczy ewentualnie przepro- - wadza sie w sól.Funkcyjnie' przeksztalcona grupe karboksylowa X stanowi przykladowo zeistryfflikowana lub zami.- dowana gruipa karboksylowa.•W zestryjfikowainetj karboksylowej grupie R ze- teryfdlkowana grupa hydroksylowa oznacza przy¬ kladowo grupe hydroksytlowa zeteryf nlikieim alifatycznym lub araliifatycznytm, takim jak ewentualnie podstawiony alifatyczny lub ara- lifatyczny rodndk weglowodorowy, np. nizsza gru¬ pe alkolksyllowa lub nizsza grujpe fenyloalkokisyilo- ~w-a. Podstawnikami nizszej griupy alkoksylowej sa m. iin. gruipa hydiroksyllowa, nizsza grupa al- ; koksylowa i/iulb ninsza grupa dwualkilOaminowa, a podistawmifcanili nizszej grupy fenyloaikoksylo- wej sa np. niiizszy rodnik alkilowy, nizsza gtrupa alkoksylowa i/lub atom dhflorowica, przy czyim moze wystepowac jeden lub kilka podsitawni- , ków.W zamiidowanej karboksylowej grupie' R grupa aminowa oznacza njp. grupe aminowa ewentual¬ nie moncpodstawicina przez grupe hydroksylowa albo mono- lub dwupodJstawiona przez rodniki alifatyczne, zwlaszcza przez ewentualnie podsta¬ wione alifatyczne rodniki weglowodorowe, przy czym te rodniki moga byc jedno- lub dwuwar- tosciowe, a zatem oznacza nip. grupe aminowa ewentualnie monqpodstawiona przez grupe hydro¬ ksylowa albo mono- lub dwupodsitawiona przez odpowiedni nizszy rodnik alkilowy lub odtpowied- ni nizszy rodnik alkilenowy, ailbo oznacza róz¬ niace sie od grupy R i dajace slie w te grupe R przeprowadzac, funkcyjnie ,praeks!zta!lcone gru-. py karboksylowe, takie jak grupa cyjanowa, cy¬ kliczne grupy imiinoeterowe, nip. nizsza grupa 4,4- lub 5,5-dwualkilo^,5-dw'Uwoio^roo|klsa®olil-(2)- -owa, taka jak 4,4- lub 5,5Hdwumeltylo-4,5-dwiu- wodorooiksazoliHi2)-owa, albo nizsza grupa 4,4,6- ^trójalkilo-<5,6-dwiuwodoroo|k)salzyny!lH(2)-owa, taka jak 4,4,6-ftrój(mdtylo-5,6Jdwuwodorook!sazynyH2)-o- wa, albo nizsza grupa trójialkoksymetylowa lub trójchlorowcometylowa, taka jak trójchloiromeity- lowa. Grupy te mozna sollwoliltycznie, np.» hydro- lityczmie, zazwyczaj w obecnosci kwasnego lub korzystnie alkalicznego srodka. hydroHizujacego, ta¬ kiego jak organiczny kwas sulfonowy, nip. * kwas p-itoluenosulfonowy lub kwas mezyrtylenioisulfbno- wy, takiego jak kwas nieorganiczny, np. kwas siairkowy, lub takiego jak wodorotlenek metalu alkalicznego, np. wodorotlenek sodowy, przepro¬ wadzic w grujpe. karboksylowa.W przypadku grupy cyijanowej i trójohlorow- cometytlowej prowadzi sie korzystnie hydrolize 35 zasadowa, a w przypadku cyklicznycih grup ima¬ noeterowych, korzystnie kwasna. Powyzsze reak¬ cje mozna przeprowadzac w znany sposób, za¬ zwyczaj w obecnoisci rozpuszczalnika lub rozeien- czalimika lub ich mieszaniny, a w ramie potrzeby 40 chlodzac lub ogrzewaj^, np. w temperaturze okolo 0^iao°C.Zesitryfikowanymi grupami hydroksymeitylowymi sa przykladowo grupy hydrOksymetylowe zesltry- fikowane kwasami nieonganlicznymd, nip. kwasa- 45 mii ohlorowicowodoirowyimJi, taikie jak grupy chlo¬ ro- lub bromornatylowe, albo grupy hydiroksy- metylowe zestryfikowane kwasem kaaiboksylowym, njp. alifatycznym^ lub aromatycznym kwasem kar- boksyllowym, takie jak odpowiednia ninsza gru- 50 pa alkanoiloiksymetylowa lub ewenituaiinie podsta¬ wiona nizszym" rodnikiem alkilowym, riizsza gru¬ pa aikoksylowa i/lub chlorowcem grupa benzo- iloksymetyllowa.Nizsza grupa allkanoiioksymetylowa jest np. gru- 55 pa acetoksy-, prói^ionyaolksy-, bultyrylofosy-; izo- butyryloksy-, waJlerylotksy-, kaiproilolkisy- lub pi- wialoiloksymetylowa. Zaterytfilkowanie grupy hy- drolksymetylowe poprzednio omówionego rodzaju sa przykladowo hydroksyimetylowyimli grupami ze- 60 teryfikowanymii przyklaiclowo 5- lub 6HCzlonowym 2- lub 4-ihydroksyeteram lub -itioeterem, np. 2- hydroksynezterowodoropiranem, 2HhydrOksyiciztero- wodoirotioipiraniem, 2-»hydroksyozterowodorotiofenem lub 4^yid!iX)ksy^Hmetolksyczterowodorotiopiralnem, «5 lub nizszym trójalkiloslilainolem,, nip. trójmet^losi-112 865 10 10 i* 20 lanoleim. Omówione grapy mozna w znamy spo¬ sób, przykladowo w obecinoisci kwasnego lufo punze- de wszystkim zasadowego srodka hydrolityezne- go, takiego jak organiczny kiwas sulfonowy, np. kwas p-toluenosulfomowy luib kiwas mezytylemo- suilfomowy, albo ta'kiego jak kwas nieoirgamtijCizny, np. kwas -siarkowy lufo chloirowódorOwy, albo taikiego jak wodorotlenek metalu alkalicznego-, nip. wodorotlenek sodowy, hydrolizowac do grupy hy- droiksymetyllowej. W przypadku hydrolizy zesitry- fikowamych gruip hydroksylowych prowadzi sie ja korzystnie w warunkach zasadowych, np. w lugu sodowym.Hydirodlize hydiroksymetylowycih gnup zeteryifiko- wanyeh hydroksyeiterami lub hyidiroiksytioeterami prowadzi sie korzystnie w lagodnych wairunfkach kwaisnycih, np, za pomoca kwasu p^toluemiosulfo- nowego w metanolu lulb toluenie. Zwiazitói tioete- rowe mozna hydirolizowac tez w warunkach, obo¬ jetnych w obecnosci soli srelbra, takiej jak azotan srebrowy. Do hydrolizy gru|p silanyloksymeltylo- wych nie sa potrzebne zadne srodki poinocni- cze.Nowe sufbsitraity moizma wyltwairzac w znamy 25 spoisób, np. wychodzac z odpowiednich 1,2-feny- lenodwuamin, podstawionych rodnikiem acylowym o wzorze —C(=0)—Ri 1 ewentualnie zawiera¬ jacych dalsze podstawniki a otrzymanych- z od- - powiednieh zwiazków nitroaintilimowych przez re- 30 duikoje grupy nitrowiej nip. wodorem w obecmoisci niklu Raney'a, np. na drodze realkciji z kwasem o wtzorze X—OOOH, taddilrri jalk kwas mono- lub trójiciMbirowicoootowy, albo z jiego reaktywna po¬ chodna, taka jaik ich niziszy esfter alkilowy.Nadto nowie subistraty o wzorze 2,' w którym X oznaciza grupe cyjamiowa, mozna takze Otrzy¬ mywac sposofoem, polegajacym na tym, ze w pglozemiach-il i -2 niepodistawlony, w pierscieniu karibocyiklliioznyim gruipe acylowa o wzorze1 Ri— —0(=0)— zawierajacy i ewentualnie dalej pod¬ stawiony benztaidaizoi poddaje sie reakcji z 2- -chloro-l,il,2Htrój(^iuioirodt:emeim, a talk" otrzymany, w polozemiiu-2 niepodstawiony l-/2Hohloro-l,:l,2-jtrójflu- oroetylo/nbenzimidazol, zawierajacy w karbocyllcli- oznej czesci grupe o wzorze Ri—G(=0)— i ewen¬ tualnie inne podstawniki, poddaje sie reakcji z sola addycyjna hydroksyloaminy i kwaisu, np. z ohHoirowodoirkiem hydroksyloaminy, w obecno¬ sci zasady, np. pirydyny. Otrzymuje sie zwiazek o wtzorze 2, w którym X oznacza gru|pe izo- niitrozomieity/lowa, która to grupe w znamy sposób np. na drodze odwodnienia, nip. za pomoca pie¬ ciotlenku dwiutfoisfoiru lub chlorku 4^me(tylofenylo- sulfonylu^ mozna przeksztalcic w, grupe cyjano- wa X.Nowy sulhstrat o wzorze 2, w którym X ozna¬ cza gruipe cyjanowa, mozna otrzymac tez np. na drodze tralktowania zwiazku o wzorze 2, w któ¬ rym X oznacza grupe trójchloirowcoimetylowa, np. trójchlorometylowa, wodnym roztworem amomia- ku. . Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna przeksztalcic w znany sposób w inne zwiazki o wzoirze 1.W zwiazku o wzorze 1, w którym R2 ozna¬ cza atom wodoru, mozna ten wodór, np. na dro¬ dze traktowania reaktywnym estreim odpowiedz niego alkoholu, takim jak halogenek, w obecno¬ sci zasady, np. alkoholanu metalu alkailfcznego, wymieniac na rodnik ,alifaitycizny.Otrzymane wolne zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym R stanowi gruipe karboksylowa, mozna w znany sposób przeprowadzic w sofie, m. in. na drodze tralktowania zasada luib sola odpowied¬ niego kwasu karfootosylowego, zazwyczaj w obec¬ nosci rozpuiszczalinlika lulb roizicienczaln'ika.Otrzymane sole mozna w znany spoisób prze¬ ksztalcac w wcilne zwiazki, np. na drodizle tralk¬ towania ich kwasnymi odcizymniikami, takimi jak kwasy nieorganiczne. Ziwiiaziki te, wlacznie z ich soliami moga byc oitrzyimywane tez w postaci ich wodzianów lub mega zawierac stosowany do krystalizacji rozpulszcizaiinik.Wslkultek scislych zwiazków miedzy nowymi zwiazkami w wollineij postaci i w poistaci ich soli nalezy w poprzedniej i nastepnej ozescd wyna¬ lazku pod Okresleniem* wolinydh zwiiazków lub ich soli rozumiec ewentualnie takze odpowied¬ nie sole lulb wolne zwiazki, W spoisobie wedlug wynalazku stosuje sie ko¬ rzystnie takie subistraty, które prowadza do o» trzymania zwiazków omówionych we wstepie o- pisu jako szdzególnlie cenne.Substancje czynne o wzorze 1, wyitwomzone spo¬ sobem wedlug wynalazku, oraz ich farmakologi¬ cznie dopuszczalne sole, stosuje sie w prepara¬ tach farmaceutycznych. W przypadku tych pre¬ paratów faimiaceuJtyicznych chodzi o preparaty do dojelitowego, to jest doustnego, no:sotwego lub doodfoyltmiiczegio, oraz pozajelitowego lufo miejisco- wego podawania stalocieplnym, zawierajace sa¬ ma substancje farrnakologiijozmie azytnlna lub lajoz- ^ nie z farmakologicznie dopuszczalnymi nosnikiem.Dozowanie tej suifostancji azymnej zalezy od ga¬ tunku stalocielpnych, wieku i mdywidualmego sta¬ nu pacjenta, oraz od siposolbu aplikowania. Te nowe preparaty faHmaceutycizne zawieraja np. do tó okolo 25*/©, korzyisltmie oikolo 5—®QP/q, tej sub- stancjli czyinineij.Nowe preparaty farmaceutyczne wysteipuj^ nip. w takich dawkach jiednoistkowyah, jak drazerfcki, tableltki, kaplsuM lufo czopki oraz ampulki, nad- so to preparalty do inhalacji, a ponadto fairmaceuity- ozne preiparaty dajace sie sitosowac miejscowo i loikalnie (np. do imsuifilacji).Nowe prepairaty farmaceultyazne sparzaldiza sie ,w znany sposób, np. za pomoca tradycyjnych 55 isposoibów mieszania, granulowania, drazetkowania, rozpuiszozania i liofilizowania. I tak faa^maceutty- czne preparaty do podawania doustnego mozna sporzadzic, gdy substancje ozynna zlaczy sie ze stalymii nosnikami, otrzymana mieiszanine. ewen- 60 tualniie zgranuiluje sie, a miieszanine luib granu¬ lat, w raizie potrzefoy lub koniecznosci dodawszy odpowiednie sutatanejte poimocnioze, przeitwaTza sie; do . poistaci tabletek luib rdzeni drazeltek.Odipowiiednimi nosnikami sa zwiaJszcza naipal- w niacze, takie jak oukry, np. laiktoza, sadhairoza, 35Ul 112 665 12 . mannit lub sorbit, preparaty celulozowe i/lub fosforany wapniowe, np. fosforan trójwapniowy luib dwuwodorofosforan wapniowy, dalej srodki wiazace, takie jalk klej skrobiowy z zastosowa¬ niem! np. skrobi kukurydzianej, pszenicznej, ry- ' zowej lub ziernniaczanej, zelatyna, traigiakamit, me¬ tyloceluloza i/liiib rMiwinylopiirolidon, Mlub w ra¬ zie potrzeby sroldlki rozikruszajace, tafcie jak wy¬ zej podane skrobie, nadto karboksymejtylojskro- bia, poprzednie usieciowany poliwiinylopirolddon, agar, kwais alginowy luib jego s61, talka jak algi- ndan sodowy. Srodkami pomoicniczymi sa przede wszystkim srodki regulujajce plynnosc i srodki poslizgowe, np. kwais krzemowy, talk, kwas stea¬ rynowy luib jego sole, takie jak stearynian mag¬ nezu lub stearynjian wapniowy, i/lub gili/kol po¬ lietylenowy.Rdzenie drazetek zaopaltruje sie w odpowiednie, ewentualnie na sok zolajdlkowy odjporne powloki, przy ozyirn m. in. stosuje sie sitezone rozitwoiry culkrów, ewentualnie zawierajace gume arabska, tafllk, poliwinyflopinrolidoai, glikol polietylenowy i/lub dwutlenek - tytanu, roztwory lakiernicze w od¬ powiednich organicznych rozpuszcizaitoikach lub inieszaninach rozpuszczalników albo, w przypad¬ ku wytwarzania powlok odpornych na sok zo¬ ladkowy stosuje sie roztwory ódpowliednich pre¬ paratów celulozowych, taikiioh jalk octanofttalan ce- , lulozy lub ftailan hydfroksyproipylómeityloceil.ullozy.Do tabdelteik lub powlok drazetek mozna wprowa- dizac baanwiniiki lub pigmenty, np. w celu iden¬ tyfikacji lufo do znakowania róznych dawek sub¬ stancji czynnej.Dalszymi, dajacymi sie stosowac preparatami 35 farmaceutycznymi sa kapsulki loazone z zeiaty- ny, oraz .miekkie zamkniete kapsulki z zelatyny i zmie(kczacza, takiego jak gliceryna lub sorbit.Kapsulki laczone moga zawierac substancje czyn¬ na w postaci giralnulatu, nip. w mieszaninie z ^ napelniaczem, takim jak laktoza, ze srodkiem wiazacym, takim jak skrobie i/lub sirodlkiiem po¬ slizgowym, takimi jak tailk lub stearynian magne¬ zu, i ewentualnie ze stabilizatorami.W mdek/kich kapsulkach jest substancja czyn- 45 na korzystnie rozpuszczona lub zawlieszona w od¬ powiednich cieczach, takich jak oleje tluszczowe, olej parafinowy lub ciekle giilkole polietylenowe, przy czym moze byc dodawany równiez stabili¬ zator. 50 Do dajacych sie stosowac doodbytniczo pre¬ paratów farmaceutycznych zaliczaja sie nip. czop¬ ki, skladajace sie z kompozycjli substancji czyn¬ nej z podstawowa masa czopkowa. Jako pod¬ stawowa masa czopkowa nadaja sie np. naitu- 55 rakie lub syntetyczne trójglicerydy, weglowodory parafinowe, glikole polietylenowe lub wyzsze al¬ kohole. Nadito mozna stosowac doodbytniczo kap¬ sulki zelatynowe, zawierajace kompozycje sub¬ stancji czynnej z podistaiwowa masa czopkowa, 60 a do podstawowych mas czopkowych zaliczaja sie nip. ciekle trójglicerydy, glikole polietylenowe lub weglowodory parafinowe.Do ppziaijelilboweglo podawania nadaja sie prze¬ de wiszylsltkiim roztwory wodne sulbstanjcji czyn- «5 nej o ptostaoi rozpuszczalnej w wodzie, nip. soli rozpuislzlczalnej w wodzie, nadto zawiesiny sub¬ stancji czynnej, takie jak oleMe zawliasfiiny do wistrzykiilwian, przy czym stdsuje sie odpowiednie lipofilowe Tiotejpulszldzialnliiki lub zarobki, talklie jak oleje t tluszjcizowe, nip. olej sezamowy, liub synt e^ tyczne estiry kwaisów tlulszidzowyich, njp. oleAnian etylowy lub trójglicerydy, albo nadaja sie wodne zawiesiny do wstrizykiwan, zawierajace substan¬ cje podwyzszajaca lepkosc, np. sól sodowa kacnbo- ksymetylocelullozy, sorbit i/lub dekstran i ewen¬ tualnie stabilizatory.Preparatami inhalacyjnymi do leczenia dróg od¬ dechowych na dirodze podawania nosowego lub podpoiiczkowego sa np. aerozole lub rozpylacze, które substancje farmakologicznie czynna moga rozpraszac w postaci pudru lub w postaci, kropli roztworu lub zawiesiny. Preparaty o wlasciwo¬ sciach rozpraszajacych puder zawieraja oprócz substancji czynnej zazwyczaj ciekly gaz napedo¬ wy o temperaturze wrzenia nizszej niz .tempe¬ ratura pokojowa, oraz w razie poitrzeby noisniki, takie jak ciekle lub stale niejonowe lub aniono¬ we srodki powierzchniolwo azynme i/lub stale roz¬ cienczalniki. Preparaty, w których sulbstancja far¬ makologicznie czynna wystepuje w roztwoirze, za¬ wieraja oprócz tej substancji- odpowiedni srodek napedzajacy, nadto w razie koniecznosci dodat¬ kowy rozpuszczalnik i/lub stabilizator. Zamiast gazu napejdlzajacego mozna tez* stosowac powie¬ trze pod cisnieniem, przy czyim uzyskuje sie je w zaleznosci od potrzeby za pomoca urzadzenia sprezajacego lub rozprezajacego.Farmaceutycznymi preparatami do stosowania miejscowego^ lokalnego isa nip. do leazenia skó¬ ry pluikanki i kremy, zawierajace ciekla lub pól¬ ciekla emulsje olejnw-wodzie lub woda-w^oleju, i mascie (iprzy czym zawieraja one korzystnie srodek konserwujacy), do leczenia oczu krople do oczu, zawierajace substancje czynna w roz¬ tworze wodnym lub oleistym, i maiscie do oczu, wytwarzane korzystnie w postaci wyjalowionej; do leczenia nosa pudry,' aerozole i rozpylacze (po- « dobnie jaifc otpisano wyzej dila leczenia dróg od¬ dechowych), oraz zgrubne pudry, aplikowane przez szybkie inhalowanJie nozdrzami, i krople do no¬ sa, zawierajace substancje czynna w roztworze wodnym lub oleistym; albo do lokalnego lecze¬ nia ust cukierki do ssania, zawierajace substan¬ cje czynna w masie sporzadzonej na ogól z cu-¦— kru lub tragakamtu, do której mozna dodawac substancje smakowe, oraz pastylki, zawierajace substancje czynna w obojetnej masie, skladaja¬ cej sie np. z zelatyny i gliceryny lub cukru i gumyarabskiej. ' • . * Nowe zwiazkli o wzorze 1 oraz ich sole stosu¬ je sie jako substancje farmakologicznie czynne, 'zwlaszcza jako srodki przeciwalergiczne, korzy¬ stnie w postaci preparatów farmaceutycznych.Dzienna dawka,~- która podaje sie stalocieplnemu o ciezarze 70 kg, wynosi w zaleznosci od postaci podawania okolo 2—7000 mg.Podane nizej przyklady objasniaja blizej wy- 10 15ls ill2 665 14 10 15 20 nalazek. W przykladach temperature podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Z 0,2 g l,6Hdiwiimeityio-i5^buty- xy^beinizi]mlijdaizol©(kairiboksylla[riu-2 etylowego spo¬ rzadza sie zawiesine w 4 md Im lugu sodowego oraz 1 ml etanolu i miesza sie w ciagu 15 mi¬ nut w temperaturze pokojowej. Etanol odpedza sie poid zmniejszanym cisnieniem a pozostaly roz¬ twór soli sodowej kwasu l,6-idiwumeity[l0H5-fbu rylot)enziimidaizotloikariboiksyiloiwe(go-2 zakwasza siie 2n kwasem octowym. Wytracony kwas 1,6-dwu- metylo-SHbutyryiobemaimiidazoiloikairboksylowy-^ od¬ sacza sie, przemywa woda i suszy w temperatu¬ rze pokojowej, otrzymujac kwas o temperaturze topnienia 10i5° (z rozkladem).Przyklad II. 0,1 g l^Hdiwum-etylo-^-lbuttyiry- lc-24rójcliloiroimetyloibenzijniidazoa.u rozpuszcza sie w 10 ml 2n lugu sodowego i 20 ma dioksanu i pozostawia w ciagu nocy w temperaturze poko¬ jowej. Calosc odparowuje sie pod zmniejiszolnym cisnieniem do sucha, rozpuszcza w wodzie i od¬ sacza sie czastki nierozpuszczalne. Przesacz za¬ kwasza sie kwasem octowym. Wytraca sie kwas l,6Hdwuimatylo^-butyryloi^^ wy-2. Odsacza sie go i suszy w temperaturze pokojowej, otrzymujac produkt o temperaituirze topnienia powyzej JL06'° (z rozkladem).Substrat mozna wytwarzac w sposób omówiony ntizej.Roztwór 4,1 g 2nmetylo^Hmetyloamino-5Haimino- butyrofenonu w 25 ml - metanolu i 4 ml etero¬ wego roztworu 5n kwaisu soOmego zadaje sie w temperaturze pokojowej 3,6 g eteru trójchloroace- timdinometylowieigo i pozostawia w ciagu 20 go¬ dzin. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do tempe¬ ratury 5°C i odsacza sie wytracony chlorek amo¬ nowy. Przesacz odparowuje sie pod zminiiejszo- nym cisnieniem do sucna a pozoistalosc oczyszcza sie na drodze chromatogiradM. Otrzymuje sie czy¬ sty l,,6Hdwumetylo-2-itrójichlorornatykHSnbultya:ylo- benzimidazol.Przyklad III. 2,9 g 2^acetoksymeitykH5Hbuty- rylo-fl,6^dwumatyloibeozimidazolu rozipuszcza sie w 30 ml etanolu, zadaje 10 ml 2n lugu sodowego i miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze po¬ kojowej. Etanol odpedza sie pod zmniejiszonym 'cisnieniem a wytracony 5^buityrylo-l,i6^dwumie,tylo- ben'ziniidazoliilo-2-nietanoil. odsacza sie i~ przekry- stalizowuje z octanu etylowiego, otrzymujac pro¬ dukt o temperaturze topnienia 141,5—142^5°.Substrat mozna wytwarzac w sposób omówio¬ ny nizej. 12,1 g 2^bujtyryiIo-5 szcza sie w 100 ml etanolu, zadaje 5,0 g NHmelty- loetyloaminy i ogrzewa w ciagu 3 godzin w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Ca¬ losc odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do sucha, rozpuszcza w chlorku metylenu, prze¬ mywa roztworem wodorowejgllanu sodowego, su¬ szy nad siarczanem sodowym i odparowuje. O- trzymiuje sie 44utyrylo-5Hmletyio^nndjtro-iN-etylo- -N^matyloanaline o temperaturze topnienia 57— -^58°. 2,64 g 4-butyrylo-5-metylo-i2Hnitro-N-ety(lo-N-ttne- 65 35 40 45 50 55 60 tyloaniiiny rozpuszcza slie w 10 ml bezwodnika octowego, zadaje chlorkiem cynku i ogrzewa w ciagu 3 godzin w temperaturze wrzenia pold chlod¬ nica zwrotna. Nastepnie chlodzi sie, wlewa do 50 ml chlodzonego w lodzie roztworu octanu so¬ dowego, ekstrahuje chloroformem, suszy nad siar¬ czanem sodowym, odparowuje i. przekrystalizo- wuje z ukladiu octan etyilowy/eter naftowy. O^ trzymuje sie 2-aicetoksymetylloH5-ibiutyrylo-l,6Hdwu- meityioibenzimiidazol o temperaturze topnienia 95,5^96,5°.Przyklad IV. 2,6 g 5-butyrylo^^cihloroimety-' lo-l,6^wumetylo.beinlziini!idazolu rozpuszcza sie w 100 ml etanolu, zadaje 50 ml 4n roztworu octa¬ nu sodo.w-ego i ogrzewa w ciagu 8 godzin w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Na¬ stepnie chlodzi sie, odpedzacie etanol pod zmniej¬ szonym cisnieniem, ekstrahuje sie ohilorikiiem me¬ tylenu, cihromajtoigraifuje na zelu krzemionkowym i przekrystalizowuje z octanu e/tylowego.Otrzymuje sie 5nbutKyto-l,(hcVwiumeity^ dazolilo-2Hmeftanol o temperaturze topnienia 141,5 —142°.Suibstrat wytwarza sie sposobem omówionym nizej. r ¦ .Mieszanine 24,1 g 4^ohiloix)^Hmieltylo^-:u^ .rofenonu i 250 ml 33*% roztworu metyloamiiny w etanolu pozostawia sie w temperaturze poko¬ jowej; krystaikazny substrait rozpuszcza sie po¬ woli, przy czym pojawia sie zólte zabarwienie.Reakcja ta jeist lekko egzotermiczna, dlatego ca¬ losc chlodzi sie na lazni wodnej, by uniknac zbyt znacznego ulatnianda sie meityloamiiny. Po uplywie 20 mkiuit roztwór calkowiiide klaruje sie, po czym rozpoczyna sie stracac osad. Calosc po¬ zostawia sie w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej ' a nastepnie odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem do sucha.Pozoistalosc zadaje sie okolo 1000 ml eteru dwu- etylowego, lodem i weglanem sodowym, wytrza¬ sa i. oddziela sie warstwe organiczna. Przemywa sie ja dwukrotnie woda a roztwór wodny po¬ nownie przemywa sie/ eterem dwuetylowym. Po¬ laczone roztwory organiczne suszy sie nad siar¬ czanem sodowym, saczy i odparowuje do obje¬ tosci okolo 300 ml, nastepnie calosc rozciencza sie 100 ml- eteru nadtawiego i chlodzi. Zólto za¬ barwiony, krystaliczny 2nmetylo-4-metyloamino-5- ^nitrenbutyrofenan straca sie, odsacza sie go, przemywa eterem naftowym i suszy na powie¬ trzu. Substancja ta wykazuje temperature top¬ nienia 107^ia8°.Roztwór 4,7 g 2-metylo-4^meityloamiino-4-nijtro- butyrofenonu w 40 ml dioksanu rozciencza sie woida i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna,, po czym w ciagu 10 minut zadaje sie roztworem 16 g podisiariozyniu sodo¬ wego w 70 .ml wody, przy czym znika zólte za¬ barwienie mieszaniny reakcyjnej. Calosc ogrze¬ wa sie nadal w ciagu Ii5 minut poid chlodnica zw,rotna, odczyn doprowadza sie dodatkiem okolo 30 ml 6n kwasu solnego do wartosci pH 3 i po¬ nownie ogrzewa sie w ciagu 15 minut w tern-112 6 17 tuTize -topnienia 143—(144°; ^^enacntoilo-ljeHdwu/me- tyiloib^niztoidaziolliilo-^Hmeteinjoa o temperaturze top¬ nienia 93—93,5°; /5npropiony0)o-!l,6^wu(mie(tyiloibe(njzii- midazóflilo^-metanol o temperaturze topnienia 139—140°; /5-iizoJbuityxylo^l;6Hdiwiume(tyilo(beri' 5 zolilo-2/-meitanol o temperaturze topnienia 158— —il60°; [5-/2^metytobuityrylo/-(l,6Hdiwiumetyao^beai!zi- midazoMlo-2]Hmeitanol o temperaturze topiienia 158° oraz /5Hizowailerylo-(l,6Hdwuimety/loiben!ziimiiida.- aoliloH2/Hmetainoil o temperaturze topnienia 142— 10 -4412,5.Zastrzezenia (rJarfjemtowe 15 ii. Sposób wyijwanzania nowych pochodnych benz^cyliabenizijrnMazolilu^2 o wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza grupe karboksylowa, Ri oznacza rodnik alifialtyazny, cykloaliifaityczny, aromatyczny, aralifatyozny, heterocykliczny Oiufo ihdterocykliijczno- ^ ^alflfaltyczny, R2 oznacza altoim wodoru lub moidmik alifatyczny a Plh oznacza grupe 1,2-fenylemowa za¬ wierajaca (rodnik Ri—C(=lO—, oraz ich sold, zna¬ mienny tym., ze w zwiazku o' wizorze 2, w ikrtórym Rj, R2 i Ph imaija wylzej poldane znaczenie a X 25 oznacza funkcyjnie przeksztalcona enujpe kalriboJksy- lowa, fto gruipe X hydiroliizuije sie do grupy karbo¬ ksylowej, i oltirzytmana sól. ewentualnie przeprowa¬ dza sie iw woliny zw.iajzek lufo w 'inna -sól l'ulb wol¬ ny zwiazek solotwórczy -ewentualnie |przejprowa- 30 diza sie w islóll. 2. Sposób wedlug zaisttnz. 1, znamienny tym, ze hydrolize prowadzi sie w obecnosci zasado¬ wego srodka hydrolizy. 3. Sposób wedlug zasbrz.. 1, znamienny tym, 35 ze w przypadku wyitwairizania zwiazków o wzo¬ rze la, w tótórytm R oznacza grupe karfookisyflo- wa, R'i oznacza niziszy rodnik alkilowy o co naijwyzej 7 atomach wegla, rodnik cykloalkilowy o 00 naijwyzej 6 attomach wegla w pierscieniu, 40 grupe fenylowa, furylowa lufo pirydyiliowa, R'2 oz¬ nacza atom wodoru lub nizszy rodnolk alkilowy- o 00 najwyzej 4 atomach wegla a R3 oznacza atom wodoru, nizsza gruipe alkilowa lulb aiko- ksylowa o co najwyzej 4 atomach wegla lub a- 45 tom chlorowca, oraz ich sali, stosuje sie jako subisitrait zwiazek o wzorze 2a, w którym X oz¬ nacza funkcyjnie przeksztalcona gnupe karboksy¬ lowa a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie. 50 4. Sposób wedlug zasftrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 5Hbultyrylo- -6-me^obenzimMazoiloikairbo(fesylowego^2 oraz je¬ go soji, w funkcyjnej pochodnej karboksylowej kwaisu 5-foutyrylo-6Hmi8ltylobenzimto 55 lowego-2 hydroiiizuje sie funkcyjnie przeksztal- cona grupe karboksylowa do grupy karboksylo¬ wej i otrzymany kwas ewentualnie przeprowadza sie w sól lub oltrzymiana sól ewemltualnie przepro¬ wadza sie w kiwais lulb w inna sól. 60 <5, Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 5-foutyrylo- -IjS^diwumetyloibenziniiida^ o- raiz jego soli, w funkcyjnej pochodnej karboksy¬ lowej kwasu 5^bultyryloMl,6-diwumetylobenzimida- w zolokarboksylowego-2 hydroiiizuje sie funkcyjnie przeksztalcona grupe kairboiksyloiwa do grupy kar^ boksylowej i otrzymany kwas ewentualnie prze¬ prowadza sie w sól lub otrzymana sól ewentu¬ alnie przeprowadza sie. w kwas lub w inna sol. 6. Sposób wedlug zasitrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 5^walerylo- -l,6-dwuimetylobenzim'idazoilokairbokBylowego-2 o- raz jego soli, w funkcyjnej pochodnej kwasu 5- ^alerylo^,6-dwuimetyloibenziirn^ wego^2 hydrolizuje sie funkcyjnie prizekisatalcona ' grupe kanboksylowa do grupy karboksylowej i ^otrzymany kwas ewentualnie przeprowadiza sie w sól lufo otrzymana sól ewenltuaUtnie pjraaprowa- dza sie w kwas lub w inna sól. 7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benz-acyfloibendimidazoliilu-a o wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza gruipe hydiroksymetylowa, Ri oz¬ nacza rodnik alifatyczny, cyMoaiitfaityczny, aro¬ matyczny, aralifaityczny, heterocykliczny lub he- terocyiklicznoHalifatyczny, R2 oznacza atom wodo¬ ru lufo rodnik alifatyczny, a Plh oznacza grupe . 1,2-fenylenowa zawierajaca rodnik Rj—CC—O)^-, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze 2, w którym Ri, R2 i Ph maja wyzej podane zna¬ czenie a X oznacza zesltrytfikowana grupe hy- droksymetylowa lufo zeteryfikowana cyklicznym 4^ydiroksyefberem lulb 2- lulb 4-hydroksyrtiioelterem lub . slilanolem ~grupe hydroksyimety/lowa, hydroli- zuje sie te grujpe X do grupy hydax)(kisyime£ylk)- wej. 6. Sposób wedlug zaatmz. 7, znamienny tym, ze jako su/bstrait stasuje sie zwiazek o wizonze 2, w którymi X oznacza zesftryfdkowana organicznym^ kwasem karboksylowym lufo kwasem dhlorowico- wodorowym gruipe hydrolksymetylowa, Ri ozna¬ cza rodnik alifatyczny, cyMoailifaityczny, aonoma- tyczny, araiifaityczny, heterocykliczny lub hefcero- cyikMcznoHaliifatyczny, R2 oznacza atom wodoru lufo rodnik alifatyczny, a Ph oznacza grupe 1,2- -fenylenowa zawierajaca rodnilk Ri—C(=0— i prowadzi sie hydrolize w obecnosci zasadowego srodka hydrolizy. 9. Sposób wedlug zasitrz. 7, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzo¬ rze la, w którym R oznacza grupe hydirokisyme¬ tylowa, R'i oznacza nizszy rodnilk alkilowy o co najwyzej 7 atomach wejgia, rodnik cykloaikiiojwy o co najwyzej 6 atomach wegla w piersciendti, grupe fenyiowa, furylowa lufo pirydyaowa, R'2 oz¬ nacza atom wodoru lub niizjszy rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla a R3 oznacza atom wodoru, nizsza grupe allikilowa lufo allkoksy- lowa o co najwyzej 4 aitomach wegla lulb altom, chlorowca stosuje sie jako sufostrait zwiazek o wzorze 2a, w którym X oznacza zesltryfdkowana, korzystnie organicznym kwasem karboksylowym lufo kwasem ohlorowcowod|oirowym, gru(pe hydro- ksymetylowa lufo , zeteryfilkowana cyklicznym 4- ^hydroksyeterem lub 2- luib 4nhydrokisy^iioeterem lub silanolem grupe hydirolksymettylowa a pozo¬ stale symbole maja wyzej podane znaczenie. 10. Sposób wedlug zasitrz. 7, znamienny tym, ze w przypadku wyftwarzania /5-foultyrydo^l,6-dwu-19 1112 665 20 metyilo!bein'zimLdaizolik)-2/-im)eta(riolu w 5-ibuityry.lo- -l^^diwuimetylo-^KHbemzimiidaizoiliu, w którym X oznacza zestryflilkowama, korzystnie orgamicanym kwasem kairboksylowym lab kwaisem ohilbrowco- wodorawym, grulpe hydroiksymetyilowa lub zetery- fikoiwiana cyklicznym 4^hydrolksyeitereim lub 2- lub 4-hydroksytioieiteTeim lub sillanolem gruipe hydro- ksymeityllowa, hydroliizuje sie te grupe X do gru¬ py hydirolkisyimeityloiwej. 11. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze w pnzypadiku wytwairizainiia /5HLzoibuityiryilo-l,6- -diwuoiietylo-benziimidaizollilo^-mettainolu w Sniizoibu- tyrylo-l,6ndwujnety11o-2-XHbeoiaijiiiidazoliu, w któ¬ rym X otzmaciza zestiryfilkowama, koanzysltraie orga¬ nicznym kwasem kaiiboiksyloiwym lub kwasem cMorowicowoidoiroiwym, ginu(pe hydroiksymeitylloiwa, lub zeiteryfiikowaina cykllicznyim 4^hydixksyeiteirem lub 2- lub 4-hy(droltos.ytioeiteireim lu/b sittiamolem grai- pe hydroiKsymeitylowa, hydrolizuje sie te grupe X do grupy hydrolksymeltyioiwed. 12. Sposób wedlug zaisitrz, 7, znamienny tym, 10 ze w przypadku wyltwairzania /5nwailerylo-l,6-idiwu- metylobeoiJziiiniiiidaizodilo-2/Hmeitainolu w 5-walerylo- -l,6Hdtwuim'eitylo-2-XwbeiizJmiidaizojlu, w kitórym X oznacza . zestiryfiilkowaina, korzystnie organicznym kwasem kariboks.ylloiwym lufo kwasem oMotrowco- wodorowym, grupe hydroJksymeitylowa luib zeite- rytfiilkowana' cyklliczinym 4^hydroiksye(tereim lub 2- lub 4^y(d[rojksytioieteiretm lub silanodeim grupe hy- dirolksymotylowa, hydircfcuije sie te girupe X do grupy hydiroteymetytawej. 13. sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze w przypadku wyltwamzamia [5-/2^meityloibultyry- lo/Hl,6-dwiumeltylobem!ziim^ w 5- -/2^meitylofbuityryaoM,6Hdwurr^ 15 zolu, w którym X oznacza zestrytfdlkoiwaina, ko- nzystniie organicznym kwasem karboiksylowyim lub kwasem oMarowcowodtorowym, grupe hydiroiksy- metylowa luib zeteryfdlkowana cyklicznym 4-fhydiro- ksyeterem lub 2- lub 4-nydrcjtosyitioeitereim lub isrlanolem gruipe hydroiksymeftyllowa, hydirodilzluje sie te grupe X do giruipy hydiroksymeJtyaolwei^ 20 0 /Nv RrC-Ph C-R 0 Wzar 1a RrC-Ph C-X R2 Wzór 2 Rf? - Y- Ri' Wzór 2a DNi3, Cena 45 zl PL PL PL PL PL PL PL