Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych benz-acylobenzimddazoli- lu-2 o wzorze 1, w którym R oznacza grupe karbo¬ ksylowa, nizsza grupe alkaksykarbonylowa, grupe hydroksymetylowa, nizsza grupe alkolksyimetylowa lub nizsza grupe alkanoiloksymetylowa, Ri ozna¬ cza nizszy rodnik alkilowy, rodnik cykloalkilowy o 3—8 czlonach lub ewentualnie podstawiony niz¬ sza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa, gru¬ pa hydroksylowa i/lub chlorowcem rodnik fenylo- wy, Rf oznacza atom wodoru lub nizszy alifatycz¬ ny rodnik alkilowy, a Ph oznacza grupe 1, 2-feny- lenowa, zawierajaca rodnik R!-C/=0/- i ewen¬ tualnie dodatkowo podstawiona przez nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, grupe hydro¬ ksylowa i/lub przez chlorowiec, pod warunkiem, iz Rj wykazuje co najmniej 2 atomy wegla, jezeli sam Ph jest niepodlstawiony a R# stanowi rodnik etylowy i R stanowi grupe acetoksymetylowa, oraz 430la ze zwiazkami o wzorze 1, wykazujacymi wla¬ sciwosci solotwórcze. Rodniki i zwiazki okreslone przymiotnikiem nizsze zawieraja* zwlaszcza co najwyzej 7, korzy¬ stnie co najwyzej 4, atomy wegla. Masza grupa aUsajnoiloksymetylowa jest np. gru¬ pa acetoksymetylowa, propionyloksymetylowa, butyryloksymetylowa, izobutyryloksymetylowa, -wjjeroiloksymetylowa, kaproiloksymetylowa lub piwaloiloksymetylowa. Nizsza grupa alkoksylowa oznacza np. grupe metoksylowa, etaksylowa, n-propyloksylowa, izo- propyloksylowa, n-butoksylowa, izobutyloksylowa, Ill-rz.-butyloksylowa, n-pentyloksylowa lub n-he- ksyloksylowa. Nizszym rodnikiem alkilowym jest i^p. rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy, III-rz,-bU'tylowy, nnpen- tylowy, n-heksylowy lub n^heptylowy. Chlorowcem jest zwlaszcza chlorowiec o liczbie atomowej co najwyzej 35, to jest fluor, chlor lub brom. Rodnik cykloalkilowy o 5—8 atomach wegla w pierscieniu stanowi np. rodnik cyklopropylowy, cyklopentylowy, cyklohefcsylowy, cyMoheptylowy lub cyklooktylowy. Solami sa sole zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza grupe karboksylowa, z zasadami. Takimi solami sa zwlaszcza farmakologicznie dopuszczal¬ ne, nietoksyczne sole z zasadami, w szczególnosci sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicz¬ nych, np. sole sodowe, potasowe, magnezowe lub wapniowe, nadto sole amoniowe z amoniakiem lub aminami, korzystnie z nizszymi alkiloaminami lub z nizszymi hydroksyalifciloaimiinaml, np. z trójtme- taloamina, trójetyloamina lub z dwu- lub trój-/2- -hydrofcsyetylo/amina. Te nowe zwiazki wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne. Wykazuja one zwjaszcza dziala¬ nia przeciwalergkzne, które mogly zostac stwier¬ dzone np, na §zczurach w dawkach okolo 0,03^—10 105 527105 527 3 mg/kg po podaniu dozylnym i w dawkach okolo 1—100 mg/kg po podaniu doustnym w próbie bier¬ nej anafilaksji na skórze (odczyn PCA), która przeprowadza sie analogicznie do metody opisanej przez Goose i Blair'a w Immumology, tom 16, stro¬ na 749 (1969X przy czym bierna anafilaksje na skórze wywoluje sie sposobem, opisanym przez Ovary'ego w Progr. Allergy, tom 5, strona 459 (1958). , W tym badaniu modelowym np. w przypadku doustnego aplikowania substancji czynnej w daw¬ ce A mg/kg na okolo 15 minut przed czynnikiem uczulajacym stwierdzono nastepujace wartosci za¬ hamowania odczynu: PCA: kwas 5^butyrylo-6-me- tylobenztaidazolokarboksylowy-2: 34% (A = 30); kwas 5-butyrylo-l, 6-dwuanetylobenzimidazolokar- boksylowy-2: 57% (A = 1); 5^butyrylo-l, 6-dwume- tyIobenzimidazolokarboksylan-2 sodowy: 80% (A = 1); kwas 5/6/-butyrylobenzimidazolokarboksylowy- -2: 45% (A = 100); 5^butyrylo-6^metylobenzimida- zolokarboksylan-2 etylowy: 79% (A = 1); (5-buty¬ rylo-l, e-dwumetylobenzimidazolilo-z/^etanol: 80% (A = 3); kwas 5-butyrylo-6-chloro-l-metylo- benzimidazolokarboksylowy^2: 50% (A = 3); 2-eto- ksymetylo-^Hmetylobenzimidazol: 71% (A = 1); /5-benzoiilo-l^metylobenzimriidazolilo-2/-metanol: 41% (A = 3); 54utyrylo-6-metoksy-i-metylobenzi- midiazol: 26% (A = 3); 2-acetoksyimetylo-5-butyry- lo-l, 6-dwumetylobenzimidazol; 79% (A = 1); /l, 6-dwumetylo-5-izobutyrylobenzimidazolilo-2/-meta- nol: 52% (A = 1) i [1, 6-dwumetylo-§-/%--metylo¬ butyrylo/-benzimidazolilo-2]-metanol: 64% (A = 1). Dzialanie przeciwalergiczne, zwlaszcza dzialanie powstrzymujace degranulacje, mozna w badaniu in vitro stwierdzic za pomoca uwalniania histaminy z komórek otrzewnej szczurów w zakresie daw¬ kowania okolo 0,1—100 |Jig/ml w przypadku immu¬ nologicznie indukowanego uwalniania (przy czym np. sa stosowane szczury zarazone Nippostrongy- lus brasiliensis) i okolo 1,0—100 fig/ml w przy¬ padku chemicznie indukowanego uwalniania (przy czym wywoluje sie to np. za pomoca polimeru N- -4-metoksyfenyloetylo-N-metyloaminy). Nowe zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku nadaja sie zatem do stosowania jako srodki hamu¬ jace reakcje alergiczne, np. do zapobiegania i le¬ czenia schorzen alergicznych, takich jak astma, za¬ równo nabyta jak i wrodzona, lub innych scho¬ rzen alergicznych, takich jak alergiczne Rhinlitis, np. goraczka sienna, Konjuoktivis, lub alergiczne Dermatitis, np. Urticaria lub egzemy. Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie szczególnie te zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe karboksylowa, albo oznacza nizsza grupe alkoksykarbonylowa, wykazujaca nizsza grupe alkoksylowa o co najwyzej 4 atomach we¬ gla, np. metoksylowa lub etoksylowa, grupe hydro- ksymetylowa, albo oznacza nizsza grupe alkoksy- metylowa, wykazujaca nizsza grupe alkoksylowa o co najwyzej 4 atomach wegla, np. grupe meto¬ ksylowa lub etoksylowa, lub oznacza nizsza grupe alkanoiloksymetylowa, wykazujaca nizsza grupe alkanoiloksylowa o co najwyzej 7 atomach wegla, np. grupe acetoksylowa, propionyloksylowa lub piwaloiloksylowa, Rx oznacza nizszy rodnik alkilo¬ wy o co najwyzej 7 atomach wegla, np. rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n- -ibutylowy, izobutylowy, Ill-rz.-butylowy, n-pen- tylowy, neopentylowy n-heksylowy lub n-heptylo- wy rodnik cykloalkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla, np. rodnik cyklopropylowy lub cykloheksylo- wy, albo oznacza ewentualnie podstawiony nizszym rodnikiem alkilowym o co najwyzej 4 atomach wegla, np. rodnikiem metylowym, nizsza grupa alkoksylo¬ wa o co najwyzej 4 atomach wegla, np. grupa metoksylowa, i/lub atomem chlorowca o liczbie atomowej co najwyzej 35, np. atomem chloru lub bromu, rodnik fenylowy, R2 oznacza atom wodoru 13 lub nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 4 ato¬ mach wegla, np. rodnik metylowy, a Ph oznacza grupe 1,2-fenylenowa, zawierajaca rodnik o wzo¬ rze Ri-C/=0/- i ewentualnie dodatkowo podsta¬ wiona nizszym rodnikiem alkilowym o co najwyzej 4 atomach wegla, np. rodnikiem metylowym, niz¬ sza grupa alkoksylowa o co najwyzej 4 atomach wegla, np. grupa metoksylowa, i/lub atomem chlo¬ rowca o liczbie atomowej co najwyzej 35, np. ato¬ mem chloru lub bromu, przy czym rodnik o wzo- rze Ri-C/=/- zajmuje jakiekolwiek odpowiednie do podstawienia polozenie, korzystnie polozenie -4 i -5 grupy 1,2-fenylenowej, pod warunkiem, iz Ri wykazuje co najmniej 2 atomy wegla, jezeli sam Ph jest niepodstawiony a Rg oznacza rodnik ety- Iowy i R stanowi grupe acetoksymetylowa oraz sole, zwlaszcza farmakologicznie dopuszczalne sole z zasadami tych zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza grupe karboksylowa. Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie prze- de wszystkim zwiazki o wzorze la, w którym R' oznacza grupe karboksylowa, albo oznacza nizsza grupe alkoksykarbonylowa, wykazujaca nizsza gru¬ pe alkoksylowa o co najwyzej 4 atomach wegla, np. metoksylowa lub etoksylowa, albo oznacza gru- 40 Pe hydroksymetylowa, albo oznacza nizsza grupe alkoksymetylowa, wykazujaca nizsza grupe alko¬ ksylowa o co najwyzej 4 atomach wegla, np. meto¬ ksylowa lub etoksylowa, lub oznacza nizsza grupe alkanoiloksymetylowa wykazujaca nizsza grupe 45 alkanoiloksylowa o co najwyzej 7 atomach wegla^ np. acetoksylowa, R'i oznacza nizszy rodnik alki¬ lowy o co najwyzej 7 atomach wegla, np. rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, n-butylowy, III- -rz-butylowy, n-pentylowy, n-heksylowy lub n-1 5q -heptylowy, albo oznacza rodnik cykloalkilowy p co najwyzej 6 atomach wegla w pierscieniu, npr. rodnik cyklopropylowy lub cykloheksylowy, albo rodnik fenylowy, R'2 oznacza atom wodoru lub niz¬ szy rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach 55 wegla, np. rodnik metylowy, a Rs oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla, np. rodnik metylowy, nizsza grupe alkoksylowa o co najwyzej 4 atomach we¬ gla, np. grupe metoksylowa, lub atom chlorowca qq o liczbie atomowej co najwyzej 35, np. atom chlo¬ ru, przy czym rodnik o wzorze R'i -C/=0/- i gru¬ pa R«, o ile grupa ta jest rózna od atomu wo¬ doru, moga zajmowac dowolne z odpowiednich do podstawienia polozen, korzystnie polozenia -5 i -6 gg pierscienia benzimidazolowego, pod warunkiem, iz5 R'i zawiera co najmniej dwa atomy wegla, gdy Rs oznacza atom wodoru, R'2 oznacza rodnik ety¬ lowy, a R' oznacza grupe acetoksymetylowa, oraz sole, zwlaszcza farmakologicznie dopuszczalne sole z zasadami tych zwiazków o wzorze la, w którym R' oznacza grupe karboksylowa. Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie ko¬ rzystnie zwiazki o wzorze la, w którym R' ozna¬ cza grupe karboksylowa lub hydroiksymetylowa, albo oznacza nizsza grupe alkoksyikarbonylowa lub alkofksymetylowa, nizsza grupe alkoksylowa o co najwyzej 4 atomach wegla, np. metoksylowa lub etoksylowa, R\ oznacza nizszy rodnik ailkilo- wy o co najwyzej 7, korzystnie o co najwyzej s, atomach wegla, np. rodnik metylowy, etylowy, n- -propylowy, izopropylowy, n-butylowy lub III-rz.- -butylowy, R'* oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atoniach wegla, rap. rodnik metylowy, a Rj oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla, mp. rodnik metylowy, nizsza grupe alko¬ ksylowa o co najwyzej 4 atomach wegla, np. gru¬ pe metoksylowa, lub atom chlorowca o liczbie ato¬ mowej co najwyzej 35, np. atom chloru, przy czym rodnik o wzorze R'i-C/=0/- i grupa R& o ile grupa ta jest rózna od atomu wodoru, zaj¬ muja korzystnie polozenia -5 lub -6 pierscienia benzimidazolowego, oraz sole, zwlaszcza farmako¬ logicznie dopuszczalne sole z zasadami tych zwiaz¬ ków o wzorze la, w którym R' oznacza grupe karboksylowa. Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie szczególnie korzystnie zwiazki o wzorze la, w któ¬ rym R' oznacza albo grupe karboksylowa albo hydroksymetylowa, R'i oznacza nizszy rodnik al¬ kilowy o co najwyzej 7, np. o 4 atomach wegla, np. rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izo¬ propylowy lub n-butylowy, R'* oznacza atom wo¬ doru, a R3 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla, np. rod¬ nik metylowy, przy czym rodnik RVC/=0/- zaj¬ muje polozenie -5 a nizszy rodnik alkilowy R3 zajmuje polozenie -6 pierscienia benzimidazolowe¬ go, oraz sole, zwlaszcza farmakologicznie dopusz¬ czalne sole z zasadami tych zwiazków o wzorze la, w którym R' oznacza grupe karboksylowa. Nowe zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie sposo¬ bem, polegajacym wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym jeden z rodników Xi i X2 oznacza grupe o wzorze -C/=0/-R a dru¬ gi oznacza atom wodoru, lub jego sól, poddaje sie cyklizacji, i tak otrzymany zwiazek ewentualnie przeksztalca sie w inny zwiazek o wzorze 1 i/lub otrzymany wolny zwiazek solotwórczy ewentualnie przeksztalca sie w sól, lub otrzymana sól ewen¬ tualnie przeprowadza sie w wolny zwiazek lub w inna sóL JaJco sole substratów o wzorze 2 stosuje sie korzystnie sole addycyjne z kwasami, takie jak chlorowcowodorki, np. chlorowodorki zwiazków, w których R oznacza ewentualnie zeteryfiikowana lub zestryfikowana grupe hydroksymetylowa, albo sole z metalami alkalicznymi lub sole amoniowe, np. sole sodowe, zwiazków, w którycih R oznacza grupe karboksylowa. 527 $ Cyklizacja nastepuje w znany sposób w tem¬ peraturze normalnej lub zwlaszcza w przypadku wytwarzania zwiazków, w których R oznacza ewentualnie zeteryfiikowana grupe hydroksylowa, w temperaturze podwyzszonej, np. w temperatu¬ rze okolo 50—160°C, a przede wszystkim w tem¬ peraturze okolo 110—<140°C, celowo w obecnosci kwasnego srodka kondensacyjnego, takiego jak kwas chlorowcowodorowy, np. kwas solny, i/lub w obecnosci srodka wiazacego kwas, np. dwucy- kloheksylokarbodwuimidu, a korzystnie w atmo¬ sferze gazu obojetnego, np. w atmosferze azotu. Poprzedni wariant sposobu jest szczególnie od¬ powiedni do wytwarzania zwiazków o wzorze l, w którym R oznacza ewentualnie zeteryfiikowana grupe hydroksymetylowa, a które to zwiazki moz¬ na nastepnie dogodnie w znany sposób przepro¬ wadzic w inne zwiazki o wzorze 1. Sufoetraty o wzorze 2 wytwarza sie celowo in & situ, gdy odpowiednia 1,2-fenylenodwuamine, pod¬ stawiona rodnikiem acylowym o wzorze Ri-C/=0/- i ewentualnie zawierajaca jeszcze dalsze pod¬ stawniki, lub jej sól addycyjna z kwasem, np. jej chlorowodorek, poddaje sie reakcji z kwasem a o wzorze R-COOH lub z jego odpowiednia reak¬ tywna pochodna, korzystnie z jego estrem, takam jak nizszy ester alkilowy, amidem, bezwodnikiem lub halogenkiem kwasowym, np. z ewentualnie ze- teryfikowanym kwasem glikolowyim albo z chlo- 3g ro- lub bromoszczawianem etylowym, w razie po¬ trzeby w obecnosci rozpuszczalnika lub rozcien¬ czalnika, takiego jak nizszy alkanol, np. w obec¬ nosci metanolu lub etanolu i/lub ogrzewajac w temperaturze 50^i60°C, np. w temperaturze okolo M 110^140°C stosowane jako substrat 1,2-fenyleno- dwuaminy mozna otrzymywac z odpowiedniego zwiazku 1,2-nitroanilinowego na drodze znanej redukcji, np. reakcji za pomoca chemicznego srod¬ ka redukcyjnego, takiego jak podsiarczyn sodo- tf wy, lub za pomoca odpowiednio zaktywowanego wodoru, takiego jak wodór katalitycznie zakty- wowany katalizatorem z metali szlachetnych w srodowisku zasadowym, np. niklem Raney'a w srodowisku metanolu lub etanolu. W odmianie 45 tej metody mozna takze ten 1,2-riitroanilinowy produkt posredni poddawac reakcji z wyzej wspo¬ mnianym kwasem, takim jak kwas glilkolowy lub szczawiowy, albo z jego odpowiednia pochodna, np. z kwasem glikolowym lub nizszym chloro- so szczawianem alkilowym, a nastepnie redukowac grupe nitrowa,- np. wodorem w obecnosci niklu Raney'a. Stosowane do wytwarzania substratów o wzorze 2 zwiazki 1,2-nitroanilinowe, a ile nie sa one zna- 55 ne, mozna wytwarzac np. wychodzac z odpowied¬ nich cMorobenzenów o wzorze H-PhH-Cl, acylu- jac je w znany sposób, np. na drodze reakcji ze zwiazkiem o wzorze Ri-COHal lub /RiCO/^O w obecnosci trójchlorku glinowego, nitrujac tak otrzy- 60 many zwiazek o wzorze Ri-CO-FhH-Cl ukladem kwas^ azotowy/kwas siarkowy i poddajac reakcji tak otrzymany zwiazek chloronitrowy o wzorze Ri-CO-Fih/Cl/-N02 z amoniakiem lub z amina o wzorze RjNHf. ag Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz-105 527 7 ku mozna przeksztalcac w znany sposób w inne zwiazki o wzorze 1. I tak w zwiazku o wzorze 1, w którym R ozna¬ cza grupe karboksylowa, mozna te grupe znany¬ mi sposobami estryfikacji przeksztalcac w zestry¬ fikowana grupe karboksylowa. Mozna np. estry¬ fikowac na drodze traktowania odpowiednim zwiazkiem dwuazowym, takim jak nizszy dwuazo- alkan, odpowiednim acetalem nizszego N,N-dwu- alkiloformamidu, np. dwuetylowym acetalem N,N- ^dwumetyloformamidu lub metosiarczanem N,N- -dwumetyloforimamidu, lub sola oksoniowa, taka jak nizszy czterofluoroboran lub szesciofluorofo- sforan trójalkilooksoniowy, weglanem lub plirowe- glanem, np. /piro/wegiUnem dwuetylowym, lub organicznym siarczynem lub fosforynem^ takim jak nizszy siarczyn dwualkilowy lub nizszy fos¬ foryn trójalkilowy, w obecnosci odpowiedniego srodka kwasnego, takiego jak kwas p-toluenosul- fonowy, albo alkoholem w obecnosci odpowiednie¬ go srodka kondensacyjnego, takiego jak srodek odwadniajacy, np. dwucyklohefesylokarbodwuimid, albo, w celu utworzenia nizszej grupy hydroksy- alkilowej, nizszym epoksyalkanem, np. tlenkiem etylenu. Ponadto zwiazek o wzorze 1, w którym karboksylowa grupa R wystepuje w postaci soli, np. w postaci soli metalu alkalicznego, takiej jak sól sodowa, mozna poddawac reakcji z reaktyw¬ nym estrem alkoholu, np. estrem mocnego kwasu, takim jak odpowiedni halogenek, np. chlorek, bro¬ mek lub jodek, lub dwupodstawiiony siarczan, albo zwiazek o wzorze 1, w którym wolna grupa kar¬ boksylowa R wystepuje w postaci bezwodnika, ko¬ rzystnie jako grupa chloroweoikarbonyIowa, nip. chlorokarbonylowa, który mozna utworzyc np. na drodze traktowania zwiazku o wzorze 1, w którym R stanowi grupe karboksylowa, srodkiem chlorow¬ cujacym, np. chlorkiem tionylu, mozna poddawac reakcji z alkoholanem metalu lub z alkoholem w obecnosci zasady wiazacej kwas, otrzymujac tak zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza zestryfikowana grupe karboksylowa. Przy tym ewentualnie obecne w odczynniku estryfikujacym podstawniki moga wystepowac w postaci funkcyj¬ nie przeksztalconej a nastepnie w zwiazku o wzo¬ rze 1, gdzie R stanowi podstawiona nizsza grupe alkoksykarbonylowa, w której podstawniki wyste¬ puja w funkcyjnie przeksztalconej postaci, moga byc uwolnione. I tak jak odczynnik estryfikujacy mozna stosowac nip. chlorek 2,3-epoksypropylu a w otrzymanym estrze mozna nastepnie 2,3-epo- ksypropylowe ugrupowanie R hydrolizowac do za¬ danego ugrupowania 2,3-dwuhydroksypropyloksy- lowego. Ponadto mozna w zwiazku o wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza grupe hydroksymetylowa, przepro¬ wadzac te grupe w znany sposób, np. na drodze reakcji ze srodkiem eteryfikujacym, w zeteryfi- kowana grupe hydroksymetylowa. Przykladowo srodkami eteryfikujacymi sa reaktywne estry od¬ powiednich alkoholi, zwlaszcza ich estry z nie¬ organicznymi kwasami, takimi jak kwas chloro-, bramo- lub jodowodorowy lub kwas siarkowy, albo z organicznymi kwasami sulfonowymi, , np. z kwasem metano-, benzeno-, p^bromobenzeno- 8 lub p-toluenosulfonowym, ponadto zwiazki epo¬ ksydowe wywodzace sie z odpowiednich 1,2-diiolL Reakcja z omówionymi srodkami eteryfikujacym i moze nastapic w znany sposób, przykladowo w obecnosci wodorku metalu alkalicznego lub alko¬ holanu metalu alkalicznego, np. wodorku sodowe¬ go lub metanolanu sodowego, albo stosujac pod¬ dawany eteryfikaeji zwiazek w postaci soli, np. soli sodowej. Ponadto w zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza grupe hydroksymetylowa, estry¬ fikuje sie te grupe w znany sposób, np. przez bezposrednia estryfikacje odpowiednim kwasem karboksylowym w obecnosci kwasu nieorganiczne¬ go, np. kwasu chlorowodorowego lub kwasu siar- kowego, albo przez reakcje z reaktywna pochodna, np. z bezwodnikiem, takim jak bezwodnik lub chlorek, albo z estrem, takim jak nizszy ester alki¬ lowy lub ester p-nitrofenylowy lub ester 2,4-dwu- nitrofenylowy, tego kwasu karboksylowego, ewen- ^ tualnie w obecnosci kwasnego lub przede wszy¬ stkim zasadowego srodka kondensacyjnego, w przypadku reakcji z bezwodnikiem kwasowym np. w obecnosci pirydyny a w przypadku reakcji z estrema — np. w obecnosci alkoholanu metalu alkalicznego, takiego jak alkoholan sodowy lub potasowy, przeprowadzajac w zestryfikowana gru¬ pe hydroksymetylowa R. Eteryfikacje lub estry¬ fikacje gruipy hydroksymetylowej mozna jednak przeprowadzac tak, ze grupe te najpierw w zna- ny sposób poddaje sie reakcji z np. trójbromkiem fosforu lub chlorkiem tionylu, przeprowadzajac w grupe chlorowcometylowa, a nastepnie poddaje sie reakcji z alkoholanem metalu alkalicznego, np. z alkoholanem sodowym, odpowiedniego alkoholu, albo z sola metalu alkalicznego, np. z sola sodowa odpowiedniego kwasu karboksylowego. Ewentualnie zestryfikowane grupy hydroksyme- tylowe R mozna dalej utleniac do grup karboksy- lowych a zeteryfikowane grupy hydroksymetylo- 40 we utleniac do zestryfikowanych grup karboksy- lowych. Utlenianie to mozna przeprowadzac w zna¬ ny sposób, np. na drodze reakcji z utleniajacym zwiazkiem metalu ciezkiego, w przypadku grupy hydroksymetylowej R korzystnie na drodze reakcji 45 z utleniajacym zwiazkiem zawierajacym chrom (VI) lub mangan (VII), np. z trójtlenkiem chromu a zwlaszcza z nadmanganianem potasowym, a w przypadku zeteryfikowanej grupy hydroksymety¬ lowej R nadto na drodze reakcji ze zwiazkiem 50 zawierajacym mangan (IV), np. z dwutlenkiem manganu. Przy tym*postepowanie to prowadzi sie korzystnie w obecnosci odpowiedniego rozpuszczal¬ nika lub rozcienczalnika, np. w obecnosci acetonu lub pirydyny, lub ich, korzystnie wodnej, miesza- 55 niny i ewentualnie chlodzac lub ogrzewajac, np. w temperaturze Okolo 0—80°C. Otrzymane wolne zwiazki o wzoTze 1, w którym R stanowi grupe karboksylowa, mozna w znany sposób przeprowadzac w sole, m. in. na drodze traktowania zasada lub sola odpowiedniego kwasu karboksylowego, zazwyczaj w obecnosci rozpu- szczalmika lub rozcienczalnika. Otrzymane sole mozna w znany sposób prze- tt ksztalcac w wolne zwiazki, np. na drodze trakto-wania ich kwasnymi odczynmikami, takimi jak kwasy nieorganiczne. Zwiazki te, wlacznie z ich solami moga byc otrzymywane tez w postaci ich wodzianów lub moga zawierac stosowany do krystalizacji roz¬ puszczalnik. Wskutek scislych zwiazków miedzy nowymi zwiazkami w wolnej postaci i w postaci ich soli nalezy w poprzedniej i nastepnej czesci wynalaz¬ ku pod okresleniem wolnych zwiazków lub ich soli rozumiec ewentualnie takze odpowiednie sole lub wolne zwiazki. W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie ko¬ rzystnie takie sufostraty, które prowadza do otrzy¬ mania zwiazków omówionych we wstepie opisu jako szczególnie cenne. Substancje czynne o wzorze 1, wytworzone spo¬ sobem wedlug wynalazku, oraz ich farmakologicz¬ nie dopuszczalne sole, stosuje sie w preparatach farmaceutycznych. W przypadku tych preparatów farmaceutycznych chodzi o preparaty do dojeli- towego, to jest doustnego, nosowego lub do od¬ bytniczego, oraz pozajelitowego lub miejscowego podawania stalocieplnym, zawierajace sama sub¬ stancje farmakologicznie czynna lub lacznie z far¬ makologicznie dopuszczalnym nosnikiem. Dozo¬ wanie tej substancji czynnej zalezy od gatunku stalocieplnych, wiefcu i indywidualnego stanu pa¬ cjenta oraz od sposobu aplikowania. Te nowe preparaty farmaceutyczne zawieraja np. do okolo 95%, korzystnie okolo 5—90%, tej substancja czynnej. Nowe preparaty farmaceutycz¬ ne wystepuja np. w takich dawkach jednostko¬ wych, jak drazetki, tabletki, kapsulki lub czopki, oraz ampulki, nadto preparaty do inhalacji, a po¬ nadto farmaceutyczne preparaty dajace sie stoso¬ wac miejscowo i lokalnie (np. do insuflacji). Nowe preparaty farmaceutyczne sporzadza sie w znany sposób, np. za pomoca tradycyjnych spo¬ sobów mieszania, granulowania, drazetkowamia. rozpuszczania i liofilizowania. I tak farmaceutycz¬ ne preparaty do podawania doustnego mozna spo¬ rzadzic, gdy substancje" czynna zlaczy sie ze sta¬ lymi nosnikami, otrzymana ^nieszanine ewentual¬ nie zgranuluje sie, a mieszanine lub granulat, w razie potrzeby lub koniecznosci dodawszy odpo¬ wiednie substancje pomocnicze, przetwarza sie do postaci tabletek lub rdzeni drazetek. Odpowiednimi nosnikami sa zwlaszcza napelnia- cze, takie jak cukry, nip. laktoza, sacharoza, man¬ nit lub sorbit, preparaty celulozowe i/lub fosfo¬ rany wapniowe, np. fosforan trójwapniowy lub dwuwodorofosforan wapniowy, dalej srodki wia¬ zace, takie jak klej skrobiowy z zastosowaniem np. skrobi kukurydzianej, pszenicznej, ryzowej lub ziemniaczanej, zelatyna, tragakant, metyloceluloza i/lub poliwinylopirolidon, i/lub w razie potrzeby srodki rozkruszajace, takie jak wyzej podane skrobie, nadto karboksymetyloskrobia, poprzecznie usieciowany poliwinylopdrolidoin, agar, kwas algi¬ nowy lub jego sól, taka jak alginian sodowy. Srodkami pomocniczymi sa przede wszystkim srod¬ ki regulujace plynnosc i srodki poslizgowe, np. kwas krzemowy, talk, kwas stearynowy lufo jego sole, takie jak stearynian magnezu lub stearynian 527 wapniowy, i/lub glikol polietylenowy. Rdzenie drazetek zaopatruje sie w odpowiednie, ewentual¬ nie na sok zoladkowy odporne powolki, przy czyni m. in. stosuje sie stezone roztwory cukrów, ewen- tualnie zawierajace gunie arabska, talk, poliwiny¬ lopirolidon, glikol polietylenpwy i/lufo dwutlenek tytanu, roztwory lakiernicze w odpowiednich orga¬ nicznych rozpuszczalnikach lub mieszaninach roz¬ puszczalników albo, w przypadku wytwarzania powlok odpornych na sok zoladkowy stosuje sie roztwory odpowiednich preparatów celulozowych, takich jak octanoftalan celulozy lub ftalan hydro- ksypropylometylocelulozy. Do tabletek lub powlok drazetek mozna wprowadzac barwniki lub plg- menty, nip, w celu identyfikacji lub do znakowania róznych dawek substancji czynnej. Dalszymi, dajacymi sie stosowac preparatami farmaceutycznymi sa kapsulki laczone z zelatyny, oraz miekkie zamkniete kapsulki z zelatyny i zmiekczacza, takiego jak gliceryna lub sorbit Kapsulki laczone moga zawierac substancje czyn¬ na w postaci granulatu, np. w mieszaninie z na- pelniaczem, takim jak laktoza, ze srodkiem wia¬ zacym, takim jak skrobia i/lub srodkiem poslizgo- wym, takim jak talk lub stearynian magnezu, i ewentualnie ze stabilizatorami. W miekkich kapsulkach jest substancja czynna korzystnie rozpuszczona lub zawieszona w odpo¬ wiednich cieczach, takich jak oleje tluszczowe, olej parafinowy lub ciekle glikole polietylenowe, przy czyni moze byc dodawany równiez stabilizator. Do dajacych sie stosowac doodbytniczo prepara¬ tów farmaceutycznych zaliczaja sie np. czopki, skladajace sie z kompozycji substancji czynnej z podstawowa masa czopkowa. Jako podstawowa masa czopkowa nadaja sie np. naturalne lub syn¬ tetyczne trójglicerydy, weglowodory parafinowe, glikole polietylenowe lub wyzsze alkohole. Nadto mozna stosowac doodbytnicze kapsulki zelatynowe, 40 zawierajace kompozycje substancji czynnej z pod¬ stawowa masa czopkowa, a do podstawowych mas czopkowych zaliczaja sie np. ciekle trójglicerydy, glikole polietylenowe lub weglowodory parafinowe. Do pozajelitowego podawania nadaja sie przede tf wszystkim roztwory wodne substancji czynnej o postaci rozpuszczalnej w wodzie, np." soli roz¬ puszczalnej w wodzie, nadto zawiesiny substancji czynnej, takie jak oleiste zawiesiny do wstrzyki- wan, przy czyim stosuje sie odpowiednie lipofilowe 50 rozpuszczalniki lub zarobki, takie jak oleje tlusz¬ czowe, np. olej sezamowy, lub syntetyczne esiry kwasów tluszczowych, np. oleinian etylowy lub trójglicerydy, albo nadaja sie wodne zawiesiny do wstrzykiwan, zawierajace substancje podwyz- 55 szajaca lepkosc, np. sól sodowa karboksymetylo- celulozy, sorbit i/lub dekstran, i ewentualnie sta¬ bilizatory. Preparatami inhalacyjnymi do leczenia dróg od¬ dechowych na drodze podawania nosowego lub go podpoliczkowego sa np. aerozole lub rozpylacze, które substancje farmakologicznie czynna moga rozpraszac w postaci pudru lub w postaci kropli roztworu lub zawiesiny. Preparaty o wlasciwo¬ sciach rozpraszajacych puder zawieraja oprócz « substancji czynnej zazwyczaj ciekly gaz napedowy105 52T n 12 o temperaturze wrzenia nizszej niz temperatura pokojowa, oraz w razie potrzeby nosniki, takie jak ciekle lub stale niejonowe lub anionowe srod¬ ki powierzchniowo czynne i/lub stale rozcienczal¬ niki. Preparaty, w których substancja farmakolo¬ gicznie czynna wystepuje w roztworze, zawieraja oprócz tej substancji odpowiedni srodek nape¬ dzajacy, nadto w razie koniecznosci dodatkowy rozpuszczalnik i/lub stabilizator. Zamiast gazu na¬ pedzajacego mozna tez stosowac powietrze pod cisnieniem, przy czym uzyskuje sie je w zalez¬ nosci od potrzeby za pomoca urzadzenia spreza¬ jacego lub rozprezajacego. Farmaceutycznymi preparatami do stosowania miejscowego i lokalnego sa np. do leczenia skóry plukanki i kremy, - zawierajace ciekla lub pól¬ ciekla emulsje olej-WHWod'zie lub woda-w-oleju, i mascie (przy czym zawieraja one korzystnie srodek konserwujacy); do leczenia oczu kropde do ocmi, zawierajace substancje czynna w roztworze wodnym lub oleistym, i mascie do oczu, wytwa¬ rzane korzystnie w postaci wyjalowionej; do le¬ czenia nosa pudry, aerozole i rozpylacze (podob¬ nie jak opisano wyizej dla leczenia dróg oddecho- wyoh)i oraz zgrubne pudry, aplikowane przez szyb¬ kie inhalowanie nozdrzami, i krople do nosa, zawierajace substancje czynna w roztworze wod¬ nym lub oleistym; albo do lokalnego leczenia ust cukierki do ssania, zawierajace substancje czynna w masie sporzadzonej na ogól z cukru luto tra- gakantu, do której mozna dodawac substancje smakowe, oraz pastylki, zawierajace substancje czynna w obojetnej masie, skladajacej sie np. z ze¬ latyny i gliceryny lub cukru i gumy arabskiej. Nowe zwiazki o wzorze 1 oraz ich sole stosuje sie jako substancje farmakologicznie czynne, zwla¬ szcza jako srodki przecdwalergiczne, korzystnie w postaci preparatów farmaceutycznych. Dzienna dawka, która podaje sie stalocieplnemu o ciezarze okolo 70 kg, wynosi w zaleznosci od postaci po¬ dawania okolo 2—7000 mg. ' Podane nizej przyklady objasniaja blizej wy¬ nalazek. W przykladach temperature podano w stopniach Celsjusza. Przyklad I. Mieszanine 44,6 g surowego 4,5- -dwuamino-2Hmetylobutyrofenonu i 23 g kwasu glikolowego ogrzewa sie w atmosferze azotu w temperaturze wewnetrznej 130°C i utrzymuje w tej temperaturze w ciagu 2,5 godziny. Brunatno- czarna mase reakcyjna chlodzi sie do temperatury . pokojowej i rozpuszcza w okolo 300 ml 2n kwasu solnego; » roztwór, zawierajacy brunatne platki, zadaje sie preparatem z wegla aktywowanego i sa¬ czy przez warstwe preparatu ziemi okrzemkowej (o nazwie Hyflo). Jasno brunatny przesacz dopro¬ wadza sie dodatkiem stezonego wodnego roztworu wodorotlenku sodowego do odczynu o wartosci pH=9. Calosc chlodzi sie na lazni lodowej i od¬ sacza sie krystaliczny osad, przemywa go woda i suszy w temperaturze 50° pod cisnieniem 100 mm Hg w ciagu 6 godzin. Produkt ten rozpuszcza sie w 100 ml goracego etanolu, zadaje preparatem wegla aktywnego i saczy a przesacz rozciencza sie 100 ml wody. Tak otrzymany (5-buftyryio-6- -metyilobenzimdida^olilo-2/Hmetanol odsacza sie i przemywa woda i eterem dwuetylowym, otrzy¬ mujac substancje o temperaturze topnienia 176— 178°. Substrat mozna otrzymac w sposób omówiony nizej. Zólto zabarwiona zawiesine 900 ml 3-chloroto- luenu i 367,5 g chlorku glinowego (drobno sprosz¬ kowanego) zadaje sie w ciagu 1 godziny 266 g chlorku kwasu masolwego. Podczas wkraplania wywiazuje sie gazowy chlorowodór; reakcja ta jest egzotermiczna (dopuszcza sie wzrost temperatury do 70°) a chlorek glinowy rozpuszcza sie. Bo za¬ konczeniu dodawania chlorku kwasu maslowego utrzymuje sie mieszanine reakcyjna az do usta¬ nia wywiazywania gazu w temperaturze 70° (w ciagu okolo 45 minut), po czym chlodzi sie ja do temperatury 50° i wylewa na 2500 g lodu. Bierze sie po dwie równe szarze i ekstrahuje octanem etylowym; ograniczny ekstrakt przemywa sie dwu¬ krotnie 2n kwasem solnym, jednokrotnie nasy¬ conym wodnym roztworem chlorku sodowego, dwukrotnie 2n wodnym roztworem weglanu so¬ dowego i jednokrotnie nasyconym wodnym roz¬ tworem chlorku sodowego, suszy i odparowuje. Tak otrzymana brunatna oleista pozostalosc de¬ styluje sie, otrzymujac w temperaturze 160—163° pod cisnieniem 14 mm Hg mieszanine 4^chloro- -2-metylobutyrofenonu i 2^chloro-4-metyiobuty- rofenonu. 1275 ml stezonego kwasu siarkowego, chlodzo¬ nego mieszanina dwutlenek wegla/chloroform do temperatury od —20° do —25°, intensywnie mie¬ szajac zadaje sie w ciagu 10 mdnuit kroplami 285,5 g mieszaniny 4-ohloro-2Hmetylobutyrofenonu i 2-ohloro-4-metylobutyrofenonu. Powstaly roztwór zadaje sie w temperaturze od —20° do 25° w cia¬ gu 30 minut mieszanina 240 min stezonego kwasu siarkowego i 75 ml 100% kwasu azotowego (o cie¬ zarze wlasciwym d = 1,52), po czym nadal miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze podwyzsza¬ jacej sie do —15°. Calosc wylewa sie do 8000 ml wody z lodem, a wydzielony olej ekstrahuje sie chloroformem. Ekstrakt organiczny przemywa sie jednokrotnie wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego i jednokrotnie woda, suszy nad siarcza¬ nem sodowym i odparowuje. Pozostalosc rozpusz¬ cza sie w podwójnej ilosci metanolu i pozostawia w ciagu 16 godzin. Krystaliczny osad odsacza sie, przemywa zimna woda i suszy w temperaturze pokojowej pod cisnieniem 100 mm Hg w ciagu 18 godzin, otrzymujac tak 4-cihloro-2-metylo-5- -nitrobutyrofenon o temperaturze topnienia .71— 72°. Roztwór 120,7 g 4-chloro-2-metylo-5-ni'trobuty- rofenonu w 250 ml sulfotlenku dwumetylowego ogrzewa sie do temperatury 95—100°, przy czym juz podczas ogrzewania przepuszcza sie silny strumien amoniaku. Calosc traktuje sie w ciagu dalszych 18 godzin w temperaturze 95—400° ga¬ zowym amoniakiem, po czym chlodzi i wylewa do okolo 5000 ml mieszaniny lodu z woda. Pro¬ dukt rozpoczyna wytracac sie w postaci zywicy lecz krystalizuje podeaas mieszania. Calosc saczy sie, zgrubny produkt rozciera sie i przemywa wo- 26 M 40 45 50 55 6013 105 527 r 14 da, po czym rozpuszcza sie w okolo 1000 ml octa¬ nu etylowego. Roztwór suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w 245 ml goracego benzenu, zadaje preparatem wegla aktywnego i saczy; przesacz rozciencza sie 490 ml eteru naftowego a krystaliczny 4-amino- -2-metylo-5-nitrobutyrofenon o temperaturze topnienia 90—92° odsacza sie. Roztwór 66,6 g 4-amino-2-metylo-5-nitrobutyro- fenonu w 600 ml dioksanu i 150 ml wody mie¬ szajac ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna i zadaje w ciagu 15 minut kroplami roztworu 240 g podlsiarczynu sodowego w 1050 ml wody. Mieszanine reakcyjna nadal ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu minut, po czym w ciagu 30 minut zadaje sie 150 ml stezonego kwasu solnego, przy czym osia* ga sie odczyn o wartosci pH = 3 i tworzy sie dosc duzo dwuitleriku siarki. Rozpuszczalnik or¬ ganiczny odparowuje sie, pozostalosc alkalizuje sie wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje chloroformem. Ekstrakt przemywa sie dwukrotnie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Tak otrzymany 4,5^dwuamirio-2- -metylobutyrofenon o temjperaturze topnienia 84— 87° stosuje sie bez dalszego oczyszczania. P r z y.klad II. Przeprowadzenie 4-c&loro-=2^m€- tylo-5-nitrobutyrofenonu w 4,5-dwuamdno-2-mety- lobutyTofenon moze nastepowac takze w njzej podany sposób, przy czym jako substancje wyj¬ sciowa mozna równiez stosowac surowa mieszani¬ ne izomerów. 24,5 g surowego chlorormetylo-nitrobutyrofenonu (okolo 75% zawartosci 4^hJoro-2-*raetyio-5-nitrobu- tyrofenonu) rozpuszcza sie w 300 ml etanolu i wprowadza do autoklawu. Nastepnie wtlacza sie 50 g amoniaku i ogrzewa w ciagu 12 godzin w temperaturze 100°. Calosc odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do sucha, zadaje 200 ml 2 n kwasu solnego, ogrzewa w ciagu 1 godziny w temperaturze 80—90°, chlodzi dodatkiem lodu do temperatury 10^15° i odsacza pod zmniejszo¬ nym cisnieniemw Pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu, suszy nad siarczanem sodowym i wreszcie dodajac cykloheksan odparowuje. Kry¬ staliczny 4-amino-2jmetylo-5-nitTobutyrofenon od¬ sacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i przemy¬ wa eterem naftowym. Substancja wytkazuje tem¬ perature topnienia 92—©5°. 66,7 g 4-amino-2^metylo-5-nitrobutyrofenonu rozpuszcza sie w 900 ml metanolu, zadaje 7 g ni¬ klu Raney*a d uwodornia w temperaturze 20—25° pod normalnym cisnieniem. Po wchlonieciu 19,6 litra wodoru uwodornianie przerywa sie, katali¬ zator odsacza sie, przesacza zadaje sie 100 ml stezonego kwasu solnego a metanol odpedza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Tym razem krysta¬ liczny chlorowodorek 4,5-dwuamino-2-metylobuty- rofenonu odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa ukladem etanol/eter i suszy. Substan¬ cja ta wykazuje temperature topnienia powyzej 160° z czesciowym rozkladem. Przyklad III. Mieszanine 9,8 g 5-ammo-2- -metylo-4Hmetyloaminobutyrofenonu i 4,15 g kwasu glikolowego ogrzewa sie na lazni olejowej o tem¬ peraturze 130°. Po uplywie 150 minut produkt reakcji, lacznie z produktem z drugiej szarzy-3.-'g -amino-2-metylo-4-metyloamino-butyrofenonu 1 i 1,27 g kwasu glikolowego, rozpuszcza sie w 300 ml 2n kwasu solnego i saczy. Przesacz a&alizuje sie; wytracony olej ekstrahuje sie 3^ porcjami octa¬ nu etylowego, organiczny ekstrakt przemywa sie dwukrotnie woda, suszy, saczy i odparowuje. Bru- 1D- natna oleista pozostalosc krystalizuje samorzutnie* po czym przekrystatfzowuje sie ja z octanu ety¬ lowego. Tak otrzymany /5nbutyrylo.rl^^dwumety- loberiziffnddazolilo-2/^metanol wykazuje temperature topnienia 141,5—142,5°. Substrat wytwarza sie sposobem omówionym ni¬ zej. Mieszanine 24,1 g 4-chloro^2Hmetylo^-indtn)-buty- rofenonu i 250 ml 33% roztworu metyloaminy w u etanolu pozostawia sie w temperaturze pokojowej; krystaliczny substrat rozpuszcza sie powoli, przy czym pojawia sie zólte zabarwienie. Reakcja ta jest lekko egzotermiczna, dlatego calosc chlodzi sie na lazni wodnej, by uniknac zbyt znacznego ulatniania sie metyioamdny. Po upilywie 20 minut roztwór calkowicie klaruje sie, po czym rozpoczy¬ na sie stracac osad. Calosc pozostawia sie w cia¬ gu 16 godzin w temperaturze pokojowej a nastep¬ nie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. Pozostalosc zadaje sie okolo 1000 ml eteru dwuetylowego, lodem i weglanem sodowym/wy¬ trzasa i oddziela sie Warstwe organiczna. Prze¬ mywa sie ja dwukrotnie woda, a roztwór wodny ponownie przemywa sie eterem dwuetyiowym. Polaczone roztwory organiczne suszy sie riad siar¬ czanem sodowym, saczy i odparowuje do obje¬ tosci okolo 300 ml, nastepnie calosc rozciencza sie 100 ml eteru naftowego i chlodzi. Zólto zabarwio¬ ny, krystaliczny 2Hmetylo^Hmetyloamino-5-nlitro- -butyrofenon sfraca sie, odsacza sie go, przemywa eterem naftowym i suszy na powietrzu. Substan¬ cja ta wytkazuje temperature topnienia '107—108°. Roztwór 4,7 g 2-^metylo-4-mety^oamino-4nnitro- butyrofenonu w 40 ml dioksanu ' rozciencza sie woda i ogTzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym w oiagu 10 mtaut za¬ daje sie roztworem 16 g podsdarczynu sodowego w 70 ml wody, przy czym znika zólte zabarwienie mieszaniny reakcyjnej/Calosc ogrzewa sie nadal w ciaga 15 minut pod chlodnica zwrotna, odczyn doprowadza sie dodatkiem okolo 30 ml 6n kwasu solnego do wartosci $H = 3 i ponownie ogrzewa sie w ciagu 15 minut w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, a w ciagu tego czasu ulatnia sie dwutlenek siarki. Odczyn mieszaniny reak- w cyjnej doprowadza sie do wartosci pH *= 2, ponow¬ nie ogrzewa sie w ciagu okolo 5 minut w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna a nastep¬ nie odparowuje sie dioksan pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Z roztworu, otrzymanego jako pozosta- 60 losc, straca sie chlorowodorek 5-amino-2^metylo- -4-metyloaminobutyrofenonu; zawiesinie chlodzi sie, alkalizuje stezonym roztworem wodnym wodoro¬ tlenku sodowego i ekstrahuje chloroformem. Orga¬ niczny ekstrakt przemywa sie dwukrotnie woda, u suszy, saczy i odparowuje, otrzymujac 5-aimdno-2-105 527 16 -metylo-4Hmetyloamino-butyrofenon o temperaturze topnienia 126—128°. Przyklad IV. Przeprowadzenie 4-chloro-2-me- tylo-5-nitro-butyrofenonu w 4-amino-2-metylo-5- -metyloaTnino-butyrofenon moze nastepowac tez w 5 nizej podany sposób, przy czym jako substancje wyjsciowa mozna stosowac surowa mieszanine izomerów. Z 241 g surowego chloro-^metylo-nlitrobutyrofe- nonu (okolo 75% zawartosci 4-chloro-2-metylo-5- 10 ^ntonbutyrofemonu) sporzadza sie zawiesine w 1200 ml etanolu i zadaje 1200 ml 33% roztworu metyloaminy, po czym wobec reakcji egzotermicz¬ nej nastepuje rozpuszczenie. Calosc pozostawia sie w ciagu 2 dni, odparowuje pod zmniejszonym 15 cisnieniem do sucha, zadaje 600 ml 2n kwasu sol¬ nego i ogrzewa w ciagu 1 godziny w tempera¬ turze 80—00°. Calosc chlodzi sie dodatkiem lodu do temperatury okolo 15°, odsacza sie krystaliczny osad, przemywa woda, rozpuszcza w chlorku me- 2o tylenu, suszy nad siarczanem sodowym, pod zmniej¬ szonymi cisnieniem, a wreszcie wobec dodatku cy¬ kloheksanu i eteru naftowego (o temperaturze wrze¬ nia 60—80°) odparowuje sie chlorek metylenu, chlodtei i odsacza pod zmniejszonym cisnieniem 2g 2-metylo-4-metyloamino-5-nitrobutyrofenon o tem¬ peraturze topnienia 105—107°. 59,1 g 2-metyIp-4-metyloamino-5-)nitrobutyrofe- nonu rozpuszcza sie w 1000 ml metanolu i zadaje 6 g niklu Raney'a, uwodorniajac w temperaturze 30 —^25° pod cisnieniem normalnym. Po wchlonie¬ ciu 16,8 litra wodoru uwodornianie przerywa sie, lagodnie ogrzewa w celu rozpuszczenia wytracen, odsacza sie katalizator, zadaje przesacz 50 ml ste¬ zonego kwasu solnego, chlodzi do temperatury 3° 35 i odsacza pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ muje sie chlorowodorek 4-amino-2-metylo-5-mety- loaimino-butyrofenonu o temperaturze topnienia powyzej 180° (z rozkladem). Przyklad V. Mieszanine 2,9 g 3,4-dwuami- 40 nowalerofenonu i 1,5 g kwasu glikolowego ogrze¬ wa sie w atmosferze azotu w ciagu 2 godzin w temperaturze 130°. Po ochlodzeniu produkt reakcji rozpuszcza sie w 2n kwasie solnym; calosc zadaje sie preparatem wegla aktywnego, saczy przez ^ warstwe preparatu ziemi okrzemkowej (o nazwie Hyflo) i przesacz alkalizuje sie dodatkiem stezo¬ nego wodnego roiztworu wodorotlenku sodowego. Krystaliczny Osad odsacza sie, przemywa woda i suszy. Tak otrzymany /5/6/-waleTylo-benziimida- zoliilo-2/-metanol wykazuje temperature topnienia 134^136°. Substrat mozna wytwarzac w sposób omówiony nizej. Mieszanine 346 ml chlorobenzenu i 120 g chlor- 55 ku walerylu zadaje sie w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny porcjami chlorku glinowego, przy czym równoczesnie ogrzewa sie do tempe¬ ratury 70°. Calosc miesza sie w ciagu dalszej go¬ dziny w tej temperaturze, chlodzi do temperatury 60 ° i wylewa ciemnoczerwona mieszanine reak¬ cyjna na 1000 g lodu. Do calosci dodaje sie stezo¬ ny kwas solny i nastepnie ekstrahuje octanem etylowym. Ekstrakt organiczny przemywa sie 2n kwasem solnym, saczy przez preparat ziemi 65 okrzemkowej (o naizwie Hyflo) i ponownie prze¬ mywa 2n kwasem solnym, dwukrotnie woda, wod¬ nym roztworem weglanu sodowego i woda. Ca¬ losc suszy sie nad siarczanem sodowym, saczy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc destyluje sie, otrzymujac w tempera¬ turze 155^156° pod cisnieniem 14 mm Hg 4^chilo- rowalerofenon. Produkt krystalizuje i1 wykazuje temperature topnienia 28—30°. Chlodzac mieszanine lódnchlorek sodowy i mie¬ szajac zadaje sie 50 ml stezonego kwasu siarko¬ wego 9,9 g 4-chlorowalerofenonu. Wobec slabo egzotermicznej reakcja rozpuszcza sie wieksza czesc produktu i tworzy sie zólto zabarwiona zawiesina, która energicznie mieszajac w tempe¬ raturze od —10° do —5° zadaje sie w ciagu minut mieszanina 20 ml stezonego kwasu siar¬ kowego i 10,4 ml stezonego kwasu azotowego (d = 1,52). Po uplywie 5 minutowej reakcji calosc wylewa sie na lód i mieszanine wodna ekstrahuje sie chloroformem. Organiczny ekstrakt przemywa sie jednokrotnie wodnym roztworem weglanu so¬ dowego i woda, suszy nad siarczanem sodowym i saczy przez warstwe zelu krzemionkowego. Otrzymuje sie 4-chloro'-3^nitrowalerofenon w po¬ staci oleistej pozostalosci po odparowaniu prze¬ saczu. Przez roztwór 18,1 g 4Hohloro-3jnitrowalerofeno- nu w 40 ml sulfbitlenku dwumetylowego przepu¬ szcza sie w temperaturze pokojowej gazowy amo¬ niak. Pojawia sie natychmiast zólte zabarwienie a roztwór ogrzewa sie do temperatury powyzej 40°. Po uplywie 105 minut (koncowa temperatura = 32°) wprowadizajac nadal amoniak ogrzewa sie mieszanine reakcyjna do temperatury 70°, utrzy¬ muje w ciagu 2 godzin w tej temperaturze, po czym ogrzewa w ciagu 2 godzin w temperaturze 95°. Po ochlodzeniu wylewa sie calosc do okolo 400 ml wody, nastepnie zakwasza sie stezonym kwasem solnym a po uplywie kilku minut po¬ nownie alkalizuje sie stezonym wodnym roztwo¬ rem amoniaku. Zólto zabarwiony, krystaliczny osad odsacza sie, wilgotne krysztaly rozpuszcza sie w octanie etylowym, roztwór suszy sie nad siarczanem sodowym, saczy i odparowuje. Kry¬ staliczna pozostalosc rozpuszcza sie w goracym benzenie, zadaje zelem krzemionkowym i saczy. Wciaz jeszcze brunatny przesacz rozciencza sie eterem naftowym, ponownie zadaje zelem, krze¬ mionkowym i saczy. Przesacz rozciencza sie ete¬ rem naftowym, wykrystalizowuje 4^amino-3-nitro- -walerofenon, który odsacza sie, otrzymujac sub¬ stancje o temperaturze topnienia 115-^117°. Zawiesine 3,9 g 4-amino-3-nditrowalerofenonu w ml dioksanu i 9 ml wody ogrzewa sie w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna a powstaly roztwór ogrzewajac do wrzenia zadaje sie w ciagu minut 14 g podsiarczynu sodowego w 60 ml wody. Calosc nadal ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 minut, po czym wkrapla sie 6n kwas solny do odczynu o wartosci pH — 3, przy czym ulatnia sie nieco dwutlenku siarki. Odczyn doprowadza sie do war¬ tosci pH = 2, poddaje w ciagu kilku minut reakcji a nastepnie odpedza sie rozpuszczalnik organiczny105 527 1T 18 pod zmniejszanym cisnieniem. Jaiko pozostalosc otrzymana zawiesine wodna alkalizuje sie na zimno i ekstrahuje 5 porcjami po 50 ml chloroformu. Polaczone ekstrakty organiczne przemywa sie dwukrotnie woda, suszy, saczy i odparowuje. 3,4- -dwuaminowalerofenon otrzymuje sie w postaci brunatnych krysztalów o temperaturze topnienia 106—107°. Przyklad VI. Analogicznie jak w przykla¬ dach I, III i V mozna wytworzyc nastepujace zwiazki: kwas 6^metylo-5-walerylobenzilmidazolo- karboksylowy-2 o temperaturze topnienia 132° (z rozkladem), kwas 5/6/-butyrylabenziiimidajzolok'arbo- ksylowy-2 o temperaturze topnienia powyzej 150°C, kwas 5^butyrylo-6-metoksyibenzimidazolokarboksy- lowy-2 o temperaturze topnienia powyzej 85°C, kwas 5-butyrylo^-chlorobenzinikiazolokarboksylo- wy-2 o temperaturze topnienia powyzej 90°C. Przyklad VII. 59,1 g 2-metylo-4-metyloami- no-5-nitrobutyrofenonu rozpuszcza sie w 1000 ml metanolu, zadaje 6 g niklu Raney'a i uwodornia w temperaturze 20-—25° pod cisnieniem normal¬ nym. Po wchlonieciu 17,2 litra wodoru uwodor¬ nianie przerywa sie, mieszanine reakcyjna lagod¬ nie ogrzewa sie i w atmosferze azotu zadaje roz¬ tworem 17,1 g kwasu glikolowego w 30 ml meta¬ nolu. Katalizator odsacza sie, przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do sucha i ogrze¬ wa w ciagu 3 godzin w temperaturze 130°. Po ochlodzeniu calosc rozpuszcza sie w 2n kwasie solnym, przemywa octanem etylowym, alkalizuje i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt prze¬ mywa sie dwukrotnie woda, zateza do objetosci 100 ml, zadaje octanem etylowym a chlorek me¬ tylenu odpedza sie calkowicie. Stracony /5-butyry- lo-1,6-dwumetylobenzimidazoililo-2/nmetanol odsa¬ cza sie pod zmniejszonym cisnieniem i suszy pod próznia, otrzymujac substancje o temperaturze topnienia 141,5—142,5°. Substrat mozna wytworzyc w sposób omówiony nizej. Z 241 g chloro-metylo-nitro-butyrofenonu (o okolo 75% zawartosci 4^chlaro-2jmetylo-S-nitrobu- tyrofenonu) sporzadza sie zawiesine w 1200 ml etanolu, zadaje 1200 ml 33% roztworu metyloanu- ny i lagodnie ogrzewa. Podczas rozpoczecia reakcji egzotermicznej calosc nieco chlodzi sie a nastep¬ nie pozostawia w ciagu 2 dni w temperaturze pokojowej. Calosc odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem do sucha, zadaje 600 ml 2n kwa¬ su solnego, ogrzewa w ciagu 1 godziny w tempe¬ raturze 80—90°, chlodzi dodatkiem lodu do tem¬ peratury okolo 15° i odsacza pod zmniejszonym cismieniem. Nastepnie przemywa sie woda, roz¬ puszcza w chlorku metylenu, suszy nad siarcza¬ nem sodowym, zateza pod zmniejszonym cisnie¬ niem, dodaje cykloheksan, odpedza chlorek mety¬ lenu calkowicie, saczy pod zmniejszonym cisnie¬ niem i suszy pod próznia. Otrzymany 2-metylo- -4-metyloamino-5-ndtrobu)tyrofenQn wykazuje tem¬ perature topnienlia 105—'107°. Przyklad VIII. 41,5 g 4-amino-2-metylo-5-ni- trowalerofenonu, rozpuszczonego w 500 ml meta¬ nolu, zadaje sie 4 g niklu Raney'a i pod cisnie¬ niem normalnym uwodornia do wchloniecia 11,6 litra wodoru. Surowy roztwór z uwodorniania, za¬ wierajacy utworzona S-^metylo^-walerylo-l^-feny- lenodwuamlne, zadaje sde w atmosferze azotu roztworem 26,6 g kwasu glikolowego w 100 ml metanolu a kataMizator odsacza sie. Z przesaczu metanol odpedza sie pod zmniejszonym cisnieniem a pozostalosc ogrzewa sie w ciagu 90 minut w temperaturze 130°, po ochlodzeniu zadaje sie 400 ml 2n kwasu solnego, miesza w ciagu 1 go- lf dziny, zadaje pomocniczym srodkiem filtracyjnym i saczy przez warstwe ziemi okrzemkowej. Prze¬ sacz najpierw stezonym lugiem sodowym a na¬ stepnie 4n roztworem sody doprowadza sie do odczynu o wartosci pH = 9 i chlodzi, przy czym lf straca sie /6^metylo-5-walerylo-benzim(idazolilo-2/- -metanol. Odsacza sie go na nuczy, przemywa 200 ml octanu etylowego i suszy pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Produkt wykazuje temperature topnienia 169—171°. Z octanu etylowego, stoso- wanego do przemywania, mozna zatezajac do obje¬ tosci okolo 50 ml uzyskac dalsza ilosc produktu o temperaturze topnienia 16^-^170°. Substrat mozna wytwarzac w sposób omówiony nizej. Do poddawanej mieszaniu zawiesiny 367 g trój¬ chlorku glinowego w 900 ml m-chlorotoluenu wkrapla sie w ciagu 120 minut 302 g chlorku walerylu. Temperatura reakcji nie powinna prze¬ wyzszac temperatury 45°, w razie potrzeby mae- ^ szanine chlodzi sie w wodzie z lodem. Calosc miesza sie nadal w ciagu kilku godzin, wylewa na 4000 g lodu i ekstrahuje octanem etylowym. Po¬ laczone ekstrakty przemywa sie kolejno 2n kwa¬ sem solnym, woda, 2n roztworem sody i dwu- krotnie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem a osta¬ tecznie w temperaturze 80°. Pozostalosc destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem, przy czym w temperaturze 150° pod cisnieniem 12 mm Hg prze- 40 destylowuje mieszanina izomerów, zawierajaca okolo 50% 4-chloro-2-metylowalexofenonu. 130 ml kwasu siarkowego, ochlodzonego do tem¬ peratury —23°, zadaje sie w temperaturze od —25° do —20ó kroplami najpierw mieszaniny izo- 45 merów, zawierajacej okolo 50% 4-dhloro^2-metylo- -walerofenonu a nastepnie mieszaniny 24 ml kwa¬ su siarkowego i 7,5 ml kwasu azotowego o ge¬ stosci 1,52. Po uplywie okolo 20 minut reakcja konczy aie. Calosc wylewa sie na 600 g lodu, sa- M czy na nuczy, rozpuszcza w chloroformie, przemy¬ wa kolejno nasyconym roztworem weglanu sodo¬ wego i dwukrotnie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje do sucha. Pozostalosc po odparowaniu rozpuszcza sie w 40 ml metanolu. Po ochlodzeniu krystalizuje mieszanina izomerów, zawierajaca okolo 50% 4-chloro-2-metylo-5-nitro- waleroifenonu. Odsacza sie ja i przemywa zimnym metanolem. Do ogrzanego do temperatury 95—100° roztworu M 38 g zawierajacej okolo 50% 4-ehlaro-2-metylo-3- -nitrowalerofenonu mieszaniny Izomerów w 240 ml sulfotlenku dwumetylowego wprowadza sie w cia¬ gu okolo 14 godzin amoniak az do pojawienia sie intensywnego zóltego zabarwienia. Calosc pozo- gg stawia sie do ochlodzenia, wylewa na 2000 g lodu. 5619 105 527 zakwasza stezonym kwasem solnym, alkalizuje lu¬ giem sodowym, odsacza na nuczy, przemywa wo¬ da, suszy w temperaturze 40°, sporzadza zawiesine we wrzacym cykloheksanie i ponownie saczy na nuczy. Otrzymuje sie chromatograficznie czysty 4- -amino-2-metylo-5-nitrowalerofenon o temperaturze topnienia 108-^112°. Przyklad IX. Roztwór 30,1 g 4-amino-3Hni- trobutyrofenoinu w 300 ml metanolu zadaje sie 3 g niklu Raney'a i uwodornia w temperaturze —35° pod cisnieniem normalnym. Po wchlonie¬ ciu 9,87 litra wodoru dodaje sie w atmosferze azotu roztwór 21,9 g kwasu glikolowego w 50 ml metanolu, odsacza sie katalizator a przesacz od¬ parowuje sie do sucha. Pozostalosc po odparowa¬ niu ogrzeiwa sie do temperatury 130°, po ochlo¬ dzeniu rozpuszcza sie w 600 ml 2n kwasu solne¬ go, saczy, doprowadza odczyn do wartosci pH = 8 i ekstrahuje lacznie okolo 2000 ml chlorku mety¬ lenu. Polaczone ekstrakty zateza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem do objetosci okolo 200 ml. Osad odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem plawi w 200 ml octanu etylowego, ponownie odsacza pod zmniejszonym cisnieniem i suszy pod próznia. Otrzymuje sie /5/6-butyrylo-benzimidazolilo-2/- -metanol o temperaturze topnienia 141—143°. Substrat mozna wytwarzac w sposób omówiony nizej. Roztwór 18,3 g 4^chlorabutyrofenonu w 100 ml kwasu siarkowego o temperaturze —20° zadaje sie w ciagu 5 minut w temperaturze od —20° do —15° mieszanina 40 ml kwasu siarkowego i 21 ml dymiacego kwasu azotowego, przy czym wszystkie skladniki rozpuszczaja sie. Calosc mie¬ sza sie nadal w ciagu 45 minut w temperaturze od —15° do—10°, wylewa na 1000 g lodu, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa woda, rozpuszcza w chloroformie, przemywa nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego i dwukrotnie woda, suszy nad siarczanem sodowym, saczy i od¬ parowuje do sucha. Pozostalosc po odparowaniu ekstrahuje sie na cieplo 25 ml metanolu. Otrzy¬ muje sie 4-chloro-3-nitrobutyrofenon o temperatu¬ rze topnienia 52—54°. Do autoklawu z roztworem 22,8 g 4-chloxo-3- -nitrobuityrofenonu w 300 ml etanolu wtlacza sie 50 g amoniaku. Nastepnie ogrzewa sie w oiagu godzin w temperaturze 100°, po ochlodzeniu do temperatury pokojowej odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem do sucha, ogrzewa z 200 ml 2n kwasu solnego w temperaturze 80—00° w cia¬ gu 1 godziny, dodatkiem lodu chlodzi sie do tem¬ peratury 15°, odsacza sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem i przemywa woda. Placek filtracyjny z nuczy rozpuszcza sie w 1000 ml chlorku mety¬ lenu, suszy nad siarczanem sodowym, zateza, za¬ daje eterem naftowym (o temperaturze wrzenia 60—80°) i calkowicie odparowuje sie chlorek me¬ tylenu. Krystalicznie wytracony 4-amino-3-nitro- butyrofenon odsacza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem i suszy pod próznia, otrzymujac substancje o temperaturze topnienia 128—129°. Przyklad X. Roztwór 35,5 g 4-metyloamino- -3^nitroacetofenonu w 500 ml metanolu zadaje sie 4 g niklu Raney'a i uwodornia w temperaturze —35°. Po wchlonieciu 12,5 litra wodoru zadaje sie w atmosferze azotu roztworem 27,3 g kwasu glikolowego w 100 ml metanolu, katalizator od¬ sacza sie a przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. Pozostalosc ogrzewa sie w atmosferze azotu w ciagu 90 minut w tempera¬ turze 130°. Po ochlodzeniu do temperatury po¬ kojowej calosc rozpuszcza sie w 300 ml 2n kwasu solnego i, ewentualnie za pomoca filtracyjnego srod- ka pomocniczego, saczy sie. Przesacz doprowadza sie stezonym lugiem sodowym i wreszcie roz¬ tworem sody do odczynu o wartosci pH = 8 oraz wytrzasa z chlorkiem metylenu. Warstwe chlorku metylenu oddziela sie i przemywa woda. War- stwe wodna wytrzasa sie 5nkrotnie z chlorkiem metylenu. Polaczone warstwy chlorku metylenu zateza sie do objetosci 300 ml a wytracony /5- -acetylo-l- temperaturze topnienia 178—179°) odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Po zatezeniu roztworu macierzystego do objetosci 100 ml uzyskuje sie dalsza ilosc produktu o temperaturze topnienia 1*76^177°. Siuibstrat mozna wytwarzac w sposób omówiony nizej. Roztwór 15,5 g 4-chloroacetofenonu w 100 ml kwasu siarkowego o temperaturze —20° zadaje sie w ciagu 2 minut mieszaniina 40 ml kwasu siarkowego i 21 ml dymiacego kwasu azotowego, w ciagu 1 godziny miesza sie w temperaturze od —25° do —20°, wylewa na 600 g lodu, osad od¬ sacza sie pod zmiejszonym cisnieniem, przemywa woda i rozpuszcza w chloroformie. Roztwór chlo¬ roformowy przemywa sie nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego i dwukrotnie woda, su¬ szy nad siarczanem sodowym, saczy i odparowuje do sucha. Pozostalosc po odparowaniu przekrysta- lizowuje sie z 50 ml metanolu, otrzymujac 4^chlo- ro-3-nitroacetofenon o temperaturze topnienia 92— 95°. Z 39,9 g 4-chlaro-3-nitroacetofenonu sporzadza sie w 200 ml etanolu zawiesine, zadaje 200 ml 33% wodnego roztworu metyloaminy, miesza do roz¬ poczecia krystalizacji a nastepnie pozostawia w ciagu kilku dni, wystrzasajac przy sposobnosci. Na stepnie odparowuje sie do sucha, zalewa 200 ml 2n kwasu solnego, ogrzewa do temperatury 30°, pozostawia do ochlodzenia, alaklizuje i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym, saczy i odparo¬ wuje. Jako pozostalosc otrzymany 4^metyloamino- -3-nitroacetofenon przekrystalizowuje sie z cyklo¬ heksanu, otrzymujac substancje o temperaturze topnienia 118—120°. Przyklad XI. W analogiczny sposób jak w przykladzie X, lecz wychodzac z 34,2 g 4^chloro- -3-nitrobutyrofenonu, 100 ml 33% wodnego roztwo¬ ru metyoaminy i 20 g kwasu glikolowego, mozna poprzez 4^metyloamino-3Hnitrobutyrofenoin o tem- M peraturze topnienia 71° otrzymac /5^butyrylo-l- -metylobenzimidazolilo-2/Hmetanol o temperaturze topnienia 153—154°. Przyklad XII. Roztwór 18,8 g 2-ehloro-4- -metyloamino-5-nitrobutyirofenonu w 190 ml me- C5 tanolu zadaje sie 2 g niklu Raney'a i uwodornia21 105 527 22 nynu Po wefclonieeiu 5 litrów wodoru dodaje sie do calosci w atmosferze azotu roztwór 11,4 g kwa^ su glikolowego w 50 ml metanolu, odsacza sie ka¬ talizator i odparowuje do sucha pod zmniejszo¬ nymi- cisnieniem. Pozostalosc ogrzewa sie w atmo¬ sferze azotu w ciagu 1 godziny w temperaturze 130° ; a po ochlodzeniu rozcieira sie z metanolem, po czyim zachodzi krystalizacja. Krystalizat chlodzi sie, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem i prze- mywa zimnym metanolem. Otrzymuje sie /5-buty- rylo-6-chloro-1Hmetylobenzimidazolilo-2/-metanol o temperaturze topnienia 183^-il85°. Substrat wytwarza sie w sposób omówiony nizej. Do 685 ml m-dwuchloroibenzenu dodaje sie 293 g trójchlorku glinowego, ogrzewa sie do tempera- tuiry 70° i mieszajac w temperaturze 70^90° wkrapla sie w ciagu 30 minut 213 g chlorku bu- tyrylu. Nadal miesza sie w ciagu 2 godzin w tem¬ peraturze 80—90°, po ochlodzeniu wylewa sie na 3000 g lodu i ekstrahuje octanem etylowym. Eks¬ trakty przemywa sie kolejno 2n kwasem solnym, woda, 2n roztworem sody i dwukrotnie woda, suszy nad siarczanem sodowym i, ostatecznie w temperaturze 70° pod próznia wytworzona za po¬ moca strumieniowej pompki wodnej, silnie zateza. Pozostalosc destyluje sie. Otrzymany 2,4-dwucihlo- robutyrofenon wykazuje temperature wrzenia 135 —141° pod cisnieniem 12 mm Mg. Do ochlodzonego do temperatury —23° roztworu 32,6 g 2,4-dwuchloroibutyrofenonu w 130 ml kwasu siarkowego dodaje sie w ciagu 10 minut w tem¬ peraturze od —25° do —20° mieszanine 24 ml kwasu siarkowego i 7,5 ml dymiiacego kwasu azo¬ towego, miesza nadal w ciagu 15 minut w temipe¬ raturze od —25° do ^20°, wylewa na lód i eks¬ trahuje chloroformem. Ekstrakty przemywa sie kolejno woda, roztworem wodoroiweglanu sodo¬ wego i dwukrotnie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Surowy 2,4-dwuchloro- -5-nitrobutyrofenon (o temperaturze topnienia 145—150°) mozna stosowac w dalszej reakcji, gdy 26,2 g tego zwiazku rozpuszcza sie w 50 ml eta¬ nolu i wkrapla do 150 ml, ochlodzonego do tem¬ peratury 8°, 33% wodnego roztworu metyloami- ny. Calosc miesza sie nadal w ciagu 2 godzin w temperaturze 5—8°, odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do sucha, zadaje 150 ml 2n kwasu sol¬ nego i w ciagu kilku minut ogrzewa do tempe¬ ratury 80—90°. Nastepnie chlodzi sie lodem do temperatury 10°, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa woda, rozpuszcza w chlorku metylenu, suszy nad siarczanem sodowym, zateza pod zmniejszonym cisnieniem, zadaje cykloheksa¬ nem* chlodzi do temperatury 15° i odsacza 2^chlo- ro-4-metyloamino-5-nitrobutyTofenon pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Suibstancja ta wykazuje tem¬ perature topnienia 95—97°. Przyklad XIII. 15,7 g 2-metylo-4-metyloami- no-5-mtrowalerofenonu w 180 ml metanolu za¬ daje sie 2 g niklu Raney'a i uwodornia pod nor¬ malnym cisnieniem w temperaturze 20—35°. Po wchlonieciu 4,2 litra wodoru dodaje sie w atmo¬ sferze azotu roztwór 9,12 g kwasu glikolowego w 50 ml metanolu, katalizator odsacza sde i od¬ parowuje do sucha. Pozostalosc ogrzewa sie w atmosferze azotu w ciagu 90 miut w tempe¬ raturze 130° a po ochlodzeniu rozpuszcza sie w 100 ml 2n kwasu solnego. Roztwór saczy sie 3 przez ziemie okrzemkowa, alkaJizuje, ekstrahuje chlorkiem metylenu, dwukrotnie przemywa woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Po¬ zostalosc przekryistalizowuje sie ze 100 ml octanu etylowego, otrzymujac /1,6-dwumetylo-^nwaleiry- lobenziimidazolilo-2/-metanol o temperaturze top¬ nienia 125°. Substrat mozna wytwarzac sposobem omówio¬ nym nizej. 17,5 g surowego mononitro-4-ch)loro-2-metylobu- tyrofenonu (zawierajacego okolo 50% 4^chloro-2- -metylo-5-nifcrofoutyrofenonu) zalewa sie 150 ml 33% wodnego roztworu metyloamiiny a po pozo¬ stawieniu 4-godzinnym w temperaturze pokojowej, odparowuje sie do sudha. Pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml cieplego 2n kwasu solnego, roztwór alaklizuje sie roztworem sody i trzykrotnie eks¬ trahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakty przemywa sie dwukrotnie woda, suszy nad siarczanem so-, dowym i odparowuje. Otrzymany jako pozostalosc, surowy 2nmetylo-4-metyloamino-5-nitrowialerofe- non przekrystalizowuje sie z ukladu cykloheksan/ /eter naftowy, otrzymujac substancje o tempera¬ turze topnienia 72^—77°. P r z y k l a d XIV. Analogicznie jak w przykla¬ dzie XIII, lecz wychodzac z surowego mononitro- -4-chloro-2-metylobutyrofenonu/ o zawartosci 75% 4-chloro-2-metylo-5-nitrobutyrofenonu, mozna po¬ przez 4-etyloamino-2-metylo-5-nitrobutyrofenon (o temperaturze topnienia 11'8-—1B1°) otrzymac /l- -etylo-5-butyTylo~6-metylobenzimidazolilo-2/-me- tanol o temperaturze topnienia l'52i—154°. Przyklad XV. ^Analogicznie jak w przykla¬ dzie X, lecz z 4-chloro-3-nitroacetofenonu mozna poprzez 4-butyloamino-3-nitroacetOifenon (o tem¬ peraturze 69—71°) wytwarzac /5-acetylo-l-n-buty- lobenzimidazolilo-2/-metanol o temperaturze top¬ nienia 1211—124°. Przyklad XVI. Analogicznie jak w przykla¬ dzie XIII, lecz Wychodzac z surowego mononitro- -4-chloro-2-metylobutyrofenonu (o zawartosci oko¬ lo 50% 4-chloro-2-metylo-5-nitrobutyrofenonu), mozna poprzez 4-lbutyloamino-2-metylo-5-nitrobUT tyrofenon (o temperaturze topnienia 80—82°) wy¬ twarzac /li-n-ibutylo-S-butyrylo-e-metylobenzimi- dazolilo-2/-metanol o temperaturze topnienia 78-^81°. Przyklad XVII. 2,5 g kwasu 5-butyrylo-6- -metylobenzimidazolokarboksylówego-2 rozpusz¬ cza sie w 100 ml 0,ln lugu sodowego i zadaje 14,5 g weglanu sodowego. Do powstalej zawiesiny do¬ daje sie w ciagu 10 minut porcjami 38 g cztero- fluoroboranu trójetylooksoniowego. Calosc miesza sie nadal w ciagu 30 minut, ekstrahuje octanem etylowym, przemywa dwukrotnie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje do sucha. Po¬ zostalosc po odparowaniu chromatografuje sie na .100 g zelu krzemionkowego za pomoca chlorofor¬ mu jako eluenta. Otrzymuje sie 5-butyrylo-6-me- tylobenzimidazolokarboksylan-2 etylowy o tempe¬ raturze topnienia 142—il44°. 91 40 45 50 55 90105 527 27 2* Przyklad XXVIII. Roztwór 5,0 g /5-butyry- IchI,6-dwumetylobenzimidazolilo^2/-metanolu w 100 ml chlorku metylenu zadaje sie 2,36 g chlorku acetylenu, miesza w ciagu 1 godziny w tempe¬ raturze pokojowej, po czym zadaje 5 ml trójety- loaminy. Calosc miesza sie nadal w ciagu 30 mi¬ nut, wytrzasa z roztworem wodoroweglanu sodo¬ wego i dwukrotnie z woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Otrzymuje sie 2-aceto- ksymetylo-5^butyrylo-l,6^dwumetylobenzdmidazol o temperaturze .topnienia 95,5—06°. Przyklad XXIX. 27,8 g 2-metylo-4-metylo- amino-5-nitroenantofenonu, rozpuszczonego w 300 ml metanolu, zadaje sie 9 g ndklu Raney'a i uwodornia w temperaturze 20—25° pod cisnie¬ niem normalnym do wchloniecia 6,8 litra wodoru. Roztwór z uwodorniania zadaje sie w atmosferze azotu roztworem 15 g kwasu glikolowego w 50 ml metanolu, katalizator odsacza sie a przesacz pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje sie. Pozosta¬ losc po odparowaniu ogrzewa sie w atmosferze azotu w ciagu 90 minut w temperaturze 130°, po ochlo¬ dzeniu rozpuszcza w 2n kwasie solnym, saczy, alkalizuje stezonym lugiem sodowym i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Warstwy organiczne laczy sie, dwukrotnie przemywa woda suszy nad siarcza¬ nem sodowym i odparowuje. Otrzymuje sie /1,6- -dwumetylo-5-enantyloben!2imddazoliloj2/-metanol o temperaturze topnienia 93—i93,5°. Substrat. wytwarza sie sposobem omówionym nizej. Roztwór 60,6 g 4-chloro^2-metylobenzoni- trylu w 60 ml eteru dwuetylowego wkrapla sie do wrzacego roztworu bromku n-heksylomagnezo- wego, wytworzonego z 12,1 g wiórków manezo- wych i 82,5 g 1-bromoheksanu w 125 ml eteru dwuetylowego. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 5 godzin w temperaturze wrzenia. Po ochlodzeniu wkrapla sie 150 ml 4n kwasu sol¬ nego. Calosc miesza sie nadal w ciagu 60 minut, pozostawia w oiagu nocy, oddziela sie warstwe eterowa, warstwe wodna przemywa sie eterem, polaczone warstwy eterowe przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym, odparowuje i de¬ styluje, otrzymujac w temperaturze 165—170° pod cisnieniem 10 mm Hg 4^chloro-2-metyloenantofe- non. 67.7 g 4-chloro-2-metyloenantofenonu rozpuszcza sie w 285 ml kwasu siarkowego, ochlodzonego do temperatury od —15° do —10° i w ciagu rndnuft zadaje kroplaimi mieszaniny 16,3 ml dy¬ miacego kwasu azotowego i 53 ml kwasu siar¬ kowego. Nadal miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze —15°, wlewa do 1500 ml wody z lo¬ dem i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Warstwe organiczna przemywa sie kolejno woda, roztworem wodoroweglanu sodowego i dwukrotnie woda, su¬ szy nad siarczanem sodowym i odparowuje. 4^hlo- ro-2nmetylo-5^nitroenantofenon mozna bez dalsze¬ go oczyszczania poddawac nastepnej reakcja. 78.8 g 4^chloro-2-metylo^5-nitroenantofenon roz¬ puszcza sie w 600 ml etanolu, zadaje 200 ml 33% wodnego roztworu metyloaminy, ogrzewa w ciaga 60 minut na lazni wodnej i pozostawia w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu nocy. Nastepnie odpa¬ rowuje sie do sucha* ogrzewa w ciagu 60 minut z 300 ml 2n kwasu solnego w temperaturze 80— 90°, dodajac lód chlodzi do temperatury 10—15°, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, rozpuszcza w chloifku metylenu, suszy nad siarczanem sodo- wym, ponownie odparowuje do sucha, rozciera z 200 ml eteru naftowego (o temperaturze wrze¬ nia 60—80°) i odsacza 2^metylo-4-metyloam;ino-5- -nitroenantofenon o temperaturze topnienia 77— 79°. Przyklad XXX. 5,6 g estru metylowego kwa¬ su N-metyIOH2Hnitro-4-butyrylo-5-metylooksanilo- wego, rozpuszczonego, w 100 ml metanolu, po do¬ daniu 1,0 g niklu Raney'a jako katalizatora uwo¬ dornia sie w temperaturze pokojowej. Mieszanine te rozciencza sie nastepnie 700 ml metanolu i ogrzewa na lazni wodnej az do rozpuszczenia wytraconych krysztalów. Katalizator odsacza sie a przesacz zateza sie do objetosci okolo 50 ml. Wytracone krysztaly odsacza sie na nuczy a prze- 2Q sacz zateza sie do sucha. Pozostalosc po odparo¬ waniu rozpuszcza sie w 40 ml chloroformu a roz¬ twór przesacza sie przez warstwe zelu krzemion¬ kowego (30 g). Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. Pozostalosc te jg krystalizuje sie z ukladu eter etylowy — eter naftowy. 54utyrylo-l,6-dwumetylobenzLmidazolo- karboksylan-2-metylowy wykazuje temperature topnienia 90—92°. Substrat mozna wytwarzac w sposób omówiony jg nizej. Roztwór 10,0 g 2-metylo-3-metyloamino-4^nitro- butyrofenonu w 150 ml chlorku metylenu zadaje sie 7,0 ml pirydyny i chlodzi do temperatury 5°. Mieszajac dodaje sie 10,3 g chlorku monoestru metylowego kwasu szczawiowego. Mieszanine te miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze 0^5°, po czym w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Nastepnie mieszanine reakcyjna prze¬ mywa sie dwukrotnie porcjami po 20 ml wody, ml 2n kwasu solnego, 30 ml lri roztworu wo¬ doroweglanu sodowego i 20 ml wody, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc krystalizuje sie z ukladu eter etylowy-eter naftowy. Ester mety- Iowy kwasu N-metylo-i2^nitro-4-butyrylo-5-metylo- oksanilowego wykazuje temperature topnienia 62— 64°. Przyklad XXXI. Analogicznie jak w przy¬ kladach I—XXX mozna wytwarzac: kwas 5-bu- tyrylo-l^metylo^-metoiksybenzimidazolokarboksy- lowy-2 o temperaturze topnienia powyzej 85° (z rozkladem); kwas S-cyklopropylokarbonylo-l^- -dwumetylobenzimidazolokarboksylowy-2 o tempe¬ raturze topnienia 98—100° (z rozkladem); 5-buty- rylo-l,6Hdwumetylobenzmidazolokarboksylan-2 izo¬ propylowy o temperaturze topnienia 90—91°; kwas -butyrylo^-metylobenzimidazolokarbo(ksylowy-2 o temperaturze topnienia 127^137° (z rozkladem, sól sodowa o temperaturze topnienia 275°); kwas ^butyrylo-l,6Hdwumetylo'benzimidazolokarboiksy- lowy-2 o temperaturze topnienia powyzej 100° (z rozkladem, sól sodowa o temperaturze topnienia 275—280°); kwas 5/6/-walerylobenzimidazolokar- boksylowy-2 o temperaturze topnienia 145° (z roz- gg kladem); kwas 5-butyrylo-6-chlorobenzimidazolo- 50 55 60105 52T karboksylowy-2 o temperaturze topnienia 90° (z rozkladem); kwas 5-acetylo-lametylobenzimdda- zolokarboksylowy^2 o temperaturze topnienia po¬ wyzej 135°; kwas S-butyrylo^l-metylobenzimidazo- lokarboksylowy-2 o temperaturze topnienia powy¬ zej 90° (z rozkladem); kwas 5-butyrylo-l-metylo- -e-clilorobenzimidazolokarboksylowy^ o tempera¬ turze topnienia 90° (z rozkladem); kwas S^walery- loJl,6^wumetylobenziimidazolo(karboiksylowy-2 o temperaturze topnienia powyzej 88° (z rozkla¬ dem); kwas 5^butyryIo-l-etylo-6-metylobenzimida- zolokarboksylowy-2 o temperaturze topnienia po¬ wyzej 80° (z rozkladem); kwas 5^acetylo-l-butylo- benzirnidazolokarboksylowy-2 o temperaturze top¬ nienia powyzej 75° (z rozkladem); kwas 54)uty- rylo-;l^butylo-6-metylobenztoidazolokarbotosylowy- -2 o temperaturze topnienia powyzej 70° (z roz¬ kladem); 5-propionylo-l,6-dwumetylobeinizimidazo- lilo^2/Hmetanol o temperaturze topnienia 139-^140°; /5-azobuty'rylo-l,6Hdwurnetylobenziimidazolilo*^/^ -metanol o temperaturze topnienia 158—160°; [5- -/2-metylobutyrylo/-(l,6Hdwumetylobenzim'idazolilo- ^2]^metanol o temperaturze topnienia 158°; i /5- -izowalerylo-1,6-dwumetylobenzimidazolilo-2/- -metanol o temperaturze topnienia 142—142,5°. PL PL PL PL PL PL PL