FI68230B - Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma acyl-bensimidazol-2-derivat - Google Patents

Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma acyl-bensimidazol-2-derivat Download PDF

Info

Publication number
FI68230B
FI68230B FI772521A FI772521A FI68230B FI 68230 B FI68230 B FI 68230B FI 772521 A FI772521 A FI 772521A FI 772521 A FI772521 A FI 772521A FI 68230 B FI68230 B FI 68230B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
formula
acid
methyl
benzimidazole
Prior art date
Application number
FI772521A
Other languages
English (en)
Other versions
FI68230C (fi
FI772521A (fi
Inventor
Ernst Habicht
Pier Giorgio Ferrini
Alfred Sallmann
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of FI772521A publication Critical patent/FI772521A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI68230B publication Critical patent/FI68230B/fi
Publication of FI68230C publication Critical patent/FI68230C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/807—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen all halogen atoms bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

m (ΛΛ\ kuulutusjulkaisu ^ 0 ^ ^ 48.8 6 (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 6 82 30 ee?Vt· C (45) Patentti myönnetty 12 08 1985
Patent ceddelat ' (51) Kv.lk.*/lnt.CI,4 C 07 D 235/2^4 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus - Patentansökning 772521 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 25 08 77 (Fl) (23) Alkupäivä — Giltlghetsdag 25.08.77 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 28.02.78
Patentti- ja rekisterihallitus (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. - „ Sc
Patent- och registerstyrelsen Ansökan utlagd och utl.skriften publieerad -04 ·°5 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 27.08.76 Luxemburg(LU) 75684 (71) Ciba-Geigy AG, Ch-4002 Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Ernst Habicht, Oberwil, Pier Giorgio Ferrini, Binningen,
Alfred Sallmann, Bottmingen, Sveitsi-Schweiz(CH) (74) Oy Jalo Ant-Wuorinen Ab (54) Ana 1ogiamenete1 mä terapeuttisesti tehokkaiden asyyli-bentsimidatsoli--2-johdannaiSten valmistamiseksi - Analogiförfarande för framställning av terapeutiskt verksamma acy1-bensimidazol-2-derivat
Tämä keksintö koskee analogiamenetelraää kaavan I
’J -$Xy- mukaisten farmaseuttisesti käyttökelpoisten asyyli-bentsimidatsoli-2-johdannaisten valmistamiseksi, jossa kaavassa R tarkoittaa mahdollisesti 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkanolilla esteröityä karbok-siryhmää tai mahdollisesti 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkanolilla tai 3-7 hiiliatomia sisältävällä dialkyyliaminoalkanolilla eette-röityä tai 2-7 hiiliatomia sisältävällä alkaanikarboksyylihapolla esteröityä hydroksimetyyliryhmää, tarkoittaa 1-7 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, fenyyliä tai syklopro- pyyliä, r^ on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, on vety, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, halogeeni tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi, edellyttäen, että sisältää vähintään kaksi hiiliatomia, kun R3 on vety, R2 etyyli ja R asetoksimetyyli, 2 68230 sekä tällaisten suolanmuodostavia ominaisuuksia omaavien yhdisteiden suolojen valmistamiseksi.
Kun R on eetteröity hydroksimetyyli, on se eetteröity esimerkiksi -C4-alkoksilla tai di-C1~C4-alkyyliamino—-C^-alkoksilla.
Kun R on esteröity hydroksimetyyli, on se esteröity esim. ase-toksilla, propionyylioksilla, butyryylioksilla, isobutyryylioksilla, valeroyylioksilla, kaproyylioksilla tai pivaloyylioksilla.
-C^-alkoksi on esim. metoksi, etoksi, n-propyylioksi, isopro-pyylioksi, n-butyylioksi, isobutyylioksi tai tert.-butyylioksi.
Di-C^-C^-alkyyliamino-C^-C^-alioksi on erityisesti dimetyyliami-no- tai dietyyliaminoetoksi.
-C7~alkyyli on esim. metyyli, etyyli-, n-propyyli, isopropyy-li, n-butyyli, isobutyyli, gert.-butyyli, n-pentyyli, n-heksyyli tai n-heptyyli.
Halogeeni on erityisesti halogeeni järjestyslukuun 35 asti, tämä mukaanluettuna, ts. fluori, kloori tai bromi.
Suolat ovat sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja, joissa R tarkoittaa karboksia, emästen kanssa; tällaiset suolat ovat erityisesti farmaseuttisesti käyttökelpoisia, myrkyttömiä suoloja emästen kanssa, kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetalli-, esim. natrium-, kalium-, magnesium- tai kalsiumsuoloja, lisäksi ammonium-suoloja ammoniakin tai amiinien kanssa, kuten alempialkyyli- tai hydroksialempialkyyliamiinien, esim. trimetyyliamiinin, trietyyli-amiinin tai di- tai tri-(2-hydroksietyyli)-amiinin kanssa.
Uusilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Niillä on erityisesti antiallergisia vaikutuksia, mikä voidaan osoittaa rotassa annostamalla noin 0,03 - noin 20 mg/kg suoneen ja noin 1 - noin 100 mg/kg oraalisesti passiivisessa kutaanjsessa anafylaksia-kokeessa (PCA-reaktio), joka suoritetaan Goose'n ja Blair'in mukaan, Immunology, Bd. 16, s. 749 (1969), jolloin passiivinen kutaaninen anafylaksia aikaansaadaan Ovary'n selittämän menetelmän mukaan, vrt.
68230 3
Progr. Allergy, Bd. 5, s. 459 (1958). Antiallerginen, erityisesti degranulaatiota estävä vaikutus voidaan osoittaa in vitro-kokeessa myös histamiinin vapautumisen perusteella rotan peritaneaalisoluista käyttämällä annosaluetta noin 0,1 - noin 100 yg/ml immunologisesti indusoidussa vapauttamisessa (jolloin käytetään esim. Nippostrongylus brasiliensis-tartutettuja rottia) ja noin 1,0 - noin 100 yg/ml kemiallisesti indusoidussa vapauttamisessa (jolloin tämä aikaansaadaan esimerkiksi N-4-metoksi-fenyylietyyli-N-metyyli-amiinin polymeerillä) .
Koeselostus
Yhdisteet I 5-butyryyli-6-metyyli-bentsimidatsoli-2-karboksyylihappoetyyli-esteri, II 5-butyryyli-6-kloori-1-metyyli-bentsimidatsoli-2-karboksyyli-happo, III 5-butyryyli-6-metoksi-1-metyyli-bentsimidatsoli-2-metanoli, IV 2-etoksimetyyli-5-butyryyli-1-metyyli-bentsimidatsoli, V 5-butyryyli-1,6-dimetyyli-bentsimidatsoli-2-karboksyylihappo, VI 5-butyryyli-1,6-dimetyyli-bentsimidatsoli-2-metanoli, VII 5-butyryyli-1,6-dimetyyli-bentsimidatsoli-2-karboksyylihappo-etyyliesteri VIII 2-asetoksimetyyli-5-butyryyli-1,6-dimetyyli-bentsimidatsoli ja IX 5-isobutyryyli-1,6-dimetyyli-bentsimidatsoli-2-metanoli.
Edellä lueteltuja tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä testattiin niiden antiallergisten ominaisuuksiensa suhteen.
1. Metodiikka
Nippostrongylus brasiliensis antiseerumi Goose ja Blair, Immunology 16, 749, 1969
Homosytotrooppisia, Nippostrongylus bras.'ta vastaan suunnattuja vasta-aineita indusoidaan rotissa tartuttamalla nämä kolminkertaisesti elävillä loistoukilla, Ensimmäisen, 5090 toukkaa/rotta sisältävän s.c.-injektion jälkeen suoritetaan 4 ja 6 viikkoa myöhemmin uudelleentartunta käyttäen kulloinkin 2000 toukkaa/eläin.. Näiden rottien seerumissa voidaan seuraavien kuukausien aikana osoittaa anafylaktisia vasta-aineita suurina konsentraatioina, joilla on luokan E immunoglobuliineilla karakateristiset ominaisuudet, kuten pitkäaikainen kiinnittyminen syöttösoluihin sekä lämpölabiliteetti.
4 68230
Passiivinen kutaaninen anafylaksia Ovary, Progr. Allergy 5, 459, 1958
Ihoreaktion aikaansaamiseksi ruiskutetaan intrakutaanisesti rottien kylkeen, kahteen kohtaan, joista karvat on poistettu, kulloinkin 0,1 ml laimennettua antiseerumia. 48 tunnin latenssiajan jälkeen annetaan eläimille vastaavaa antigeeniä (vesipitoista matouutet-ta vast, ovalbumiinia) suoneen, yhdessä 25 mg/kg:n kanssa Evans-sinistä. 20 minuutin kuluttua eläimet tapetaan, selkänahka preparoidaan ja siniseksi värjäytyneen alueen laajuus injektiokohtien kohdalla määritetään. Seerumilaimennus ja antigeenikonsentraatio valitaan kokeessa siten, että kontrolliryhmän eläimissä näiden PCA-aluei- den läpimitta on n. 15-17 mm ja reaktiopinta-alat täten n. 150-200 2 mm . Antamalla koeyhdistettä ennen antigeeniä tutkitaan jos valmiste vähentää PCA-reaktion esiintymistä, tai jopa poistaa sen.
Taulukossa on annettu PCA-reaktion prosentuaalinen väheneminen 3 mg/kg:n peroraalisen annostuksen jälkeen 15 minuuttia antigeenin annostamisen jälkeen.
Koetulokset
Taulukko
Yhdiste no._PCA-reaktion väheneminen 3 mg/kg p.o.
I 87 II 50 III 26 IV 80 V 73 VI 86 VII 60 VIII 93 IX 76
Taulukon tulokset osoittavat yksiselitteisesti, että yhdisteillä I-IX jo 3 mg/kg:ssa p.o. on erittäin hyviä - erinomaisia anti-allergisia ominaisuuksia.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet ovat siis käyttökelpoisia allergisia reaktioita estävinä aineina, esim. allergisten sairauksien, kuten astman sekä sisä- että ulkosyntyisen astman tai muiden allegisten sairauksien, kuten allergisen nuhan, esim.
II.
68230 5 heinänuhan, konjuktivitis'en tai allergisen dermatitis'en, esim. urtikaria'n tai ekseeman hoidossa ja profylaksiassa.
2-asemassa karboksilla tai hydroksimetyyli11a substituoituja bentsimidatsoleja voidaan GB-patenttijulkaisun 766 749 vast. US-patenttijulkaisun 3 318 889 mukaisesti käyttää välituotteina bents-imidatsoli-kobalamiinien vast, keskushermostoon vaikuttavien 2-kar-bamoyylioksimetyylibentsimidatsolien valmistamiseksi. Lisäksi on GB-patenttijulkaisusta 243 766 vast. US-patenttijulkaisusta 3 325 271 tunnettua, että 2-etoksi-metyylibentsimidatsolilla on antipyreetti-siä ja vastaavasti bentso-osassa mahdollisesti nitrolla, halogeenilla, alkyylillä, alkoksilla tai halogeenialkyylillä substituoituilla 2-alkoksimetyylibentsimidatsoleilla on herbisidisiä ominaisuuksia. Bentso-osassa asyyliryhmällä substituoidut bentsimidatsoli-2-johdannaiset ovat sitä vastoin uusia, lukuunottamatta julkaisussa J.Chem. Soc. CC), s. 70-74 (1969) mainittua etyyli-2-asetoksimetyyli-5-ase-tyylibentsimidatsolia.
Keksintö perustuu yllättävään havaintoon, että edustavalla joukolla kaavan I mukaisia yhdisteitä on edellä mainitussa PCA-reaktics-sa jo erittäin alhaisissa 3 mg/kg p.o.:n annoksissa odottamattomia selviä - erinomaisia antiallergisia ominaisuuksia.
Keksintö koskee erityisesti analogiamenetelmää kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa R tarkoittaa karbok-sia tai hydroksimetyyliä tai myös esteröityä karboksia tai eetteröi-tyä hydroksimetyyliä, joissa eetteröitynä hydroksiryhmänä on C^-C^-alkoksi, esim. metoksi tai etoksi, ja jossa tarkoittaa 1-7, edullisesti 1-4 hiiliatomia sisältävää alempialkyyliä, esim. metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä tai tert.-butyy1iä tai syklopropyyliä tai fenyyliä, R2 tarkoittaa vetyä tai C.( -C^-alkyy-liä, esim. metyyliä ja tarkoittaa vetyä, -C^-alkyyliä, esim. metyyliä, C^-C^-alkoksia, esim. metoksia tai halogeenia järjestyslukuun 35 saakka, esim. klooria, jolloin 68230 6 tähteet R^-C(=0)- ja Rmikäli tämä on eri kuin vety, mieluimmin ovat bentsimidatsolirenkaan 5- vast. 6-asemas-sa, ja tällaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R tarkoittaa karboksia, suolojen, erityisesti niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistamiseksi emästen kanssa.
Keksintö koskee erityisesti analogiamenetelmää esimerkeissä mainittujen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Uudet yhdisteet valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla. Niinpä ne voidaan saada esim. siten, että yhdiste, jonka kaava on R3 ^2 jossa toinen tähteistä X1 ja X2 tarkoittaa kaavan -C(=0)-R mukaista ryhmää ja toinen vetyä, tai sen suola, syklisoidaan.
Kaavan II mukaisten lähtöaineiden suoloina tulevat kysymykseen esimerkiksi happoadditiosuolat, kuten hydrohalogenidit, esim. hyd-rokloridit sellaisten yhdisteiden suoloina, joissa R tarkoittaa mahdollisesti eetteröityä tai esteröityä hydroksimetyyiiä, vast, alka-limetalli- tai ammoniumsuolat esim. natriumsuolat sellaisten yhdisteiden suoloina, joissa R tarkoittaa karboksia.
Syklisointi tapahtuu tavalliseen tapaan normaalissa, tai erityisesti valmistettaessa yhdisteitä, joissa R tarkoittaa mahdollisesti eetteröityä hydroksimetyyliä, korotetussa lämpötilassa, esim. noin 50 - noin 160°C:ssa, ennenkaikkea noin 110-140°C:ssa, tarvittaessa happamen kondensaatioaineen, kuten halogeenivetyhapon, esim. suolahapon ja/tai vettä sitovan aineen, esim. disykloheksyylikarbo-di-imidin läsnäollessa ja edullisesti inerttikaasussa, esim. typpi-atmosfäärissä.
Edellämainittu menetelmämuunnos on erityisen sopiva kaavan I
7 682 30 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R tarkoittaa mahdollisesti eetteröityä hydroksimetyyliä, jotka jälkeenpäin yksinkertaisesti tavanomaiseen tapaan voidaan muuttaa muiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi.
Kaavan II mukaiset lähtöaineet valmistetaan tarkoituksenmukaisesti in situ, esimerkiksi siten, että vastaavan 1,2-fenyleenidiamii-ni, jonka kaava on _ .NH_ s
a,-e —r II
(Ha) R3 tai sen happoadditiosuola, esim. hydrokloridi, saatetaan reagoimaan kaavan R-COOH (Hb) mukaisen hapon tai sen sopivan reaktiokykyisen johdannaisen, erityisesti esterin, kuten alempialkyyliesterin, amidin tai anhydridin, kuten happohalogenidin kanssa, esim. mahdollisesti eetteröidyn glykolihapon tai kloori- vast, bromioksaalihappo-etyyliesterin kanssa, tarvittaessa liuotin- tai laimennusaineen, kuten alempialkanolin, esim. metanolin tai etanolin läsnäollessa, ja/tai samalla lämmittäen noin 50-160°C:seen, esim. noin 110-140°C: seen. Tähän lähtöaineina tarvittavat 1,2-fenyleenidiamiinit voidaan saada esim. vastaavan 1,2-nitraniliiniyhdisteen, jonka kaava on
-CC
p X NH (Ile) 3 «2 tavallisella pelkistyksellä, kuten saattamalla tämä reagoimaan kemiallisten pelkistysaineiden, kuten natriumditioniitin tai sopivasti aktivoidun vedyn, kuten jalometallikatalysaattorilla, emäksisessä väliaineessa, esim. Raney-nikkelillä metanolissa tai etanolissa, 8 68230 katalyyctisesti aktivoidun vedyn kanssa. Tämän menetelmän erään muunnoksen mukaan voidaan tämä 1,2-nitraniliini-välituote (Ile) myös saattaa reagoimaan edellä mainitun hapon, esim. glykoli- tai oksaalihapon tai sen sopivan johdannaisen, esim. glykolihapon tai kloori-oksaalihappoalempialkyyliesterin kanssa ja sen jälkeen pelkistää nit-roryhmä, esim. vedyllä, Raney-nikkelin läsnäollessa.
Yllämainitun menetelmän toisessa muunnoksessa saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R tarkoittaa C2~Cy-alkaanihapolla este-röityä hydroksimetyyliä ja R2 tarkoittaa C^-C4-alkyyliä, saattamalla vastaava, kaavan Ild ° r<^V/N02 1^X'/-C2H5 <IId) R3 r2 mukainen disubstitutoitu 1,2-nitraniliini alttiiksi Lewis-hapollle, kuten sinkkikloridille, -C^-alkaanihappohydridissä, esim. asetan-hydridissä, jolloin tapahtuu renkaansulkeutuminen vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
Kaavan II mukaisten lähtöaineiden valmistamiseksi tarvittavat 1,2-nitraniliiniyhdisteet voidaan, mikäli ne eivät ole tunnettuja, valmistaa esim. lähtemällä vastaavista klooribentseeneistä, asyloi-malla nämä tavalliseen tapaan, esim. saattamalla ne reagoimaan kaavan R^-COHal tai (R^CO^O mukaisen yhdisteen kanssa, aluminiumtri-kloridin läsnäollessa, nitraamalla näin saatu halogeeni-alkanofeno-niyhdiste typpihappo/rikkihapolla ja saattamalla näin saatu kloori-nitroyhdiste reagoimaan ammoniakin tai kaavan R2NH2 mukaisen amiinin kanssa.
Uudet yhdisteet voidaan lisäksi valmistaa siten, että yhdisteessä, jonka kaava on R''ijfxy*3 (iii) R3 R2
II
9 68230 jossa X-j on a) CH^OH, b) COOH, c) CI^OR^, d) COOR^, e) kloorimetyy-li tai trikloorimetyyli, f) C^OR,- tai g) CH=0, R^ tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä ja R^ tarkoitttaa 2-7 hiiliatomia sisältävää alkanoyyliä ja R^-R^ tarkoittavat samaa kuin edellä; kun X^ on a) tai c) , hapetetaan X^ karboksiksi tai R^-.lla esteröidyksi karboksiksi, kun X^ on a), alkanoyloidaan ryhmäksi f), kun X^ on f), hydrolysoidaan X^ ryhmäksi a), kun X^ on b), esteröidään X^ ryhmäksi d), kun X^ on d), hydrolysoidaan X^ ryhmäksi b), kun X^ on trikloorimetyyli, muutetaan X^ ryhmäksi b), kun X^ on kloorimetyyli, muutetaan X^ ryhmäksi a) tai kun X3 on g) , hydrataan ryhmäksi, a) tai kun X^ on f) ja R2 on vety, tuodaan yhdisteeseen alkyyliryhmä .
Ryhmä X^ on ensisijassa oksidatiivisesti karboksiryhmäksi R muutettavissa oleva tähde, erityisesti formyyliryhmä, jolloin tämä voidaan muodostaa myös in situ hapetusreaktion aikana, esim. metyyli- tai aminometyyliryhmästä tai epäorgaanisella hapolla, kuten ha-logeenivetyhapolla, esim. kloorivetyhapolla, esteröidystä tai syklisellä 2-hydroksieetterillä, esim. 2-hydroksitetrahydropyraani11a, tai syklisellä 2- tai 4-hydroksitioeetterillä, esim. 2-hyöroksitetra-hydrotiopyraanilla, 2-hydroksitetrahydrotiofeenilla tai 4-hydroksi- 4-metoksi-tetrahydrotiopyraanilla eetteöridystä hydroksimetyyliryhmästä, tai vapauttaa johdannaisesta, kuten alempialkyleeni- tai di-alempialkyyliasetaalista tai imiinistä, esim. bentsyyli-imiinistä. Liäskis voidaan myös mahdollisesti substituoitu, esim. 5-asemassa di-alempialkoksimetyyliä, kuten dietoksimetyyliä sisältävä 2-furyyli ha-pettavasti muuttaa karboksyyliryhmäksi.
Hapetus voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla, esim. käsittelemällä hapettavalla raskasmetalliyhdisteellä, ja kaavan II mukaisten lähtöaineiden ollessa kysymyksessä, joissa X^ tarkoittaa 10 68230 formyyliryhmää tai hapettavasti täksi muutettavissa olevaa tähdettä, kuten jotakin edellämainittua esteröityä tai eetteröityä hydroksi-metyyliryhmää, tai mahdollisesti substituoitua 2-furyyliä mieluimmin kromia-VI tai mangaania-VII sisältävällä hapettavalla yhdisteellä, esim. kromitrioksidilla tai erityisesti kaliumpermanganaatilla, ja kaavan II mukaisten lähtöaineiden ollessa kysymyksessä, joissa X^ tarkoittaa jotakin edellämainittua eetteröityä hydroksimetyyliryhmää myös mangaania-IV sisältävällä hapettavalla yhdisteellä, kuten mangaanidioksidilla. Tällöin työskennellään edullisesti sopivan liuotin- tai laimennusaineen, esim. asetonin tai pyridiinin tai niiden mieluimmin vesipitoisen seoksen läsnäollessa, tarvittaessa samalla jäähdyttäen tai lämmittäen, esim. noin 0° - noin 80°C:n lämpötila-alueella .
Formyyliryhmä voidaan pelkistää hydroksimetyyliksi esim. myös sen selektiivisen pelkistyksen aikaansaavalla pelkistysaineella, kuten sopivalla boorihydr.idillä tai natriumboorihydridillä, esim. nat-riumboorihydridillä, tai natriumsyaaniboorihydridillä, mieluimmin alempialkanolissa tai heksametyylifosforihappotriamidissa, tai di-isoamyyliboraanilla tetrahydrofuraanissa, tarvittaessa samalla jäähdyttäen tai lievästi lämmittäen, esim. noin 0-100°C:ssa ja/tai inert-tikaasussa, kuten typpikaasussa.
Muita ryhmiksi R muutettavissa olevia tähteitä ovat kaavan R mukaisesta mahdollisesti esteröidystä tai amidoidusta karboksyyli-ryhmästä erilliset ja näiksi muutettavissa olevat funktionaalisesta muunnetut karboksyyliryhmät., kuten syanoryhmä, sykliset iminoeette-riryhmät, esim. 4,4- tai 5,5-dialempialkyyli-, kuten 4,4- tai 5,5-dimetyyli-4,5-dihydro-oksatsolyyli-(2), tai 4,4,6-trialempialkyyli-, kuten 4,4,6-trimetyyli-5,6-dihydro-oksatsinyyli-(2), tai trialempi-alkoksi- tai trihalogeenimetyyliryhmät, esim. trikloorimetyyli. Nämä ryhmät voidaan muuttaa karboksiryhmäksi solvolyyttisesti, esim. hydrolyyttisesti yleensä happamen tai mieluimmin alkalisen hydrolyy-siaineen, kuten orgaanisen sulfonihapon, esim. p-tolueenisulfoniha-pon tai mesityleenisulfonihapon tai mineraalihapon, esim. rikkihapon tai alkalimetallihydroksidin, esim. natriumhydroksidin läsnäollessa, ja trialempialkoksimetyyliryhmä voidaan muuttaa myös esteröidyksi karboksiksi ja syanoryhmä myös karbamyyliryhmäksi. Syanon ja tri-halogeenimetyylin hydrolyysissä työskennellään mieluimmin emäksises-ti, ja syklisten iminoeetteriryhmien hydrolyysissä mieluimmin happamasti. Käsittelemällä kaavan II mukaista lähtöainetta, jossa li 68230 tarkoittaa syanoa tai syklistä iminoeetteriryhmää, alkoholilla, esim. alempialkanolilla, ammoniumkloridin tai mineraalihapon, esim. rikkihapon tai kloorivetyhapon läsnäollessa, ja sen jälkeen mahdollisesti hydrolysoimalla välillisesti muodostunut avoketjuinen iminoeetteri, voidaan saada kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R tarkoittaa es-teröityä karboksiryhmää, esim. alempialkoksikarbonyyliä. Jos kaavan II mukainen lähtöaine, jossa X^ tarkoittaa trihalogeenimetyyliä, erityisesti trikloorimetyyliä, saatetaan reagoimaan alkoholin, kuten alempialkanolin, tai ammoniakin, hydroksyyliamiinin tai primäärisen tai sekundäärisen amiinin kanssa, ja sen jälkeen veden kanssa, voidaan muodostaa suoraan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R tarkoittaa esteröityä tai amidoitua karboksia. Edellämainitut reaktiot voidaan suorittaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä, yleensä liuotin- tai laimennusaineiden tai tällaisten seosten läsnäollessa, ja tarvittaessa samalla jäähdyttäen tai lämmittäen, esim. noin 0-120°C:n lämpötila-alueella.
Muita solvolyyttisesti kaavan R mukaisiksi ryhmiksi muutettavissa olevia tähteitä ovat esimerkiksi mahdollisesti esteröidys-tä tai eetteröidystä hydroksimetyylistä erilliset ja solvolyyttisesti näiksi muutettavissa oleva esteröidyt tai eetteröidyt hydroksi-metyyliryhmät. Tämäntyyppisiä esteröityjä hydroksimetyyliryhmiä ovat esimerkiksi epäorgaanisilla hapoilla, kuten halogeenivetyhapoilla esteröidyt hydroksimetyyliryhmät, esim. kloori- tai bromimetyyli.
Tämän tyyppisiä eetteröityjä hydroksimetyyliryhmiä ovat esimerkiksi syklisellä, mieluimmin 5- tai 6-jäsenisellä 2- tai 4-hydroksieette-rillä tai -tioeetterillä, esim. 2-hydroksitetrahydropyraan.illa, 2-hydroksitetrahydrotiopyraanilla, 2-hydroksitetrahydrotiofeenilla tai 4-hydroksi-4-metoksi-tetrahydrotiopyraanilla tai silanclilla, kuten trialempialkyylisilanolilla, esim. trimetyylisilanolilia eetteröidyt hydroksimetyyliryhmät. Mainitut ryhmät voidaan tavalliseen tapaan hydrolysoida hydroksimetyyliksi, esimerkiksi happamen tai ennenkaikkea emäksisen hydrolyysiaineen, kuten orgaanisen sulfonihapon, esim. p-tolueenisulfonihapon tai mesityleenisulfonihapon, tai mineraali-hapon, esim. rikkihapon tai kloorivetyhapon, tai aikaiimetallihydrok-sidin, esim. natriumhydroksidin läsnäollessa. Hydrolysoitaessa esteröityjä hydroksimetyyliryhmiä työskennellään mieluimmin emäksisestä, esim. natriumhydroksidissa. Hydrolysoitaessa hydroksieetterL1lä ja hydroksitioeettereillä eetteröityjä hydroksimetyyliryhmiä työskennellään mieluimmin lievästi happamesti esim. käyttämällä p-tolueeni- 12 68230 suifonihappoa metanolissa tai tolueenissa. Tioeetteriyhdisteet voidaan hydrolysoida myös neutraalisti hopeasuolojen, kuten hopea-nitraalin läsnäollessa. Silanyylioksimetyyliryhmien hydrolyysiä varten ei tarvita mitään apuaineita. Edellä mainitulla tavalla es-teröidyt hydroksimetyyliryhmät voidaan solvolysoida eetteröidyiksi hydroksimetyyliryhmiksi R myös reaktiolla vastaavan alkoholin, kuten alempialkanolin, tai mieluimmin vastaavan metailialkoholaatin, kuten alkalimetalli-, esim. natriumalempialkanolaatin kanssa.
Lähtöaineet voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla.
Kaavan III mukaiset lähtöaineet, joissa tarkoittaa syklistä iminoeetteriryhmää tai syklisellä 2- tai 4-hydroksieetterillä tai 2- tai 4-hydroksitioeetterillä eetteröityä hydroksimetyyliryh-mää, voidaan valmistaa esimerkiksi siten, että vastaava yhdiste, jonka kaava on -££>> 7^ (lila) r3 k2 jossa Y tarkoittaa ryhmää -M-Hal tai -M/2, M alkuaineiden jaksollisen järjestelmän ryhmän II metalliatomia ja Hai klooria, bromia tai jodia, saatetaan reagoimaan kaavan R^-COOH mukaisen hapon tai sen reaktiokykyisen funktionaalisen johdannaisen, kuten kloridin tai ennenkaikkea nitriilin kanssa ja hydrolysoidaan mahdollisesti primäärisesti muodostunut kaavan -C(=NH)-R.j mukainen ryhmä, esim. lievällä happokatalyysillä, Tähän lähtöaineina käytettävät kaavan lila mukaiset yhdisteet valmistetaan mieluimmin in situ siten, että yhdisteessä, jonka kaava on
Hai _J_ || V- y 1 (Hlb) R3 k2 jossa Hai tarkoittaa klooria, bromia tai jodia, ja karboksia, il 1 3 68230 syanoa tai hydroksimetyyliä, ryhmä muutetaan ensin tähteeksi ja sen jälkeen Hai muutetaan ryhmäksi Y, esim. kaavan -MgHal mukaiseksi ryhmäksi, reaktiolla vastaavan metallin, esim. magnesiumin kanssa. Kaavan lila mukaiset yhdisteet, joissa Y on muu kuin magnesium, ja tarkoittaa esim. ryhmää -Cd/2, voidaan myös valmistaa saattamalla vastaavat halogeenimagnesiumyhdisteet reagoimaan kaavan MHal2 mukaisen suolan, esim. kadmiumkloridin kanssa. Ryhmän Y^ muuttaminen mainituiksi ryhmiksi tapahtuu tavalliseen tapaan. Karboksi voidaan joko ensin muuttaa esim. tionyylikloridilla metyleeniklori-dissa halogeenikarbonyyliksi ja sen jälkeen reaktiolla vastaavan aminoalkanolin, esim. aminoisobutanolin kanssa tai reaktiolla vastaavan atsiridiinin, esim. 2,2-dimetyyliatsiridiinin kanssa ja sen jälkeen happokatalysoidulla renkaan laajennuksella muuttaa joksikin edellä mainituksi iminoeetteriryhmäksi, esim. 4,4- vast. 5,5-dime-tyyli-4,5-dihydro-oksatsolyyliksi-(2). Syano voidaan reaktiolla vastaavan aminoalkanolin tai alkaanidiolin, esim. 4-amino-2-metyyli-pentan-2-olin tai 2-metyyli-pentan-2,4-diolin kanssa nappokataly-soimalla muuttaa myös iminoeetteriryhmäksi, esim. 4,4,6-trimetyyli- 5,6-dihydro-oksatsinyyliksi-(2). Hydroksimetyyli voidaan eetteröidä esimerkiksi reaktiolla kloorisilaanin, esim. trimetyylikloorisilaa-nin kanssa pyridiinissä tai vastaavalla tyydyttymättömällä syklisellä eetterillä vast, tioeetterillä, esim. dihydropyraanilla, dihydro-tiopyraanilla, 2,3-dihydrotiofeenilla tai 4-metoksi-1,2-dihydro-y-tiopyraanilla, happokatalysoimalla esim. p-tolueenisulfcnihapolla tolueenissa tai asetonissa, muuttaa syklisellä 2- tai 4-hydroksieet-terillä tai -tioeetterillä eetteröidyksi hydroksimetyyliksi, esim.
2-tetrahydropyranyylioksimetyyliksi, 2-tetrahydrotiopyranyylioksi-metyyliksi, 2-tetrahydrotienyylioksimetyyliksi tai 4-(4-metoksi)-tetrahydropyranyylioksimetyyliksi. Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa myös kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa on forrayyli, siten, että kaavan Illb mukaisessa yhdisteessä, jossa Y-j on asetali-soitu formyyli, kuten alempialkyleenidioksi- tai dialempialkoksime-tyyli, Hai muutetaan ryhmäksi Y ja sen jälkeen ryhmäksi R^-Ct-O)-ja hydrolysoidaan asetalisoitu formyyliryhmä, esim. happokatalyyt-tisesti.
Muut kaavan III mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa vastaavalla tavalla lähtemällä vastaavista kaavan Ha mukaisista 1,2-feny-leenidiamiineista, jotka saadaan vastaavista nitroanilinoyhdisteisuä pelkistämällä nitroryhmä, esim. vedyllä Raney-nikkelin läsnäollessa, 14 68230 kuten on selitetty niiden käsittelyn yhteydessä glykolihapon tai sen sopivan reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, esim. reaktiolla kaavan X^-COOH mukaisen hapon, kuten mono- tai trihalogeenietikkahapon tai dialempialkoksietikkahapon tai sen reaktiivisen johdannaisen, kuten alempialkyyliesterin kanssa.
Lisäksi voidaan kaavan III mukaiset lähtöaineet, joissa tarkoittaa formyyliä tai syaania saada myös siten, että 1- tai 2-asemas-sa substituoimaton, karbosyklisessä renkaassa kaavan R^-C(=0)- mukaisen asyyliryhmän sisältävä ja mahdollisesti edelleensubstituoitu bentsimidatsoli saatetaan reagoimaan 2-kloori-1,1,2-trifluori-etee-nin kanssa ja näin saatu, 2-asemassa substituoimaton 1-(2-kloori- 1,1,2-trifluori-etyyli)-bentsimidatsoli, joka karbosyklisessä osassa sisältää kaavan R.j-C(=0)- mukaisen ryhmän ja mahdollisesti muita subs-tituentteja, saatetaan reagoimaan alkoholin, kuten alempialkanolin, esim. etanolin kanssa emäksen, kuten alkalimetallihydroksidin, esim. natriumhydroksidin läsnäollessa, tai hydroksyyliamiini-happoaddi-tiosuolan, esim. sen hydrokloridin kanssa emäksen, esim. pyridiinin läsnäollessa. Näin saadaan kaavan III mukainen yhdiste, jossa X-j tarkoittaa asetalisoitua formyyliryhmää, kuten dialempialkoksimetyy-liä, esim. dietoksimetyyliä, vast, hydroksi-iminometyyliryhmää, joka sinänsä tunnetulla tavalla, esim. hydrolyysillä, voidaan muuttaa formyyliryhmäksi X^, tai dehydratisoimalla, esim. fosforipentoksidil-la tai 4-metyylifenyylisulfonyylikloridilla voidaan muuttaa syano-ryhmäksi X^.
Kaavan III mukainen lähtöaine, jossa X^ tarkoittaa syanoa, voidaan saada myös esim. käsittelemällä kaavan III mukainen yhdiste, jossa X^ tarkoittaa trihalogeenimetyyliä, esim. trikloorimetyyliä, vesipitoisella ammoniakilla.
Uudet yhdisteet, joissa R tarkoittaa edellä esitetyn mukaisesti esteröityä karboksiryhmää, voidaan myös valmistaa siten, että kaavan VI
nrcn—f ]T Vx3' N (VI)
Ro i 3 R2 1 5 68230 mukaisessa yhdisteessä, jossa on a) CH2OH, b) COOH, c) CH2OR4, d) COOR^ tai f) CH2OR,-, R4 tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää al-kyyliä ja R5 tarkoittaa 2-7 hiiliatomia sisältävää alkanoyyliä ja R^-R-j tarkoittavat samaa kuin edellä, hapetetaan ryhmä R^-CH(OH)-ryhmäksi R^-C(=0)- ja kun on a) tai f), hapetetaan x^ ryhmäksi b) tai vast, kun on c), hapetetaan X^ ryhmäksi b), ja haluttaessa muutetaan saatu yhdiste, jossa R tarkoittaa karboksia, suolaksi.
R.j-CH (=OH) - ryhmän hapetus, joka ryhmä voidaan muodostaa myös in situ hapetusreaktion kuluessa, esim. vastaavasta kaavan R^Cl·^-mukaisesta ryhmästä, tai joka myös voidaan vapauttaa johdannaises-taan, kuten esteristä, esim. halogeenivety- tai alempialkaanihappo-esteristä, tapahtuu tavalliseen tapaan. Hapetusaineena tulevat kysymykseen esimerkiksi hapettavat raskasmetalliyhdisteet, mieluimmin klori-VI tai mangaani-VII sisältävät hapettavat yhdisteet. Tällöin työskennellään edullisesti sopivan liuotin- tai laimennusaineen, esim. asetonin tai pyridiinin läsnäollessa, tai mieluimmin sen vesipitoisen seoksen läsnäollessa, tarvittaessa samalla jäähdyttäen tai lämmittäen, esim. lämpötila-alueella noin 0 - noin 80°C.
Lähtöaineena käytettävät kaavan VI mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esim. siten, että sinänsä tunnetulla tavalla vastaava kloo-ribentseeni asyloidaan reaktiolla kaavan R^-COHal tai (R1CO)2° mukaisen yhdisteen kanssa aluminiumtrikloridin läsnäollessa, näin saatu halogeeni-alkanofenoniyhdiste nitrataan typpihappo/rikkinapolla ja näin saatu vastaava kloorinitroyhdiste saatetaan reagoimaan ammoniakin tai kaavan R2NH2 mukaisen amiinin kanssa ja näin saatu nitio-aminoalkanofenoniyhdiste pelkistetään lievissä olosuhteissa, esim. vedyllä palladium-hiilen läsnäollessa, edullisesti inertissä liuot-timessa, kuten dioksaanissa, ja normaaleissa lämpötila- ja paine-olosuhteissa, ja näin saatu kaavan VIb
'‘'CC
RJ? R2 mukainen yhdiste kondensoidaan kaavan R-COOH (Hb) mukaisen hapon tai sen sopivan funktionaalisen johdannaisen, esim. glykolihapon 16 68230 kanssa. Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa myös edellämainitut kaavan Via ri'ch2~00" R3 R2 (Via) mukaiset yhdisteet, pelkistämällä mainittu nitroasyylivälituote tavalliseen tapaan esim. sinkillä etikkahapossa vastaavaksi kaavan NH2 (VI., R3 R2 mukaiseksi yhdisteeksi, ja saattamalla tämä reagoimaan edelleen edellämainitulla tavalla.
Keksinnön mukaisesti saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa joksikin toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, ja/ tai suola haluttaessa muutetaan vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi ja/tai saatu vapaa, suolan muodostava yhdiste muutetaan suolaksi.
Niinpä voidaan kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa R tarkoittaa karboksia, tämä sinänsä tunnetulla esteröimismenetelmällä muuttaa C1-C4-alkanolilla esteröidyksi karboksiryhmäksi. Niinpä voidaan esteröidä esim. käsittelemällä diatso-C^-C^-alkaanilla, sopivalla N,N-dialempiälkyyliformamidiasetaalilla, esim. N,N-dimetyyliform-amididietyyliasetaalilla tai N,N-dimetyyliformamidimetosulfaarilla tai tri-C^-C^-alkyylioksoniumtetrafluoriboraatilla tai -heksafluori-fosfaatilla, karbonaatilla tai pyrokarbonaatilla, esim. dietyyli-(pyro)karbonaatilla tai di-C^-C^-alkyylisulfiitilla tai tri-C^-C^-alkyylifosfiitilla, sopivan happamen aineen, kuten p-tolueenisulfo-nihapon läsnäollessa, tai C^-C^-alkanolilla, sopivan kondensaatio-aineen, kuten dehydratoivan aineen, esim. disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa. Lisäksi voidaan kaavan I mukainen yhdiste, jos- il 17 68230 sa vapaa karboksyyliryhmä R on suolan muodossa, esim. alkalimetal-li- tai natriumsuolan muodossa, muuttaa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R tarkoittaa Ci-C4-alkanolilla esteröityä karboksia, saattamalla reagoimaan -C^-alkanolin reaktionkykyisen esterin, esim. C^-C^-alkyylihalogenidin, esim. -kloridin, -bromidin tai -jo-didin kanssa, tai di-C^-C^-alkyylisulfaatin kanssa, tai kaavan I mukainen yhdiste, jossa on vapaa karboksyyliryhmä R anhvdridin, mieluimmin halogeenikarbonyylin, esim. kloorikarbonyyliryhmän muodossa, joka voidaan muodostaa esim. käsittelemällä kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R tarkoittaa karboksia, halogenoimisaineella, esim. tionyylikloridilla, saattamalla tämä reagoimaan metalli-C^-C^-alka-nolaatin tai -C^-alkanolin kanssa happoa sitovan emäksen läsnäollessa.
Kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa R tarkoittaa esteröityä karboksia, esim. myös p-nitro- vast. 2,4-dinitrofenoksi- tai -bent-syylioksikarbonyyliä, voidaan tämä muuttaa joksikin toiseksi este-röidyksi karboksiryhmäksi esteröimällä uudestaan, esim. käsittelemällä -C^-alkanolilla, tarvittaessa sopivan uudelleenesteröimiskata- lysaattorin, kuten alkalimetalli-, esim. natrium- tai kaliumalkano-laatin läsnäollessa.
Kaavan I mukaisessa yhdisteessä voidaan esteröity karboksyyliryhmä R tavanomaiseen tapaan muuttaa vapaaksi karboksyylirvhmäksi, esim. hydrolysoimalla, yleensä alkalisessa väliaineessa, kuten käsittelemällä vedellä alkalimetalli- tai maa-alkalimetallihydroksidin, esim. natriumhydroksidin läsnäollessa.
Kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa R2 tarkoittaa vetyä, voidaan tämä korvata -C^-alkyylitähteellä esim. käsittelemällä C^-C^-alkanolin reaktiokykyisellä esterillä, kuten halogenidilla emäksen, esim. alkalimetallialkoholaatin läsnäollessa.
Mahdollisesti halogenidi- tai suolanmuodossa oleva karboksyyliryhmä R voidaan lisäksi reaktiolla boorihydridin tai vedyn kanssa hydrauskatalysaattorin läsnäollessa pelkistää hydroksimetyyliksi. Mahdollisesti suolan, esim. alkalimetalli-, kuten natriumsuolan muodossa olevan karboksiryhmän pelkistämiseksi käytetään mieluimmin boraania, esim. diboraania tai boraanitetrahydrofuraanikompleksia. Halogeenikarbonyyliryhmät, kuten kloorikarbonyyli, pelkistetään mieluimmin vedyllä palladiumin läsnäollessa, mieluimmin kantaja-aineella, 18 68230 kuten bariumsulfaatilla, ja tarvittaessa rikkipitoisen apukataly-saattorin, esim. tiovirtsa-aineen läsnäollessa.
Lisäksi voidaan kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa R tarkoittaa hydroksimetyyliä, tämä tavanomaiseen tapaan esim. reaktiolla eetteröivän aineen kanssa muuttaa -C^-alkanolilla tai vast. C3_C7”dialkyyliaminoalkanolilla eetteröidyksi hydroksimetyyliryhmäk-si. Eetteröiviä aineita ovat esimerkiksi vastaavien alkoholien reaktiiviset esterit, esimerkiksi niiden epäorgaanisten happojen, kuten kloori-, bromi- tai jodivetyhapon tai rikkihapon tai orgaanisten sul-fonihappojen, esim. metaani-, bentseeni-, p-bromibentseeni- tai p-tolueenisulfonihapon kanssa saadut esterit, lisäksi vastaavista 1,2-dioleista johdetut epoksidit. Reaktio mainittujen eetteröivien aineiden kanssa voi tapahtu tavalliseen tapaan, esimerkiksi alkalimetal-iihydridin tai -alkoholaatin esim. natriumhydridin tai natriummeta-nolaatin läsnäollessa, tai käyttämällä eetteröivää yhdistettä suolana, esim. natriumsuolana. Lisäksi voidaan kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa R on hydroksimetyyli, tämä esteröidä C2-C^-alkaaniha-polla tavanomaiseen tapaan, esim. esteröimällä suoraan vastaavalla hapolla mineraalihapon, esim. kloorivetyhapon tai rikkihapon läsnäollessa, tai reaktiolla karboksyylihapon reaktiivisen johdannaisen, esim. anhydridin kanssa, kuten anhydridin tai kloridin, tai esterin, kuten alempialkyyli- tai p-nitrofenyyli-, 2,4-dinitrofenyyliesterin kanssa, tarvittaessa happamen tai ennenkaikkea emäksisen kondensaa-tioaineen läsnäollessa, raktiossa happoanhydridin kanssa, esim. py-ridiinin läsnäollessa ja reaktiossa esterin kanssa, esim. alkali-metalli-, kuten natrium- tai kaliumalkoholaatin läsnäollessa, ja näin muuttaa esteröidyksi hydroksimetyyliryhmäksi R. Hydroksimetyy-liryhmän eetteröinti vast, esteröinti voi tapahtua myös siten, että nämä ensin tavalliseen tapaan, esim. fosforitribromidilla tai tio-nyylikloridilla muutetaan haloqeenimetyyliryhmäksi, ja sen jälkeen saatetaan reagoimaan vastaavan alkoholin alkalimetalli-, esim. nat-rumalkoholaatin kanssa tai vastaavan karboksyylihapon alkalimetalli-, esim. natriumsuolan kanssa.
Mahdollisesti esteröidyt hydroksimetyyliryhmät R voidaan lisäksi hapettaa karboksiryhmiksi ja eetteröidyt hydroksimetyyliryhmät vastaavasti esteröityiksi karboksiryhmiksi. Hapetus voi tapahtua sinänsä tunnetulla tavalla esim. reaktiolla hapettavan raskasmetal- 1 9 68230 liyhdisteen kanssa, lähdettäessä hydroksimetyylistä, mieluimmin kromia--VI tai mangaania-VII sisältävän hapettavan yhdisteen, esim. kromitrioksidin tai erityisesti kaliumpermanganaatin kanssa, ja lähdettäessä eetteröidystä hydroksimetyylistä R lisäksi mangaania-IV sisältävän yhdisteen, kuten mangaanidioksidin kanssa. Tällöin työskennellään mieluimmin sopivan liuotin- tai laimennusaineen, esim. asetonin tai pyridiinin tai mieluimmin sen vesipitoisen seoksen läsnäollessa, tarvittaessa samalla jäähdyttäen tai lämmittäen, esim. lämpötila-alueella noin 0-80°C.
Saadut vapaat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R tarkoittaa karboksia, voidaan sinänsä tunnetulla tavalla muuttaa suoloiksi mm. käsittelemällä emäksellä tai karboksyylihapon sopivalla suolalla, yleensä liuotin- tai laimennusaineen läsnäollessa.
Saadut suolat voidaan sinänsätunnetulla tavalla muuttaa vapaiksi yhdisteiksi, esim. käsittelemällä happamella aineella, kuten mi-neraalihapolla.
Yhdisteet, myös niiden suolat, voidaan myös saada niiden hydraat-tien muodossa tai ne voivat sisältää kiteytykseen käytettyä liuotinta.
Koska uudet yhdisteet vapaassa muodossa ja suolojensa muodossa ovat hyvin samankaltaisia, on edelläolevassa ja jäljempänä seuraa-vassa vapailla yhdisteillä tai niiden suoloilla samanaikaisesti ja tarkoituksenmukaisesti ymmärrettävä tarkoitettavan myös vastaavia suoloja, vast, vapaita yhdisteitä.
Kaavan I mukaisia uusia yhdisteitä tai niiden suoloja voidaan käyttää farmakologisesti aktiivisina yhdisteinä, erityisesti anti-allergisina aineina, mieluimmin farmaseuttisten valmisteiden muodossa. Päivittäinen annos, joka annetaan noin 70 kg painavalle lämminveriselle, on aina annostusmuodosta riippuen noin 2 mg - noin 7000 mg.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat edellä selitettyä keksintöä. Lämpötilat on annettu Celsius-asteina.
20 68230
Esimerkki 1:
Seosta, jossa on 44,6 g raakaa 4,5-diamino-2-metyyli-butyro-fenonia ja 23 g glykolihappoa, kuumennetaan typpiatmosfäärissä 130°:n sisälämpötilaan, pidetään tässä lämpötilassa 2 1/2 tuntia. Ruskeanmusta reaktiomassa jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja liuotetaan noin 300 ml:aan 2n suolahappoa; ruskeita höytelöitä sisältävään liuokseen lisätään aktiivihiilipreparaattia, ja suodatetaan piimaavalmis-teen läpi (Hyflo). Kirkkaan ruskean suodoksen pH säädetään arvoon 9 lisäämällä vesipitoista väkevää natriumhydroksidiliuosta. Jäähdytetään jäähauteessa ja kiteinen sakka suodatetaan pois, pestään vedellä, ja kuivataan 100 mm Hgrssä ja 50°:ssa 6 tuntia. Tuote liuotetaan 100 ml:aan kuumaa etanolia, siihen lisätään aktiivihiilipreparaattia ja suodatetaan ja suodos laimennetaan 100 ml:11a vettä.
Näin saatu 5-butyryyli-6-metyyli-bentsimidatsoli-2-metanoli suodatetaan ja pestään vedellä ja dietyylieetterillä, sul.p. 176-178°.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Keltaiseen suspensioon, jossa on 900 ml 3-kloori-tolueenia, ja 367,5 g aluminiumkloridia (hienoksi jauhettua) lisätään tunnin sisällä 266 g voihappokloridia. Tiputuksen aikana muodostuu kloo-rivetykaasua; reaktio on eksoterminen (annetaan lämpötilan nousta 7 0°: seen) ja aluminiumkloridi liukenee. Voihappokloridilisäyksen päätyttyä reaktioseos pidetään 70°:ssa kunnes kaasunmuodostus on lakannut (noin 45 minuuttia), jäähdytetään sitten 50°:seen ja kaadetaan 2500 g:aan jäitä.
Kulloinkin kaksi samanlaista panosta yhdistetään ja uutetaan etikkahappoetyyliesterillä; orgaaninen uute pestään kaksi kertaa 2n suolahapolla, kerran kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridi-liuoksella, kaksi kertaa 2n vesipitoisella natriumkarbonaattiliuok-sella ja kerran kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Näin saatu ruskea öljymäinen jäännös tislataan; saadaan 4-kloori-2-metyyli-butyrofenonin ja 2-klocri- 4-metyyli-butyrofenonin seps, k.p. 160-163°/14 mm Hg.
Väkevään rikkihappoon (1275 ml), jota pidetään hiilidioksidi/ kloroformi-seoksen avulla -20 - -25°:ssa, lisätään samalla hämmentäen 10 minuutin sisällä tipoittain 285,5 g 4-kloori-2-metyyli-butyro-fenonin ja 2-kloori-4-metyyli-butyrofenonin seosta. Muodostunutta liuosta käsitellään -20 - -25°:ssa 30 minuutin aikana seoksella, jossa on 240 ml väkevää rikkihappoa ja 75 ml 100 %:sta typpihappoa (d = 1,52) ja hämmennetään sen jälkeen 15 minuuttia, jolloin lämpö-
II
21 68230 tilan annetaan nousta -15°:seen. Kaadetaan 8000 ml:aan jäävettä; saostunut öljy uutetaan kloroformilla. Orgaaninen uute pestään kerran vesipitoisella natriumvetykarbonaattiliuoksella ja kerran vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan kaksinkertaiseen määrään kuumaa metanolia ja annetaan seistä 16 tuntia. Kiteinen sakka suodatetaan, pestään kylmällä vedellä ja kuivataan 100 mm Hg:ssa ja huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Näin saadaan 4-kloori-2-metyyli-5-nitro-butyrofenonia, joka sulaa 71-72°:ssa.
Liuos, jossa on 120,7 g 4-kloori-2-metyyli-5-nitro-butyrofeno-nia 250 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lämmitetään 95-100°:n lämpötilaan, jolloin jo kuumennuksen aikana sen läpi johdetaan voimakas ammoniakkivirta. Käsitellään edelleen 18 tuntia 95-100°:n lämpötilassa ammoniakkikaasulla, jäähdytetään ja kaadetaan noin 500 ml:aan jää-vesi-seosta. Tuote alkaa saostua hartsina, kiteytyy kuitenkin hämmennettäessä. Suodatetaan; karkea tuote hierretään ja pestään vedellä, ja sen jälkeen se liuotetaan noin 1000 ml:aan etikkahappo-etyyliesteriä. Liuos kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 245 mlraan kuumaa bentseeniä, siihen lisätään ak-tiivihiilipreparaattia ja suodatetaan; suodos laimennetaan 490 ml:11a petrolieetteriä ja kiteinen 4-amino-2-metyyli-5-nitro-butyrofenoni suodatetaan pois, sul.p. 90-92°.
Liuosta, jossa on 66,6 g 4-amino-2-metyyli-5-nitro-butyrofeno-nia 600 ml:ssa dioksaania ja 150 ml:ssa vettä, kuumennetaan samalla hämmentäen palautusjäähdyttäen ja siihen lisätään tipoittain 15 minuutin kuluessa tipoittain liuos, jossa on 240 g natriumditioniittia 1050 ml:ssa vettä. Reaktioseosta keitetään edelleen 15 minuuttia, sen jälkeen siihen lisätään tipoittain 30 minuutin sisällä 150 ml väkevää suolahappoa, jolloin saavutetaan pH-arvo 3 ja muodostuu verraten paljon rikkidioksidia. Orgaaninen liuos haihdutetaan; jäännös tehdään alkaliseksi vesipitoisella natriumhydroksidiliuoksella ja uutetaan kloroformilla. Orgaaninen uute pestään kahdesti vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Näin saatua 4,5-diami-no-2-metyyli-butyrofenonia, sul.p. 84-87°, käytetään edelleen ilman enempää puhdistamista.
4-kloori-2-metyyli-5-nitro-butyrofenonin muuttaminen 4,5-di-amino-2-metyyli-butyrofenoniksi voi tapahtua myös seuraavalla tavalla, jolloin myös voidaan lähteä raa'asta isomeeriseoksesta.
24,5 g raakaa kloori-metyyli-nitro-butyrofenonia (noin 75 %:nen 22 682 30 4- kloori-2-metyyli-5-nitro-butyrofenonin suhteen) liuotetaan 300 ml:aan etanolia ja siirretään autoklaaviin. Sen jälkeen siihen puristetaan 50 g ammoniakkia ja kuumennetaan 12 tuntia 100°:ssa. Haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin, lisätään 200 ml 2n suolahappoa, kuumennetaan 1 tunti 80-90°:ssa, jäähdytetään lisäämällä jäitä 10- 15°:ssa ja imusuodatetaan. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin loppuosaa kohti lisätään sykloheksaania. Kiteinen 4-amino-2-metyyli-5-nitro-butyrofenoni imetään pois ja pestään petrolieetterillä. Se sulaa 92-95°:ssa.
66,7 g 4-amino-2-metyyli-5-nitro-butyrofenonia liuotetaan 900 ml:aan metanolia, siihen lisätään 7 g Raney-nikkeliä ja hydrataan 20-25°:ssa normaalipaineessa. Kun 19,6 litraa vetyä on imeytynyt, hydraus keskeytetään, katalysaattori suodatetaan pois, pestään 100 ml :11a väkevää suolahappoa ja metanoli haihdutetaan alennetussa paineessa. Nyttemmin kiteinen 4,5-diamino-2-metyyli-butyrofenoni-hyd-rokloridi imetään pois, pestään etanoli/eetterillä ja kuivataan. Se sulaa yli 160°:ssa osittain hajoten.
Esimerkki 2:
Suspensioon, jossa on 2,95 g 5-butyryyli-6-metyyli-bentsimi-datsoli-2-metanolia 180 ml:ssa asetonia, lisätään 140 ml vettä, laimennetaan, jolloin hämmentäen saadaan liuos. Tähän lisätään huoneen lämpötilassa yhdellä kertaa 2,95 g kaliumpermanganaattia ja hämmennetään vielä 1 tuntia huoneen lämpötilassa, jolloin hapetus-aineen violetti väri häviää ja mangaanidioksidin ruskeanharmaata lietettä erottuu. Asetoni haihdutetaan aiennetussa paineessa, muodostunut suspensio suodatetaan piimaavalmisteen avulla (Hyflo) ja pestään vedellä. Suodos säädetään etikkahapolla pH-arvoon 3-3,5; muodostunut höytelömäinen sakka suodatetaan pois, pestään vedellä ja kuivataan 35°: ssa. Näin saatu 5-butyryyli-6-metyyl.i-bentsimidatso- 11- 2-karboksvylihappo sulaa aina kuumennusnopeudesta riippuen samalla hajoten 127-137°:ssa.
5-butyryyli-6-metyyli-bentsimidatsoli-2-karboksyylihapon natrium-suola saadaan myös lyofilisoimalla vapaan hapon liuos vesiliuoksessa jossa on ekvivalentti määrä natriumhydroksidia. Se sulaa 275°:ssa. Esimerkki 3:
Seosta, jossa on 9,8 g 5-amino-2-metyyli-4-metyyliamino-buty-rofenonia ja 4,15 g glykolihappoa kuumennetaan 130°:n öljyhauteessa. 150 minuutin kuluttua reaktiotuote yhdessä 3 g:sta 5- amino-2-metyyli-4-metyyliamino-butyrofenonia ja 1,27 g:sta glyko- li 23 68230 1:happoa saadun panoksen kanssa liuotetaan 300 ml:aan 2n suolahappoa ja suodatetaan. Suodos tehdään alkaliseksi; saostunut öljy uutetaan kolmella etikkahappoetyyliesteriannoksella, pestään orgaaninen uute kahdesti vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Ruskea öljymäinen jäännös kiteytyy spontaanisesti ja se kiteytetään uudestaan etikkahappoetyyliesteristä. Näin saatu 5-butyryyli-l,6-dime-tyyli-bentsimidatsoli-2-metanoli sulaa 141,5-142,5°:ssa.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Seoksen, jossa on 24,1 g 4-kloori-2-metyyli-5-nitro-butyrofe-nonia ja 250 ml metyyliamiinin 33 %:sta liuosta etanolissa, annetaan seistä huoneen lämpötilassa; kiteinen lähtöaine liukenee hitaasti, jolloin seos värjäytyy keltaiseksi. Reaktio on heikosti eksoterminen; tämän johdosta jäähdytetään vesihauteella metyyliamiinin voimakkaan haihtumisen estämiseksi. 20 minuutin kuluttua liukeneminen on tapahtunut täydellisesti, ja sakka alkaa saostua. Annetaan seistä 16 tuntia huoneen lämpötilassa ja haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin. Jäännökseen lisätään dietyylieetteriä (noin 1000 ml), jäitä ja natriumkarbonaattia, ravistellaan huolellisesti ja orgaaninen kerros erotetaan. Tämä pestään kahdesti vedellä ja vesiliuos pestään uudestaan dietyylieetterillä. Yhdistetyt orgaaniset liuokset kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan noin 300 ml:n tilavuuteen, laimennetaan sitten 100 ml:11a petrolieette-riä ja jäähdytetään. Keltainen kiteinen 2-metyyli-4-metyyliamino- 5-nitro-butyrofenoni saostuu, suodatetaan, pestään petrolieetterillä ja kuivataan ilmassa, sul.p. 107-108°.
Liuos, jossa on 4,7 g 2-metyyli-4-metyyliamino-5-nitrobutyro-fenonia 40 ml:ssa dioksaania, laimennetaan vedellä ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen, sen jälkeen käsitellään 10 minuutin aikana liuoksella, jossa on 16 g natriumditioniittia 70 ml:ssa vettä, jolloin reaktioseoksen keltainen väri haalistuu. Keitetään 15 minuuttia palautus jäähdyttäen, pH säädetään lisäämällä noin 30 ml 6n suolahappoa arvoon 3, ja keitetään vielä 15 minuuttia palautusjäähdyttäen, jolloin tänä aikana rikkidioksidia poistuu. Reaktioseoksen pH säädetään arvoon 2, keitetään vielä noin 5 minuuttia palautusjäähdyttäen ja dioksaani haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäljelle jäävästä liuoksesta saostuu 5-amino-2-metyyli-4-metyyliamino-butyrofenonin hydro-kloridia; suspensio jäähdytetään, säädetään väkevällä vesipitoisella natriumhydroksidiliuoksella alkaliseksi ja uutetaan kloroformilla. Orgaaninen uute pestään kahdesti vedellä, kuivataan, suodatetaan ja 24 6 8 2 3 0 haihdutetaan. 5-amino-2-metyyli-4-metyyliamino-butyrofenoni sulaa 126-128°:ssa.
4-kloori-2-metyyli-5-nitro-butyrofenonin muuttaminen 5-amino-2-metyyli-4-metyyliamino-butyrofenoniksi voi tapahtua myös seuraaval-la tavalla, jolloin voidaan lähteä myös raa'asta isomeeriseoksesta.
241 g raakaa kloori-metyyli-nitrobutyrofenonia (noin 75 %:nen 4- kloori-2-metyyli-5-nitro-butyrofenonin suhteen) suspendoidaan 1200 ml:aan etanolia ja siihen lisätään 1200 ml 33 %:sta metyyliamiini-liuosta, jolloin liukeneminen tapahtuu eksotermisenä reaktiona. Annetaan seistä 2 päivää, haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin, lisätään 600 ml 2n suolahappoa ja lämmitetään 1 tunti 80-90°:ssa. Jäähdytetään lisäämällä jäitä noin 15°:seen, kiteinen sakka imetään pois, pestään vedellä, liuotetaan metyleenikloridiin, kuivataan nat-riumsulfaatilla, haihdutetaan alennetussa paineessa, lopuksi lisäämällä sykloheksaania ja petrolieetteriä (kiehuma-alue 60-80°), haihdutetaan metyleenikloridi pois ja jäähdytetään, ja 2-metyyli-4-me-tyyliamino-5-nitro-butyrofenoni imetään pois, sul.p. 105-107°.
59,1 g 2-metyyli-4-metyyliamino-5-nitro-butyrofenonia liuotetaan 1000 ml:aan metanolia ja siihen lisätään 6 g Raney-nikkeliä ja hydrataan 20-25°:ssa normaalipaineessa. Kun 16,8 litraa vetyä on imeytynyt, hydraus keskeytetään, saostunut tuote liuotetaan lämmittämällä lievästi, katalysaattori imetään pois, siihen lisätään 50 ml väkevää suolahappoa, jäähdytetään 3°:seen ja imetään pois. Saadaan 5- amino-2-metyyli-4-metyyliamino-butyrofenoni-hydrokloridia, sul.p. yli 180° (hajoten).
Esimerkki 4:
Liuokseen, jossa on 1,23 g 5-butyryyli-l,6-dimetyyli-bentsimi-datsoli-2-metanolia 75 ml:ssa asetonia ja 25 ml:ssa vettä, käsitellään samalla hämmentäen 1,2 g:11a kaliumpermanganaattia joka lisätään yhdellä kertaa. Reaktio on ensin heikosti eksoterminen ja 30 minuutin kuluttua mangaanidioksidia alkaa saostua. 4 nunnin kuluttua reaktioseokseen lisätään pieni määrä isopropanolia ja sen jälkeen orgaaninen liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäljelle jäävä vesipitoinen suspensio suodatetaan piimaavalmisteen läpi (Hyflo). Samea suodos uutetaan kaksi kertaa kloroformilla ja orgaaninen uute heitetään pois. Vesifaasista poistetaan kloroformirippeet alennetussa paineessa ja käsitellään sen jälkeen aktiivihiilivalmis-teelia ja suodatetaan. Suodos säädetään etikkahapolla pH-arvoon 3-4, jolloin 5-butyryyli-l, 6-dimetyyli-bentsimldatsoli-2-karboksyylihappoa
II
68230 saostuu hienoina neulasina. Jäähdytetään, sakka suodatetaan pois, pestään vedellä ja dietyylieetterillä ja kuivataan huoneen lämpötilassa suurtyhjössä, sul.p. 110° (hajoten). Natriumsuola sulaa 275-280°:ssa (vesipitoisesta asetonista).
Esimerkki 5;
Seosta, jossa on 2,9 g 3,4-diamino-valerofenonia ja 1,5 g gly-kolihappoa, kuumennetaan typpiatmosfäärissä 2 tuntia 130°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktiotuote liuotetaan 2n suolahappoon; lisätään aktiivihiilivalmistetta, suodatetaan piimaavalmisteen (Hyflo) läpi ja suodos säädetään alkaliseksi lisäämällä väkevää vesipitoista nat-riumhydroksidiliuosta. Kiteinen sakka suodatetaan, pestään vedellä ja dietyylieetterillä ja kuivataan. Näin saatu 5(6)-valeryyli-bents-imidatsoli-2-metanoli sulaa 134-136°:ssa.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Seokseen, jossa on 346 ml klooribentseeniä ja 120 g valeryyl'.-kloridia, lisätään huoneen lämpötilassa 1 tunnin sisällä annoksittain 147 g aluminiumkloridia, jolloin samanaikaisesti kuumennetaan 70°:seen. Hämmennetään vielä 1 tunti tässä lämpötilassa, jäähdytetään sitten 25°: seen ja tummanpunainen reaktioseos kaadetaan 1000 g:aan jäitä. Lisätään väkevää suolahappoa ja uutetaan sitten etikkahappoetyylieste-rillä. Orgaaninen uute pestään 2n suolahapolla, suodatetaan pii-maavalmistaan läpi (Hyflo) ja pestään vielä 2n suolahapolla, kahdesti vedellä, 2n vesipitoisella natriumkarbonaattiliuoksella ja vedellä. Kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös tislataan; saadaan 4-kloori-valerofeno-nia 155-156°:ssa/14 mm Hg; tuote kiteytyy ja sulaa 28-30°:ssa.
Samalla jää-natriumkloridi-seoksella jäähdyt täen lisätään 50 ml:aan väkevää rikkihappoa samalla hämmentäen 9,9 g 4-kloori-valerofenonia. Reaktion ollessa heikosti eksoterminen suurin osa tuotteesta liukenee ja muodostuu keltainen suspensio, johon samalla voimakkaasti hämmentäen -10 - 5°:n lämpötilassa lisätään 10 minuutin sisällä seos, jossa on 20 ml väkevää rikkihappoa ja 10,4 ml väkevää typpihappoa (d = 1,52). Viiden minuutin reaktioajan jälkeen kaadetaan jäihin ja vesiseos uutetaan kloroformilla. Orgaaninen uute pestään kerran vesipitoisella natriumkarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja suodatetaan piimään läpi. Näin saadaan 4-kloori-3-nitro-valerofenonia öljymäisenä jäännöksenä suodoksen haihduttamisen jälkeen.
Liuoksen läpi johdetaan 18,1 g 4-kloori-3-nitro-valerofenonia li 26 68230 40 ralrssa dimetyylisulfoksidia ja johdetaan huoneen lämpötilassa kaasumaista ammoniakkia. Tämä värjääntyy heti keltaiseksi ja liuos läm-penee tällöin yli 40°. 105 minuutin kuluttua (loppulämpötila: 32°) reaktioseosta kuumennetaan, samalla johtamalla siihen ammoniakkia, 70°:seen, pidetään 2 tuntia tässä lämpötilassa ja kuumennetaan sen jälkeen vielä 2 tuntia 95°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen kaadetaan noin 400 ml:aan vettä, tehdään sen jälkeen happamaksi väkevällä suolahapolla ja parin minuutin kuluttua tehdään uudestaan alkaliseksi väkevällä vesipitoisella ammoniakkiliuoksella. Keltainen kiteinen sakka suodatetaan; kosteat kiteet liuotetaan etikkahappoetyylieste-riin, liuos kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Kiceinen jäännös liuotetaan kuumaan bentseeniin, siihen lisätään piigeeliä ja suodatetaan. Edelleen ruskea suodos laimennetaan pet-rolieetterillä, käsitellään lämmössä vielä kerran piigeelillä ja suodatetaan. Suodos laimennetaan petrolieetterillä; 4-amino-3-nit-ro-valerofenoni kiteytyy ja suodatetaan pois, sul.p. 115-117°.
Suspensiota, jossa on 3,9 g 4-amino-3-nitro-valerofenonia 35 ml:ssa dioksaania ja 9 ml:ssa vettä, kuumennetaan palautusjäähdyt-täen ja muodostuneeseen liuokseen lisätään 10 minuutin sisällä samalla keittäen 14 g natriumditioniittia 60 ml:ssa vettä. Keitetään 15 minuuttia palautusjäähdyttäen, siihen lisätään sitten tipoittain 6n suolahappoa pH-arvoon 3, jolloin rikkidioksidia poistuu. pH säädetään arvoon 2, annetaan reagoida muutamia minuutteja ja orgaaninen liuotin poistetaan sen jälkeen alennetussa paineessa. Jäljelle jäävä vesipitoinen suspensio tehdään kylmässä alkaliseksi ja uutetaan viidellä annoksella kulloinkin 50 ml kloroformia. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään kahdesti vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. 3,4-diamino-valerofenoni saadaan ruskeiden kiteiden muodossa, sul.p. 106-107°.
Esimerkki 6:
Liuokseen, jossa on 1,15 g 5(6)-valeryyli-bentsimidatsoli-2-metanolia 75 ml:ssa asetonia ja 55 ml:ssa vettä, lisätään 1,15 g kaliumpermanganaattia, joka lisätään yhdellä kertaa ja hämmennetään yksi tunti huoneen lämpötilassa. 5 minuutin kuluttua mangaanidioksidia alkaa saostua ja 30 minuutin kuluttua on violetti väri hävinnyt. Asetoni haihdutetaan alennetussa paineessa; jäljelle jäävä seos suodatetaan piimaavalmisteen (Hyflo) läpi ja suodatusjäännös pestään vedellä. Suodos hapotetaan etikkahapolla pH-arvoon 4; muodostunut sakka suodatetaan pois, pestään vedellä ja kuivataan huoneen lämpötilassa. Näin saatu 5 (6)-valeryyli-bentsimidatsoli-2-karboksyylihappo 27 68230 sulaa 145°:ssa (hajoten).
Esimerkki 7:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkeissä 1, 3, 5 ja 6 on selitetty, voidaan valmistaa mm. seuraavia yhdisteitä: 6-metyyli-5-valeryyli-bentsimidatsoli-2-karboksyylinappoa; sul.p. 132° (haj.); ja 5(6)-butyryyli-bentsimidatsoli-2-karboksyylihappoa, sul.p. yli 150°. Esimerkki 8: 59,1 g 2-metyyli-4-metyyliamino-5-nitro-butyrofenonia liuotetaan 1000 ml:aan metanolia, lisätään 6 g Raney-nikkeliä ja hydra-taan 20-25°:ssa normaalipaineessa. Kun 17,2 1 vetyä on imeytynyt, hydraus keskeytetään, reaktioseos lämmitetään lievästi ja siihen lisätään typpiatmosfäärissä liuos, jossa on 17,1 g glykolihappoa 30 ml:ssa metanolia. Katalysaattori suodatetaan pois, haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin ja kuumennetaan 3 tuntia 130°: ssa. Jäähdyttämisen jälkeen se liuotetaan 2n suolahappoon, pestään etikkahappoetyyliesterillä, tehdään alkaliseksi ja uutetaan mety-leenikloridilla. Uute pestään kahdesti vedellä, haihdutetaan 100 ml:aan, ja lisätään etikkahappoetyyliesteriä ja metyleenikloridi uutetaan täydellisesti. Saostunut 5-butyryyli-1,6-dimetyyli-bents-imidatsoli-2-metanoli, sul.p. 141,5-142,5°, imetään pois ja kuivataan tyhjössä.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 241 g kloori-metyyli-nitro-butvrofenonia (noin 75 %:nen 4-kloori-2-metyyli-5-nitro-butyrofenoniin nähden) suspendoidaan 1200 ml:aan etanolia, siihen lisätään 1200 ml 33 %:sta metyyli-amiiniliuosta ja lämmitetään lievästi. Eksotermisen reaktion alettua jäähdytetään 68230 9 ft hieman ja annetaan seistä sitten 2 päivää huoneen lämpötilassa. Haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin, lisätään 600 ml 2n suolahappoa, kuumennetaan 1 tunti 80-90°:ssa, jäähdytetään lisäämällä jäitä noin 15°:seen ja imetään pois. Pestään vedellä, liuotetaan metylee-nikloridiin, kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan alennetussa paineessa, lisätään sykloheksaania ja metyleenikloridi uutetaan täydellisesti pois, imusuodatetaan ja kuivataan tyhjössä. 2-metyyli-4-metyyliamino-5-nitro-butyrofenoni sulaa 105-107°:ssa.
Esimerkki 9: 41,5 g:aan 4-amino-2-metyyli-5-nitro-valerofenonia, liuotettuna 500 ml:aan metanolia, lisätään 5 mg Raney-nikkeliä ja hydrataan normaalipaineessa kunnes 11,6 litraa vetyä on imeytynyt. Muodostuneen 5-metyyli-4-valeryyli-l,2-fenyleenidiamiinin sisältävään raakaan hydrausliuokseen lisätään typpiatmosfäärissä liuos, jolla on 26,6 g glykolihappoa 100 ml:ssa metanolia ja katalysaattori suodatetaan pois. Metanoli haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännöstä kuumennetaan 90 minuuttia 130°:ssa, jäähdyttämisen jälkeen siihen lisätään 400 ml 2n suolahappoa, hämmennetään 1 tunti, siihen lisätään suodatusapuainetta ja suodatetaan piimään läpi. Suodos säädetään ensin väkevällä natriumhydroksidilla ja sen jälkeen 4n suodos-liuoksella pH-arvoon 9 ja jäähdytetään, jolloin 6-metyyli-5-valeryy- li-bentsimidatsoli-2-metanolia saostuu. Se imetään pois, pestään 200 ml:11a etikkaesteriä ja haihdutetaan alennetussa paineessa.
Tuote sulaa 169-171°:ssa. Pesuun käytetystä etikkaesteristä saadaan haihduttamalla noin 50 ml:aan lisää tuotetta, sul.p. 168-170°.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: Hämmennettyyn suspensioon, jossa on 367 g aluminiumkloridia 900 ml:ssa m-klooritolueenia lisätään tipoittain 120 minuutin kuluessa 302 g valeroyylikloridia. Reaktiolämpötila ei saa nousta yli 45°; tarvittaessa jäähdytetään jäävedellä. Hämmennetään vielä muutamia tunteja, kaadetaan 4000 g:aan jäitä ja uutetaan etikkaesteril-lä. Yhdistetyt uutteet pestään peräkkäin 2n suolahapolla, vedellä, 2n soodaliuoksella ja kahdesti vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa, lopuksi 80°:ssa. Jäännös tislataan alennetussa paineessa, jolloin 150°:ssa ja 12 mm Hg:ssä noin 50 % 4-kloori-2-metyyli-valoerofenonia sisältävä isomeeriseos tis-lautuu.
130 ml:aan -23°:seen jäähdytettyä rikkihappoa lisätään -25 --20°:ssa ripoittain ensin noin 50 % 4-kloori-2-metyyli-valerofeno- 11 29 682 30 nia sisältävää isomeeriseosta ja sen jälkeen seos,jossa on 24 ml rikkihappoa ja 7,5 ml typpihappoa, jonka tiheys on 1,52. Noin 20 minuutin kuluttua reaktio on päättynyt. Kaadetaan 600 g:aan jäitä, imusuodatetaan, liuotetaan kloroformiin, pestään peräkkäin kyllästetyllä natriumkarbonaattiliuoksella ja kahdesti vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Haihdutusjäännös liuotetaan 40 ml:aan metanolia. Jäähdytettäessä kiteytyy noin 50 % 4-kloori-2-metyyli-5-nitro-valerofenonia sisältävä isomeeriseos.
Se imetään pois ja pestään kylmällä metanolilla.
95-100°:seen kuumennettuun liuokseen, jossa on 38 g noin 50 % 4-kloori-2-metyyli-5-nitro-valerofenonia sisältävää isomeeriseosta 240 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, johdetaan noin 14 tunnin aikana ammoniakkia kunnes muodostuu intensiivinen keltainen väri. Jäähdytetään, kaadetaan 2000 g:aan jäitä, hapotetaan väkevällä suolahapolla, tehdään natriumhydroksidilla alkaliseksi, imetään pois, pestään vedellä, kuivataan 40°:ssa, suspendoidaan kiehuvaan sykloheksaaniin ja imetään uudestaan pois. Saadaan kromatograafisesti puhdasta 4-amino-2-metyyli-5-nitro-valerofenonia, sul.p. 108-112°.
Esimerkki 10:
Liuokseen, jossa on 9,85 g 6-metyyli-5-valeryyli-bentsimidat-soli-2-metanolia seoksessa jossa on 350 ml asetonia ja 80 ml vettä, lisätään samalla hämmentäen huoneen lämpötilassa 9,5 g kaliumpermanganaattia. Heti alkavaa eksotermista reaktiota voidaan tarvittaessa säätää jäähdyttämällä ulkopuolisesti jäävedellä. 2 tunnin kuluttua suodatetaan piimään läpi, asetoni poistetaan alennetussa paineessa ja liuos suodatetaan kirkkaaksi tarvittaessa käyttämällä mukana suodatusapuaineitta. Suodos hapotetaan etikkahapolla ja erottuva hieno sakka imetään pois, liuotetaan 100 ml:aan n-natriumhydroksidia, säädetään pH arvoon 7,5 ja suodatetaan vielä kerran kirkkaaksi.
Suodos hapotetaan, ja saostuva 6-metyyli-5-valeryyli-betsimidatsoli-2-karboksyylihappo imetään pois, pestään vedellä ja kuivataan tyhjössä. Tuote alkaa sulaa 132°:ssa hajoten.
Esimerkki 11:
Liuokseen, jossa on 30,1 g 4-amino-3-nitro-butyrofenonia 300 ml:ssa metanolia, lisätään 3 g Raney-nikkeliä ja hydrataan 20-35°: ssa normaalipaineessa. Kun 9,87 litraa vetyä on imeytynyt lisätään typpiatmosfäärissä liuos, jossa on 21,9 g glykolihappoa 50 ml:ssa metanolia, katalysaattori suodatetaan pois ja haihdutetaan kuiviin. Haihdutusjäännöstä kuumennetaan 90 minuuttia 130°:ssa, jäähdyttämisen jälkeen se liuotetaan 600 ml:aan 2n suolahappoa, suodatetaan ja 30 6 8 2 3 0 säädetään pH arvoon 8, ja uutetaan yhteensä noin 2000 ml:11a mety-leenikloridia. Yhdistetyt uutteet haihdutetaan alennetussa paineessa noin 200 ml:aan. Sakka imetään pois, lietetään 200 mlraan etik-kahappoetyyliesteriä, imetään uudestaan ja kuivataan tyhjössä. Saadaan 5(6)-butyryyli-bentsimidatsoli-2-metanolia, sul.p. 141-143°.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa on 18,3 g 4-kloori-butyrofenonia 100 ml:ssa rikkihappoa, jonka lämpötila on -20°, lisätään viiden minuutin sisällä -20 - -15°:ssa seos, jossa on 40 ml rikkihappoa ja 21 ml savuavaa typpihappoa, jolloin kaikki liukenee. Hämmennetään -15 --10°:ssa 45 minuuttia, kaadetaan 1000 g:aan jäitä, imetään, pestään vedellä, liuotetaan kloroformiin, pestään kyllästetyllä natriumbi-karbonaattiliuoksella ja kahdesti vedellä, kuivataan natriumsulfaa-tilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Haihdutusjäännös uutetaan 25 ml :11a metaania. Saadaan 4-kloori-3-nitro-butyrofenonia, sul.p. 52-54°.
Liuokseen, jossa on 22,8 g 4-kloori-3-nitro-butyrofenonia 300 ml:ssa etanolia, puristetaan autoklaavissa 50 g ammoniakkia. Lämmitetään 10 tuntia 100°;ssa, haihdutetaan jäähdytyksen jälkeen huoneen lämpötilaan alennetussa paineessa kuiviin, lämmitetään 200 ml:n kanssa 2n suolahappoa 1 tunti 80-90°:ssa, lisäämällä jäitä jäähdyttäen 15°:seen, imusuodatetaan ja pestään vedellä. Imusuodatusjäännös liuotetaan 1000 ml:aan metyleenikloridia, kuivataan natriumsulfaa-tilla, haihdutetaan, pestään petrolieetterillä (kiehuma-alue 60-80°) ja metyleenikloridi haihdutetaan täydellisesti pois. Kiteisenä saostuva 4-amino-3-nitro-butyrofenoni imetään pois ja kuivataan tyhjössä. Se sulaa 128-129°:ssa.
Esimerkki 12:
Liuokseen, jossa on 6,5 g 5(6)-butyryyli-bentsimidatsoli-2-metanolia 300 ml:ssa asetonia ja 60 ml:ssa vettä, lisätään 0,5 g kaliumpermanganaattia, jäähdytetään nopeasti jäähauteessa ja hämmennetään 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen suodatetaan piimään läpi, asetoni haihdutetaan alennetussa paineessa, uutetaan kahdesti kloroformilla, suodatetaan piimään läpi, tarvittaessa käyttämällä suodatinapuainetta ja hapotetaan 2n etikkahapolla. Saostunut 5 (6)-butyryyli-bentsimidatsoli-2-karboksyylihappo imetään pois, pestään vedellä ja kuivataan tyhjössä. Se sulaa yli 150°:ssa.
Esimerkki 13:
Liuokseen, jossa on 35,5 g 4-metyyliamino-3-nitro-asetofenonia tl 31 682 30 500 ral:ssa metanolia, lisätään 4 g Raney-nikkeliä ja hydrataan 30-35°:ssa. Kun 12,7 litraa vetyä on imeytynyt siihen lisätään typpi-atmosfäärissä liuos, jossa on 27,3 g glykolihappoa 100 ml:ssa metanolia, katalysaattori suodatetaan pois ja haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin. Jäännöstä kuumennetaan typpiatmosfäärissä 90 minuuttia 130°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen huoneen lämpötilaan se liuotetaan 300 ml:aan 2n suolahappoa ja suodatetaan, tarvittaessa käyttäen mukana suodatinapuainetta. Suodos säädetään väkevällä nat-riumhydroksidilla ja lopuksi soodaliuoksella pK-arvoon 7-8 ja ravistellaan metyleenikloridin kanssa. Metyleenikloridifaasit erotetaan ja pestään vedellä. Vesifaasi ravistellaan 5 kertaa metyleeniklori-dilla. Yhdistetyt metyleenikloridifaasit haihdutetaan 300 ml:n tilavuuteen ja saostunut 5-asetyyli-l-metyyli-bentsimidatsoli-2-meta-noli imetään pois. sul.p. 178-179°. Haihduttamalla emäliuos 100 ml:aan voidaan saada lisää tuotetta, sul.p. 176-177°.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa on 15,5 g 4-klooriasetofenonia 100 ml:ssa rikkihappoa, jonka lämpötila on -20°, lisätään 2 minuutin sisällä seos, jossa on 40 ml rikkihappoa ja 21 ml savuavaa typpihappoa, hämmennetään 1 tunti -25 - -20°:ssa, kaadetaan 600 g:aan jäitä, sakka suodatetaan, pestään vedellä ja liuotetaan kloroformiin. Klorofor-miliuos pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja kahdesti vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Haihdutusjäännös kiteytetään uudestaan 50 ml:sta metanolia. Saadaan 4-kloori-3-nitro-asetofenonia, sul.p. 92-95°.
39,9 g 4-kloori-3-nitro-asetofenonia suspendoidaan 200 ml:aan etanolia, siihen lisätään 200 ml 33 %:sta vesipitoista metyyliänii-niliuosta, hämmennetään kunnes kiteytyminen on alkanut ja annetaan sitten seistä muutamia päiviä samalla tarvittaessa ravistellen. Haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin, päälle kaadetaan 200 ml 2n suolahappoa, lämmitetään 30°:seen, annetaan jäähtyä, tehdään aikaliseksi ja uutetaan metyleenikloridilla. Uute pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäljelle jäävä 4-metyyliamino-3-nitro-asetofenoni kiteytetään uudestaan syklo-heksaanista. Se sulaa 118-120°:ssa.
Esimerkki 14;
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 10 on selitetty voidaan 4,1 g 5-asetyyli-l-metyyli-betsimidatsoli-2-metanolia hapettaa 4 g:11a kaliumpermanganaattia 5-asetyyli-l-metyyli-bentsimidatsoli-2- 68230 karboksyylihapoksi, sul.p. yli 135°.
Esimerkki 15:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 13 on selitetty saadaan lähtemällä 34,2 g:sta 4-kloori-3-nitro-butyrofenonia, 100 ml:sta 33 %:sta vesipitoista metyyliamiiniliuosta ja 2 g:sta glykolihappoa 4-metyyli-amino-3-nitro-butyrofenonin kautta sul.p. 71°, 5-butyryy-li-l-metyyli-bentsimidatsoli-2-metanolia, sul.p. 153-154°.
Esimerkki 16;
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 10 on selitetty voidaan 18.5 g 5-butyryyli-l-metyyli-bentsimidatsoli-2-metanolia hapettaa 18.5 g :11a kaliumpermanganaattia 5-butyryyli-l-metyyli-bentsimidat-soli-2-karboksyylihapoksi, sul.p. yli 90° (hajoten).
Esimerkki 17:
Liuokseen, jossa on 18,8 g 2-kloori-4-metyyliamino-5-nitro-butyrofenonia 190 ml:ssa metanolia, lisätään 2 g Raney-nikkeliä ja hydrataan 20-27°:ssa normaalipaineessa. Kun 5 litraa vetyä on imeytynyt, siihen lisätään typpiatmosfäärissä liuos, jossa on 11,4 g glykolihappoa 50 ml:ssa metanolia, katalysaattori suodatetaan pois ja haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin. Jäännöstä lämmitetään typpiatmosfäärissä 1 tunti 130°:ssa ja jäähdyttämisen jälkeen hierretään metanolilla, jolloin kiteytyminen tapahtuu. Kristalli-saatti jäähdytetään, imetään pois ja jälkipestään kylmällä metanolilla. Saadaan 5-butyryyli-6-kloori-l-metyyli-bentsimidatsoli-2-metanolia, sul.p. 183-185°.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 68 5 ml:aan m-diklooribentseeniä lisätään 293 g aluminiumtriklo-ridia, lämmitetään 70°:seen ja samalla hämmentäen 70-90°:ssa siihen lisätään tipoittain 30 minuutin sisällä 213 g butyryylikloridia. Hämmennetään 2 tuntia 80-90°:ssa, jäähdyttämisen jälkeen se kaadetaan 3000 g:aan jäitä ja uutetaan etikkaesterillä- Uutteet pestään peräkkäin 2n suolahapolla, vedellä, 2n soodaliuoksella ja kahdesti vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään vahvasti, lopuksi 70°:ssa vesisuihkutyhjössä. Jäännös tislataan. 2,4-dikloori-butyrofenonin kp-^ = 135-141°.
-23°:seen jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 32,6 g 2,4-dikloo-ributyrofenonia 130 ml:ssa rikkihappoa lisätään 10 minuutin sisällä -25 - -20°:ssa seos, jossa on 24 ml rikkihappoa,?,5 ml savuavaa typpihappoa, hämmennetään 15 minuuttia -25 - -20°:ssa, kaadetaan jäihin ja uutetaan kloroformilla. Uutteet pestään peräkkäin vedellä, 68230 natriumbikarbonaattiliuoksella ja kahdesti vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. 2,4-dikloori-5-nitro-butyrofenoni, sul.p. 145-150°, voidaan saattaa reagoimaan raakana edelleen, liuottamalla 26,2 g tätä yhdistettä 50 ml:aan etanolia ja lisäämällä se tipoittain 150 ml:aan 8°:seen jäähdytettyä 33 %:sta vesipitoista metyyliamiiniliuosta. Hämmennetään 2 tuntia 5-8°:ssa, haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin, lisätään 150 ml 2n suolahappoa ja lämmitetään muutamia minuutteja 80-90°:ssa. Sen jälkeen jäähdytetään jäillä 10°:seen, imusuodatetaan, pestään vedellä, liuotetaan metyleenikloridiin, kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan alennetussa paineessa, lisätään sykloheksaania, jäähdytetään 15°:seen ja imetään 2-kloori-4-metyyliamino-5-nitro-butyrofenoni pois. Se sulaa kuivaamisen jälkeen 95-97°:ssa.
Esimerkki 18:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 10 on selitetty voidaan 2,7 g 5-butyryyli-6-kloori-l-metyyli-bentsimidatsoli-2-rnetanolia hapettaa 2,5 g:n kanssa kaliumpermanganaattia 5-butyryyli-6-kloori-l-metyyli-bentsimidatsoli-2-karboksyylihapoksi, sul.p. 90° (hajoten) . Esimerkki 19: 15,7 g:aan 2-metyyli-4-metyyliamino-5-nitro-valerofenonia 180 ml:ssa metanolia lisätään 2 g Raney-nikkeliä ja hydrataan normaali-paineessa ja 20-35°:ssa. Kun 4,2 litraa vetyä on imeytynyt lisätään typpiatmosfäärissä liuos, jossa on 9,12 g glykolihappoa 50 ml:ssa metanolia, katalysaattori suodatetaan pois ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä kuumennetaan typpiatmosfäärissä 90 minuuttia ]30°:ssa ja jäähdyttämisen jälkeen se liuotetaan 100 ml:aan 2n suolahappoa. Se suodatetaan piimään läpi, tehdään alkaliseksi, uutetaan metyleeni-kloridilla, pestään kahdesti vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudestaan 100 ml:sta etikka-esteriä. Saadaan 1,6-dimetyyli-5-valeryyli-betsimidatsoli-2-meta-nolia, sul.p. 125°.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 17,5 g:aan raakaa mononitro-4-kloori-2-metyyli-butyrofenonia (noin 50 %:nen 4-kloori-2-metyyli-5-nitro-butyrofenoni.in nähden) kaadetaan 150 ml 33 %:sta vesipitoista metyyliamiiniliuosta, annetaan seistä 4 tuntia huoneen lämpötilassa ja haihdutetaan sitten kuiviin. Jäännös liuotetaan 100 ml:aan lämmintä 2n suolahappoa, liuos tehdään alkaliseksi soodaliuoksella ja uutetaan kolme kertaa metyleenikloridilla. Uutteet pestään kahdesti vedellä, kuivataan 34 68230 natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäljelle jäävä raaka 2-metyyli- 4-metyyliamino-5-nitro-valerofenoni kiteytetään uudestaan syklohek-saani/petrolieetteristä ja se sulaa tällöin 72-77°:ssa.
Esimerkki 20:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 10 on selitetty voidaan 4,7 g 1,6-dimetyyli-5-valeryyli-bentsimidatsoli-2-metanolia hapettaa 4.5 g:11a kaliumpermanganaattia 1,6-dimetyyli-5-valeryvli-bentsimi- datsoli-2-karboksyylihapoksi, sul.p. yli 88° (hajoten) .
Esimerkki 21:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 19 on selitetty voidaan lähtemällä raa'asta mononitro-4-kloori-2-metyyli-butyrofenonista (noin 75 %:nen 4-kloori-2-metyyli-5-nitro-butyrofenoniin nähden) 4-etyyliamino-2-metyyli-5-nitro-butyrofenonin kautta, sul.p. 118-121°, valmistaa l-etyyli-5-butyryyli-6-metyyli-bentsimidatsoli-2-metanolia, sul.p. 152-154°.
Esimerkki 22:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 10 on selitetty voidaan 5,2 g l-etyyli-5-butyryyli-6-metyyli-bentsimidatsoli-2-metanolia hapettaa 4,5 g :11a kaliumpermanganaattia l-etyyli-5-buturyyli-6-metyyli-bentsimidatsoli-2-karboksyylihapoksi, sul.p. yli 80° (hajoten) . Esimerkki 23:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 13 on selitetty voidaan lähtemällä 4-kloori-3-nitro-asetofenonista 4-butyyliamino-3-nitro-asetofenonin kautta, sul.p. 69-71°, valmistaa 5-asetyyli-l-n-butyyli-bensimidatscli-2-metanolia, sul.p. 121-124°.
Esimerkki 24:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 10 on selitetty voidaan 4,9 g 5-asetyyli-l-n-butyyli-bentsimidatsoli-2-metanolia hapettaa 4.5 g:11a kaliumpermanganaattia 5-asetyyli-l-n-butyyli-bentsimidat-soli-2-karboksyylihapoiksi, sul.p. yli 75° (hajoten) .
Esimerkki 25:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä T9 on selitetty saadaan lähtemällä raa'asta mononitro-4-kloori-2-metyyli-butyrofenonista (noin 50 %:nen 4-kloori-2-metyyli-5-nitro-butyrofenoniin nähden) 4-butyyliamino-2-metyyli-5-nitro-butyrofenonin kautta, sul.p. 80-82°, valmistaa l-n-butyyli-5-butyryyli-6-metyyli-bentsimidatsoli-2-metanolia, sul.p. 78-81°.
li 35 6 8 2 3 0
Esimerkki 26:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 10 on selitetty voidaan 4,4 g l-n-butyyli-5-butyryyli-6-metyyli-bentsimidatsoli-2-metanolia hapettaa l-n-butyyli-5-butyryyli-6-metyyli-bentsimidatsoli-2-karboksyy-lihapoksi, sul.p. yli 70° (hajoten).
Esimerkki 27: 2,5 g 5-butyryyli-6-metyy 1 i-bentsim idät soi i-2-karboksyylihappoa liuotetaan 100 mitään 0,ln natriumhydroksidia ja siihen lisätään 14,5 g natriumkarbonaattia. Muodostuneeseen suspensioon lisätään 10 minuutin sisällä annoksittain 38 g trietyylioksonium-tetrafluo-riboraattia. Hämmennetään 30 minuuttia, uutetaan etikkahappoetyy-liesterillä, pestään kahdesti vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Haihdutusjäännös kromatografoidaan 100 g:sta piihappogeeliä käyttäen kloroformia eluoimisaineena. Saadaan 5-butyryyli-6-metyyli-bentsimidatsoli-2-karboksyy.lihappoetyyliesteriä, sul.p. 142-144°.
Esimerkki 28:
Seoksen, jossa on 2,5 g 5-butyryyli-6-metyyli-bentsimidatsoli-2-karboksyylihappoa, 1,91 g dimetyyliformamidi-dietyyliasetaalia ja 2 5 ml asetonitriiliä, annetaan seistä pari päivää huoneen lämpötilassa samalla kosteudelta suojaten ja sopivasti ravistellen. Asetonitrii- 11 haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännös jaetaan et.ikkahappo-etyyliesterin natriumbetykarbonaattiliuokseen, neutraalifaasi pestään vedellä, haihdutetaan ja kromatografoidaan aluminiumoksjdilla käyttäen kloroformi/etanolia (9:1) ja saadaan 5-butyryyli-6-metyyii~ bentsimidatsoli-2-karboksyylihappoetyyliestenä, sul.p. 142-144°. Esimerkki 29:
Seokseen, jossa on 62,9 g dietyylipyrokarbonaattia, 100 ml trietyyliamiinia ja 500 ml asetonitriiliä, lisätään samalla hämmentäen 5 minuutin sisällä 19,1 g 5-butyryyli-6-metyyli-bentsimidatso-li-2-karboksyylihappoa. Hämmennetään ensin 1 tunti huoneen lämpötilassa, sen jälkeen 6 tuntia kiehumalämpötilassa, haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin, liuotetaan etikkahappoetyyliesteriin, pestään natriumvetykarbonaattiliuoksella ja kahdesti vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan ja kiteytetään uudestaan etikka-happoetyyliesteri/metyleenikloridista. Saadaan 5-butyryyli-6-metyy-li-bentsimidatsoli-2 -karboksyylihappoetyy lies teriä, sul.p. 146-147°.
Esimerkki 30: 22,2 g 4-amino-2-metyyli-5-nitro-butyrofenonia liuotetaan 230 ml:aan metanolia, lisätään 2 g Raney-nikkeliä ja hydrataan 15-25°:ssa 36 68230 normaalipaineessa kunnes 4,9 litraa vetyä on imeytynyt. Lisätään typpiatmosfäärissä 20,8 g etoksietikkahappoa, katalysaattori suodatetaan pois, haihdutetaan alennetussa paineessa ja kuumennetaan 3 tuntia 130°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen liuotetaan 200 ml:aan 2n suolahappoa, pestään kahdesti etikkahappoetyyliesterillä, tehdään kylmässä alkaliseksi natriumkarbonaatilla ja uutetaan kahdesti etikkahappoetyyliesterillä. Kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan ja kromatografoidaan 300 g:ssa piihappogeeliä. Eluoidaan ensin esi-juoksu 1200 ml :11a kloroformia, sen jälkeen 1200 ml:11a kloroformi/ etanolia (24:1) 2-etoksimetyyli-5-butyryyli-6-metyyli-bentsimidatsolia. Sul.p. 46-47°.
Esimerkki 31 : 10°:seen jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 18,9 g 2-etoksime-tyyli-5-butyryyli-6-metyyli-bentsimidatsolia 380 ml:ssa asetonia, 9,5 ml:ssa pyridiiniä ja 5,7 ml:ssa vettä, lisätään samalla hämmentäen 15 g kaliumpermanganaattia. Hämmennetään 1 tunti samalla jäällä jäähdyttäen ja 40 tuntia huoneen lämpötilassa, suodatetaan, haihdutetaan alipaineessa kuiviin, liuotetaan etikkahappoetyyliesteriin, pestään peräkkäin pH-arvoon 6 puskuroidulla natriumvetykarbonaatti-liuoksella ja kahdesti vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Sen jälkeen liuotetaan 30 ml:aan lämmintä etikkaesteriä, annetaan seista yli yön ja kiteinen 5-buty-ryy1i-6-me tyy1i-ben t s imi da t so1i-2 -karboksyylihappoetyy liesteri, sul.p. 137-139°, imetään pois. Emäliuoksesta saadaan lisää tuotetta, sul.p. 129-132°. Kiteytettäessä etikkahappoetyyliesteri/metyleenikloridis-ta sulamispiste nousee 146-147°:seen.
Esimerkki 32:
Seokseen, jossa on 150 ml asetonitriiliä, 15 ml trietyyliamii-nia ja 18,5 g dietyylipyrokarbonaattia, lisätään samalla hämmentäen huoneen lämpötilassa 15 minuutin sisällä 6,0 g 5-butyryyli-1,6-di-metyyli-bentsimidatsoli-2-karboksyylihappoa. Annetaan seistä yli yön, asetonitriili poistetaan alennetussa paineessa, liuotetaan etikkahappoetyyliesteriin, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Ensin öljymäisenä saatu, pian kiteytyvä 5-butyryyli~l,6-d ime tyyli-bentsimidatsoli-2 -karboksyylihappoetyy liesteri imetään pois. Se sulaa etikkahappoetyyliesteri/sykloheksaanista uudelleenkiteytettynä 106-108°:ssa.
Esimerkki 33:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 29 on selitetty saadaan lähtemällä 10,1 g:sta 5-butyryyli-l-metyyli-bentsimidatsoli-2-kar-boksyylihappoa ja 20g:sta dietyylipyrokarbonaattia 5-butyryyli-l-metyy- tl 37 6 8 2 3 0 li-bentsimidatsoli-2-karboksyylihappoetyyliesteriä, sul.p. 115-117°. Esimerkki 34 :
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 30 on selitetty saadaan lähtemällä 23,6 g:sta 2-metyyli-4-metyyliamino-5-nitro-butyrofenonia ja 10,4 g:sta etoksietikkahappoa 2-etoksimetyyli-5-butyryyli-l,6-dimetyyli-bentsimidatsolia, sul.p. 46-47°.
Esimerkki 35: 23,4 g:aan 3,4-diamino-bentsofenonia ja 12,7 g:aan glykolihap-poa kaadetaan 16,5 ml puoliväkevää suolahappoa ja kuumennetaan 105 minuuttia 130-140°:ssa. Se kaadetaan vielä kuumana 1500 ml:aan jää-vettä, tehdään väkevällä ammoniakkiliuoksella alkaliseksi, hämmennetään 60 minuuttia huoneen lämpötilassa ja imetään pois. Suodatus-jäännös keitetään etikkahappoetyyliesterin kanssa, jäähdyteään ja imusuodatetaan uudestaan. Saadaan 5(6)-bentsoyyli-bentsimidatsoli-2-metanolia, sul.p. 226-227°.
Lähtöaine voidaan saada lähtemällä 20,8 g:sta 4-kloori-3-nit-ro-bentsofenonia kuumentamalla 15 tuntia 20 g:n kanssa ammoniakkia, liuotetaan 290 g:aan metanolia ja 52 g:aan sulfolania, pcmmiputkes-sa 125°:ssa ja hydraamalla näin saatu 4-amino-3-mitro-bentsofenoni normaalipaineessa metanolissa ja Raney-nikkelin läsnäollessa. Se sulaa 80-83°:ssa.
Esimerkki 36: 4 g 5 (6)-bentsoyyli-bentsimidatsoli-2-metanolia liuotetaan samalla lievästi lämmittäen 180 mlraan asetonia ja 55 mlraan vettä ja hapetetaan 3,8 g:11a kaliumpermanganaattia 5(6)-bentsoyyli-bentsimi-datsoli-2-karboksyylihapoiksi liuotettuna 40 ml:aan vettä, vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 6 on selitetty. Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa myös 5-bentsoyyli-l-metyyli-bentsimidatsoli-2-karbok-syylihappoa.
Esimerkki 37:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 33 on selitetty saadaan lähtemällä 13,2 g:sta 3-amino-4-metyyliamioo-bentsofenonia, 6,6 g:sta glykolihappoa ja 9,24 ml:sta puolikyllästettyä suolahappoa 5-bentso-yyli-l-metyyli-bentsimidatsoli-2-metanolia, sul.p. 168-172°. Tämä voidaan puhdistaa edelleen 30-kertaisessa määrässä piihappogeeliä käyttämällä etikkahappoetyyliesteri/asetonia (7:3) eluointiaineena ja se sulaa sitten 176°:ssa.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 68230 38 11 g 4-kloori-3-nitro-bentsofenonia, 20 g metyyliainiinia, 153,4 g metanolia ja 27,5 g sulfolaania lämmitetään suljetussa astiassa 15 tuntia 125°:ssa. Reaktioliuos haihdutetaan kuiviin, jäännös keitetään 400 ml:n kanssa 2n suolahappoa 20 minuuttia, imusuoda-tetaan, pestään vedellä ja liuotetaan metyleenikloridiin. Kuivaamisen jälkeen natriumsulfaatilla ja haihduttamisen jälkeen saadaan 4- metyyliamino-3-nitro-bentsofenonia, sul.p. 198-201°.
15,5 g:aan 4-metyyliamino-3-nitro-bentsofenonia 350 ml:ssa metanolia lisätään 3 g Raney-nikkeliä ja hydrataan 20-25°:ssa normaalipaineessa. Kun 3,8 litraa vetyä on imeytynyt katalysaattori suodatetaan pois ja haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin. Hierrettäessä kiteytyy 3-amino-4-metyyliamino-bentsofenonia, joka imusuodattamisen ja kuivaamisen jälkeen sulaa 127-130°:ssa.
Esimerkki 38: 22 g 2-metoksi-4-metyyliamino-5-nitro-butyrofenonia liuotetaan 250 ml:aan metanolia, lisätään 2 g Raney-nikkeliä ja hydrataan 35-40°:ssa normaalipaineessa. Kun 5,9 litraa vetyä on imeytynyt lisätään typpiatmosfäärissä liuos, jossa on 12,9 g glykolihappoa 20 ml: ssa metanolia, katalysaattori suodatetaan pois, haihdutetaan kuiviin ja kuumennetaan 1 tunti 150°:ssa. Annetaan jäähtyä, liuotetaan 100 ml:aan 2n suolahappoa, suodatetaan, tehdään natriumhydroksidil-la alkaliseksi, uutetaan 2000 ml :11a metyleenikloridia, haihdutetaan alennetussa paineessa voimakkaasti, lisätään etikkahappoetyylieste-riä, metyleenikloridi uutetaan täydellisesti pois, jäähdytetään ja imusuodatetaan ja pestään etikkahappoetyyliesteri/petrolieetterillä.
5- butyryyli-6-metoksi-l-metyyli-bentsimidatsoli-2-metanoli sulaa 179-184°:ssa.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 0,23 g:sta natriumia ja 25 ml:sta metanolia vastavalmistettua, vielä kosteata natriummetanolaattia suspendoidaan typpiatmosfäärissä 10 ml:aan heksameyylifosforihappotriamidia ja siihen lisätään 2,45 g 2-kloori-4-metyyliamino-5-nitro-butyrofenonia. Tapahtuu eksoterminen reaktio. Hämmennetään 2 tuntia huoneen lämpötilassa, lisätään vettä ja uutetaan etikkahappoetyyliesteriliä. Pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan ja kiteytetään etik-kahappoetyyliesteristä uudestaan. 2-metoksi-4-metyyliamino-5-nitro-butyrofenoni sulaa 165-166°:ssa.
Esimerkki 39:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 10 on selitetty hapetetaan 5,2 g 5-butyryyli-6-metoksi-l-metyyli-bentsimidatsoli-2-meta- 68230 nolla 4,5 g:11a kaliumpermanganaattia 5-butyryyli-6-metoksi-l-metyy-li-bentsimidatsoli-2-karboksyylihapoksi, sul.p. yli 85° (hajoten) . Esimerkki 40:
Liuokseen, jossa on 15,0 g raakaa 5-amino-2-metyyli-4-metyyli-amino-syklopropyylikarbonyylibentseeniä 200 ml:ssa absoluuttista me-tanolia, lisätään 6,25 g glykolihappoa. Sen jälkeen hämmennetään seosta typpiatmosfäärissä 15 minuuttia 35°:ssa ja haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin. Kiteinen jäännös kuumennetaan 130°:seen ja hämmennetään 3 tuntia tässä lämpötilassa. Sula jäähdytetään ja se liuotetaan 300 ml:aan 2n suolahappoa. Hapan liuos tehdään alka-liseksi 2n natriumkarbonaattiliuoksella. Erottunut öljy uutetaan metyleenikloridilla, orgaaninen uute pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin. Jäännös kromatografoidaan 400 g:ssa piihappogeeliä käyttämällä mety-leenikloridi/metanolia(9:1) eluoimisaineena. Kerätään kulloinkin 700 ml:n fraktioita. 5-syklopropyylikarbonyyli-l,6-dimetyyli-bents-imidatsoli-2-metanoli sisältyy fraktioihin 3,8, jotka yhdistetään ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Yhdiste sulaa etikkahappo-etyyliesteristä kiteytettynä 143-144°:ssa.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Suspensioon, jossa on 428 g 3-kloori-tolueenia ja 174,6 g jauhettua aluminiumkloridia, lisätään tunnin sisällä 124 g syklopropaa-nikarboksyylihappokloridia. Sen jälkeen reaktioseosta kuumennetaan 1 tunti 50°:ssa ja kaadetaan 1000 g:aari jäitä. Erottunut öljy uutetaan 1000 ml :11a eetteriä. Erottunut orgaaninen faasi pestään kahdesti kulloinkin 200 ml :11a 2n suolahappoa, 200 ml:11a 2n natrium-karbonaattiliuosta ja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Näin saatu jäännös tislataan. Saadaan 4-kloori-syklopropyylikarbonyyli-bentseenin ja isomeerisen 2-kloori- 4-metyyli-syklopropyylikarbonyyli-bentseenin 2:l-seosta, k.p. 100-102°/0,05 mm Hg.
123 g 4-kloori-2-metyyli-syklopropyylikarbonyyli-bentseenin ja 2-kloori-4-metyyli-syklopropyylikarbonyyli-bentseenin isomeeriseosta lisätään samalla huolellisesti hämmentäen tipoittain 538 ml:aan väkevää rikkihappoa, joka on jäähdytetty -20 - -25°:seen. Liuokseen lisätään -20 - -25°:ssa 30 minuutin sisällä seos, jossa on 35,3 ml 100 %:sta typpihappoa (d = 1,52) ja 101,2 ml väkevää rikkihappoa ja hämmennetään edelleen 10 minuuttia, jolloin lämpötila nousee -10°: seen. Seos kaadetaan 6000 ml:aan vettä ja uutetaan erottunut öljy 68230 40 2000 ml:11a eetteriä. Orgaaninen faasi pestään kahdesti vedellä, ja sitten kahdesti 300 ml:11a 2n kaliumvetykarbonaatriliuosta ja vielä kerran vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös, joka on öljy koostuu seoksesta, joka sisältää 2/3 4-kloori-2-metyyli-5-nitro-syklopropyylikarbonyyli-bentseeniä ja sen ohella isomeeriä, todennäköisesti 2-k.locri-4-metyyli-5-nitro-syklopropyylikarbo-nyyli-bentseeniä, ja joka saatetaan reagoimaan edelleen ilman enempää puhdistamista.
127 g:aan tätä 4-kloori-2-metyyli-5-nitro-syklopropyylikarbo-nyylibentseeniä 2-kloori-4-metyyli-5-nitro-syklopropyylikarbonyyli-bentseenin ohella sisältävää isomeeriseosta lisätään 600 ml:aan 33 %: sta metyyliamiinin etanoliliuosta. öljymäinen lähtöaine liukenee ja seos värjääntyy keltaiseksi. Annetaan seistä 30 minuuttia huoneen lämpötilassa ja haihdutetaan sitten alennetussa paineessa kuiviin. Jäännökseen lisätään 2000 ml metyleenikloridia, jäitä ja natriumkarbonaattia, ravistellaan ja orgaaninen faasi erotetaan. Tämä pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin. Jäännös kiteytetään etikkahappoetyyli-esteristä. 2-metyyli-4-metyyliamino-5-nitro-syklopropyylikarbonyy-li-bentseeni sulaa 144-148°:ssa.
Liuokseen, jossa on 5-nitro-2-metyyli-4-metyyliamino-syklopro-pyylikarbonyyli-bentseeniä 280 ml:ssa metanolia, lisätään 2,8 g Raney-nikkeliä ja hydrataan sen jälkeen 8 tuntia 25°:ssa ja normaalipaineessa. Hydrauksen jälkeen katalysaattori suodatetaan pois typ-piatmosfäärissä ja pysymättömän 5-amino-2-metyyli-4-metyyliamino-syklopropyylikarbonyyli-bentseenin metanoliliuos saatetaan sen jälkeen reagoimaan edelleen.
Esimerkki 41:
Liuos, jossa on 1,6 g 5-syklopropyyli-karbonyyli-1,6-dimetyyli-bentsimidatsoli-2-metanolia 93 ml:ssa asetonia, laimennetaan samalla hämmentäen 72 ml:11a vettä. Tähän liuokseen lisätään 1,6 g kaliumpermanganaattia ja hämmennetään huoneen lämpötilassa 15 tuntia. Sen jälkeen suspensio haihdutetaan alennetussa paineessa noin 70 ml:aan ja suodatetaan piimaakerroksen läpi. Sen jälkeen pestään 40 ml:11a vettä ja vesipitoinen suodos hapotetaan 2n suolahapolla. Muodostunut sakka suodatetaan pois. pestään 10 ml:11a vettä, suspen-doidaan 10 litraan kylmää metanolia ja suodatetaan uudestaan. 5-syklopropyylikarbonyyli-1 * 6-dimetyyli-bentsimjdatsoli-2-karboksyylihappo sulaa 98-100°:ssa (hajoten).
Il 41: 68230
Esimerkki 42:
Liuokseen, jossa on 5,0 g 5-butyryyli-l, 6-dimetyyli-bentsimi-datsoli-2-metanolia 100 mlrssa metyleenikloridia, lisätään 2,36 g asetyylikloridia, hämmennetään 1 tunti huoneen lämpötilassa ja lisätään sitten 5 ml trietyyliamiinia. Hämmennetään 30 minuuttia, ravistellaan natriumvetykarbonaattiliuoksella ja kahdesti vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan 2-asetoksimetyy-li-5-butyryyli-l,6-dimetyyli-bentsimidatsolia, sul.p. 95,5-96°. Esimerkki 43; 27,8 g:aan 2-metyyli-4-metyyliamino-5-nitro—enantofenoina liuotettuna 300 ml:aan metanolia lisätään 9 g Raney-nikkeliä ja hyd-rataan 20-25 :ssa normaalipaineessa kunnes 6,8 litraa vetyä on imeytynyt. Hydrausliuokseen lisätään typpiatmosfäärissä liuos, jossa on 15 g glykolihappoa 50 mltssa metanolia, katalysaattori suodatetaan pois ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Haihdutusjäännöstä kuumennetaan typpiatmosfäärissä 90 minuuttia 130°:ssa, jäähdyttämisen jälkeen se liuotetaan 2n suolahappoon, suodatetaan, tehdään alkali-seksi väkevällä natriumhydroksidilla ja uutetaan metyleenikloridillä. Orgaaniset faasit kerätään, pestään kahdesti vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan 1,6-dimetyyli-5— enantyy-li-bentsimidatsoli-2-metanolia, sul.p. 93-93,5°· Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 60.6 g 4-kloori-2-metyyli-bentsonitriiliä liuotettuna 65 ml:aan dietyylieetteriä, lisätään tipoittain n-heksyylimagnesiumbromidin kiehuvaan liuokseen, joka on valmistettu 12,1 g:sta magnesiumlastuja ja 82,5 g:sta 1-bromiheksaania 125 mlrssa dietyylieetteriä. Reaktio-seosta keitetään 5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään tipoittain 150 ml 4n suolahappoa. Hämmennetään 60 minuuttia, annetaan seistä yli yön, eetterifaasi erotetaan, vesifaasi pestään eetterillä, yhdistetyt eetterifaasit pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja tislataan. 4-kloori-2-metyyli—enantofenoni tislautuu k.p.1Q - 165-170°.
67.7 g 4-kloori-2-metyyli—enantofenonia liuotetaan 285 ml:aan -15 - -10°:seen jäähdytettyä rikkihappoa ja siihen lisätään tipoittain 15 minuutin sisällä seos, jossa on 16,3 ml savuavaa typpihappoa ja 53 ml rikkihappoa. Hämmennetään vielä 30 minuuttia -15°:ssa, kaadetaan 1500 mlraan jäävettä ja uutetaan metyleeniklor idillä. Orgaaninen faasi pestään peräkkäin vedellä, natriumbikarbonaattiliuok-sella ja kahdesti vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdute- 68230 42 taan. 4-kloori-2-metyyli-5-nitro—>enantofenoni voidaan saattaa reagoimaan edelleen ilman enempää puhdistamista.
78,8 g 4--kloori-2-metyyli-5-nitro—enantofenonia liuotetaan 600 ml:aan etanolia, lisätään 200 ml 33 %:sta vesipitoista metyyli-amiiniliuosta- kuumennetaan 60 minuuttia vesihauteella ja annetaan seistä yli yön huoneen lämpötilassa. Haihdutetaan kuiviin, kuumennetaan 60 minuuttia 300 ml:n kanssa 2n suolahappoa 80-90°:ssa, jäähdytetään lisäämällä jäitä 10-15°:seen, imusuodatetaan, liuotetaan metyleenikloridiin, kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan uudestaan kuiviin, hierretään 200 ml:n kanssa petrolieetteriä (60-80°) ja suodatetaan 2-metyyli-4-metyyliamino-5-nitro— enantofenoni pois, sul.p. 77-79°.
Esimerkki 44: 11,6 g 5-(1-hydroksibutyyli)-1,6-dimetyyli-2-etoksi-metyyli-bentsimidatsolia liuotetaan 400 ml:aan asetonia ja 100 ml:aan vettä, jäähdytetään +5°:seen ja lisätään 10 g kaliumpermanganaattia. Hämmennetään 2 tuntia +5°:ssa ja yli yön huoneen lämpötilassa, suodatetaan mangaanidioksidi pois, asetoni haihdutetaan alennetussa paineessa, uutetaan huolellisesti etikkahappoetyyliesterillä, kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan alennetussa paineessa ja hierretään sykloheksaanilla. Saadaan 5-butyryyli-l,6-dimetyyli-bentsimidatsoli-2-karboksyylihappoetyyliesteriä, sul.p. 106-108°· Lähtöaine voidaan saadan esim. siten että 2-met.yyli-4-metyyli-amino-5-nitro-butyrofenonia hydrataan palladium-hiilellä normaali-paineessa 25-50°:ssa, näin saatu 3-(1-hydroksibutyyli)-4-metyyli-2-metyyliamino-aniliini kondensoidaan laimennetun suolahapon läsnäollessa etoksietikkahapolla 5-(1-hydroksibutyyli)-1,6-dimetyyli-2-etoksimetyyli-bentsimidatsoliksi, jolloin mahdollisesti muodostuneen 5-(1-klooributyyli)-1,6-dimetyyli-2-etoksimetyyli-bentsimidatsolin hydrolysoimiseksi tarvittaessa käsitellään vesipitoisella kalium-asetaattiliuoksella.
Esimerkki 45:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkeissä 1-44 on selitetty voidaan valmistaa seuraavia yhdisteitä: 5-propionyyli-l,6-dimetyyli-bentsimidatsoli-2-metanolia, sul.p. 139-140°, 5-isobutyryyli-l,6-dimetyyli-bentsimidatsoli-2-metanolia, sul.p. 148-150°, 5-(2-metyylibuturyyli)-1,6-dimetyyli-bentsimidatsoli-2-metanolia, sul.p. 158°,
II
43 68230 5-isovaleryyli-1,6-dimetyyli-bentsimidatsoli-2-metanolia, sul.p. 142-142,5°, 5-butyryyli-1,6-dimetyyli-bentsimidatsoli-2-karboksyylihappo-isopro-pyyliesteriä, sul.p. 90-91°, ja 5-butyryyli-1 ,6-dimetyyli-2-(2-dimetyyliaminoetoksimetyyli)-bents-imidatsolia, sul.p. 108°.
Esimerkki 46: 0,25 g natriumia liuotetaan 50 ml:aan etanolia. Sitten lisätään ensin 2,9 g 2-asetoksimetyyli-5-butyryyli-6-metyyli-bentsimi-datsolia, liuotettuna 150 ml:aan etanolia, hämmennetään 30 minuuttia huoneen lämpötilassa ja lisätään sitten 1,8 g metyylijodidia 20 ml: ssa etanolia. Hämmennetään 20 tuntia huoneen lämpötilassa, haihdutetaan kuiviin, lisätään etikkahappoetyyliesteriin, pestään pienellä määrällä vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan uudestaan alennetussa paineessa. Kiteinen jäännös kiteytetään uudestaan etikkahappoetyyliesteristä. Näin saadaan 2-asetoksimetyyli-5-buty-ryyli-1,6-dimetyyli-bentsimidatsoli, sul.p. 95,5-96°.
12 g 5-butyryyli-6-metyyli-bentsimidatsoli-2-metanolia liuotetaan 250 ml:aan metyleenikloridia ja siihen lisätään 5,8 g asetyyli-kloridia. Hämmennetään tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja lisätään sitten 12,5 ml trietyyliamiinia. Hämmennetään yhden tunnin ajan, ravistellaan 2n natriumvetykarbonaattiliuoksella, kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Näin saatua 2-asetoksimetyyli- 5-butyryyli-6-metyyli-bentsimidatsolia voidaan käyttää ilman enempää puhdistamista.
Esimerkki 47:
Liuokseen, jossa on 0,765 g 5-butyryyli-1,6-dimetyyli-bents-imidatsoli-2-karboksaldehydiä 50 ml:ssa asetonia ja 15 ml:ssa vettä, lisätään samalla hämmentäen 0,5 g kaliumpermanganaattia. Hämmennetään 4 tuntia huoneen lämpötilassa, jolloin alussa esiintyy heikosti eksoterminen reaktio ja 30 minuutin kuluttua mangaanidioksidi alkaa saostua. Sen jälkeen reaktioseokseen lisätään pieni määrä isopropanolia, orgaaninen liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, jäljelle jäävä vesipitoinen suspensio suodatetaan piimaavalmisteen läpi ja suodos uutetaan kahdesti kloroformilla. Orgaaninen uute heitetään pois ja vesipitoisesta faasista poistetaan alennetussa paineessa kloroformijäännökset ja käsitellään sitten aktiivihiilival-misteella ja suodatetaan. Suodos tehdään happameksi etikkahapolla pH-arvoon 3-4, jolloin 5-butyryyli~1,6-dimetyyli-bentsimidatsoli-2-karboksyylihappo alkaa saostua hienojen neulasten muodossa. Jäähdy- 68230 44 tetään, suodatetaan sakka pois, pestään se vedellä ja dietyyiieet-terillä ja kuivataan huoneen lämpötilassa suurtyhjössä, sul.p. yli 110° (haj.). Natriumsuola sulaa 275-280°:ssa (vesipitoisesta asetonista) .
Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavalla tavalla: 25 g mangaanidioksidia aktivoidaan 200 ml:ssa alkoholivapaata kloroformia poistamalla vettä atseotrooppisesti. Mangaanidioksidi-suspensio jäähdytetään sitten samalla hämmentäen +10°:seen ja siihen lisätään 4,92 g 5-butyryyli-1,6-dimetyyli-bentsimidatsoli-2-metanolia. Jäähdytyshaude poistetaan ja hämmennetään vielä 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos suodatetaan, ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin. Jäännös kiteytetään uudestaan etikkahappoetyyliesterin ja petrolieetterin seoksesta. Saadaan 5-butyryyli-1,6-dimetyyli-2-karboksaldehydiä, sul.p. 116,5-118°. Esimerkki 48: 11,6 g 5-(1-hydroksibutyyli)-1,6-dimetyyli-2-etoksimetyyli-bentsimidatsolia liuotetaan 400 ml:aan asetonia ja 100 ml:aan vettä, jäähdytetään +5°:seen ja lisätään 10 g kaliumpermanganaattia. Hämmennetään edelleen 2 tuntia +5°:ssa ja yli yön huoneen lämpötilassa, suodatetaan ruskeakivi pois, asetoni haihdutetaan alennetussa paineessa, uutetaan huolellisesti etikkahappoetyyliesterillä, kuivataan natriumsulfaatilla, väkevöidään voimakkaasti alennetussa paineessa ja hierretään sykloheksaanilla. Saadaan 5-butyryyli-1,6-dimetyyli-bentsimidatsoli-2-karboksyylihappoetyyliesteri, sul.p. 106-108°.
Lähtöaine voidaan saada esimerkiksi siten, että 2-metyyli-4-metyyliamino-5-nitro-butyrofenoni hydrataan palladium-hiilellä normaalipaineessa 25-50°:ssa, jolloin näin saatu 3-(1-hydroksibutyyli)- 4-metyyli-2-metyyliaminoaniliini kondensoidaan etoksietikkahapon kanssa laimennetun suolahapon läsnäollessa 5-(1-hydroksibutyyli)- 1,6-dimetyyli-2-etoksimetyyli-bentsimidatsoliksi, jolloin tarvittaessa suoritetaan jälkikäsittely vesipitoisella kaliumasetaattiliuok-sella mahdollisesti muodostuneen 5- (1 -klooributyyli)-1 ,6-dimetyy.li-2-etoksimetyyli-bentsimidatsolin hydrolysoimiseksi.
Esimerkki 49: 2,64 g N-etyyli-4-butyryyli-5,N-dimetyyli-1,2-nitraniliinia liuotetaan 10 ml:aan asetanhydridiä, siihen lisätään 1,4 g vedetöntä sinkkikloridia ja kuumennetaan 3 tuntia palautusjäähdyttäen. Anne- li 45 63230 taan jäähtyä, kaadetaan jääkylmään natriumasetaaitiliuokseen ja uutetaan kloroformilla. Klroformiuute kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäljelle jää 2-asetoksimetyyli-5-butyryyli-1,6-dime-tyyli-bentsimidatsolia hienojen kideneulasten muodossa, jotka uudel-leenkiteyttämisen jälkeen etikkahappoetyyliesteri/petrolieetteristä sulavat 95,5-96,5°:ssa.
Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavaila tavalla: 12,1 g 4-kloori-2-metyyli-4-nitro-butyrofenonia liuotetaan 100 ml:aan etanolia, siihen lisätään 5,9 g N-metyylietyyliamiinia, kuumennetaan 3 tuntia palautusjäähdyttäen ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös lietetään kyllästettyyn natriumbikarbonaattiliuokseen ja uutetaan metyleenikloridilla. Uutten haihduttamisen jälkeen jää jäljelle N-etyyli-4-butyryyli-5N-dimetyyli-1,2-nitraniliini, sul.p. 57-58°.
Esimerkki 5Q: 2,64 g N-metyyli-N-etyyli-4-butyryyli-5-metyyli-aniliinia (sul.p. 57-58°) liuotetaan 20 ml:aan pivaliinihappoanhydridiä, lisätään 1,4 g vedetöntä sinkkikloridia ja lämmitetään 3 tuntia 135°: ssa. Annetaan jäähtyä, kaadetaan jääkylmään natnumasetaattiliuok-seen ja uutetaan kloroformilla. Kloroformifaasi kuivataan natrium-sulfaatilla, väkevöidään voimakkaasti ja siihen lisätään petroli-eetteriä. 2-pivaloyylioksimetyyli-5-butyryyli-1,6-dimetyyli-bents-imidatsolin muodostunut sakka suodatetaan pois ja kiteytetään uudestaan etikkahappoetyyliesterin ja petrolieetterin seoksesta. Yhdiste sulaa 162,5-163°:ssa.
Esimerkki 51: 2,6 g 5-butyryyli-2-kloorimetyyli-1,6-dimetyyli-bentsimidatso-lia liuotetaan 100 ml:aan etanolia, siihen lisätään 50 ml 4n natrium-asetaattiliuosta ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen 8 tuntia. Annetaan jäähtyä, etanoli haihdutetaan alennetussa paineessa, uutetaan metyleenikloridilla ja kromatografoidaan piihappogeelillä ja kiteytetään etikkahappoetyyliesteristä. Saadaan 5-butyryyli-1,6-dimetyy-li-bentsimidatsoli-2-metanoli, sul.p. 141,5-142°.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavaila tavalla: 241 g raakaa kloori-metyyli-nitrobutyrofenonia (noin 75 %:nen 4-kloori-2-metyyli-5-nitro-butyrofenonin suhteen) suspendoidaan 1200 ml:aan etanolia ja siihen lisätään 1200 ml 33 %:sta metyyli- 68230 46 amiiniliuosta, jolloin tapahtuu eksoterminen reaktio ja liukeneminen. Annetaan seistä 2 päivää, haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin, lisätään 600 ml 2n suolahappoa ja lämmitetään 1 tunti 80-90°:ssa. Jäähdytetään lisäämällä jäitä noin 15°:seen, kiteinen sakka imetään pois, pestään vedellä, liuotetaan metyleenikloridiin, kuivataan nat-riumsulfaatilla, haihdutetaan metyleenikloridi pois alennetussa pai-nessa, lopuksi lisäämällä sykloheksaania ja petrolieetteriä (kiehuma-alue 60-80°), jäähdytetään ja imetään 2-metyyli-4-metyyliamino-5-nitrobutyrofenoni, sul.p. 105-107° pois.59,1 g 2-metyyli-4-metyyli-amino-5-nitro-butyrofenonia liuotetaan 1000 ml:aan metanolia, lisätään 6 g Raney-nikkeliä ja hydrataan 20-25°:ssa normaalipaineessa.
Kun 16,8 litraa vetyä on imeytynyt, hydraus lopetetaan, saostuneen aineksen liuottamiseksi lämmitetään hieman, katalysaattori suodatetaan pois, lisätään 50 ml väkevää suolahappoa, jäähdytetään 3°:seen ja imetään pois. Saadaan 4-amino-2-metyyli-5-metyyliamino-butyro-fenoni-hydrokloridia, sul.p. yli 180° (haj.).
Seokseen, jossa on 2,06 g 5-amino-2-metyyli-4-metyyli-aminobu-tyrofenonia ja 1,9 g kloorietikkahappoa, lisätään 40 ml 6n suolahappoa ja keitetään palautusjäähdyttäen 5 tuntia. Annetaan jäähtyä, laimennetaan 20 ml:ssa vettä, neutraloidaan natriumdikarbonaatilla ja uutetaan metyleenikloridilla, orgaaninen uute pestään kahdesti vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan 5-butyryy-li-2-kloorimetyyli-1,6-dimetyyli-bentsimidatsolia.
Esimerkki 52: 5 g raakaa 5-butyryyli-1,6-dimetyyli-bentsimidatsoli-2-karboks-aldehydiä liuotetaan 30 ml:aan etanolia ja 20 ml:aan heksametyyli-forsforihappotriamidia ja lisätään tipoittain typpiatmosfäärissä hämmennettyyn, 10°:seen jäähdytettyyn suspensioon, jossa on 1 g natriumboorihydridiä 50 ml:ssa etanolia. Hämmenetään vielä yhden tunnin ajan huoneen lämpötilassa, ja tunnin ajan palautuslämpötilassa. Sen jälkeen lisätään 10 ml vettä, haihdutetaan alennetussa paineessa ja kiteytetään uudestaan etikkahappoetyyliesteristä. Saadaan 5-butyryyli-1,6-dimetyyli-bentsimidatsoli-2-metanolia, sul.p. 142°.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 2,06 g 3-butyryyli-4-metyyli-6-metyyliamino-aniliinia liuotetaan 40 mitään 6n suolahappoa, lisätään 2,6 g dikloorietikkahappoa ja kuumennetaan 5 tuntia palautusjäähdyttäen. Annetaan jäähtyä, 68230 47 laimennetaan vedellä, neutraloidaan natriumvetykarbonaatilla ja uutetaan metyleenikloridilla. Haihdutetaan ja saadaan raakaa 5-butyryy-li-2-dikloorimetyyli-1,6-dimetyyli-bentsimidatsolia. 2 g tätä yhdistettä liuotetaan 100 ml:aan etanolia ja siihen lisätään natrium-metylaattiliuos (saatu liuottamalla 0,5 g natriumia 50 ml:aan etanolia). Kuumennetaan 2 tuntia palautusjäähdyttäen, tislataan alkoholi pois, lisätään etikkahappoetyyliesteriin ja pestään vedellä. Haihduttamisen jälkeen jää jäljelle raakaa 2-dietoksimetyyli-5-bu-tyryyli-Ί,6-dimetyyli-bentsimidatsolia. 1,6 g tätä yhdistettä liuotetaan 30 ml:aan dioksaania, lisätään 20 ml n-suolahappoa ja kuumennetaan 3 tuntia 90°:ssa. Haihdutetaan ja kiteytetään uudestaan pet-rolieetteristä. Saadaan 5-butyryvli-1,6-dimetyyli-bentsimidatsoli-2-karboksaldehydiä, sul.p. 117-118°.
Esimerkki 53: 2,9 g 2-asetoksimetyyli-1,6-dimetyyli-5-butyryyli-bentsimidat-solia liuotetaan 30 ml:aan etanolia, lisätään 10 ml 2n natriumhyd-roksidia ja hämmennetään tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin, liuotetaan etikkahappoetyyliesteriin, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan uudestaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytetään kahdesti uudestaan etikkahappoetyyliesteristä. Saadaan 5-butyryyli-1,6-dimetyyli-bentsimidatsoli-2-metanoli, sul.p. 142°.
Esimerkki 54: 0,2 g 1,6-dimetyyli-5-butyryyli-bentsimidatsoli-2~karboksyyIi-happoetyyliesteriä suspendoidaan 4 ml:aan n-natriumhydroksidie. ja 1 ml:aan etanolia, ja hämmennetään 15 minuuttia huoneen lämpötilassa. Etanoli haihdutetaan alennetussa paineessa ja 1,6-dimetyyli-5-butyryyli-bentsimidatsoli-2-karboksyylihapon natriumsuolan jäljelle jäävä liuos tehdään happameksi 2n etikkahapolla. Saostunut 1,6-di-metyyli-5-butyryyli-bentsimidatsoli-2-karboksyylihappo suodatetaan pois, pestään vedellä ja kuivataan huoneen lämpötilassa. Se sulaa yli 105°:ssa (haj.).
Esimerkki 55: 0,1 g 1,6-dimetyyli-5-butyryyli-2-trikloorimetyyli-bentsiiRidac-solia liuotetaan 10 ml:aan 2n natriumhydroksidia ja 20 ml:aan dioksaania ja annetaan seistä yli yön huoneen lämpötilassa. Haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin, lisätään veteen ja liukenematto- 68230 48 mat aineosat suodatetaan pois. Suodos tehdään happameksi etikka-hapolla. 5-butyryyli-1,6-dimetyyli-bentsimidatsoli-2-karboksyyli-happo saostuu. Sen suodatetaan pois ja kuivataan huoneen lämpötilassa, sul.p. yli 106° (haj.).
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa on 4,1 g 2-metyyli-4-metyyliamino-5-aminobuty-rofenonia 25 ml:ssa metanolia ja 4 ml:ssa eetteristä suolahappoa (5n), lisätään huoneen lämpötilassa 3,6 g triklooriasetiminometyyli-eetteriä ja annetaan siesta 20 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään 5°:seen ja saostunut ammoniumkloridi suodatetaan pois. Suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös puhdistetaan kro-matografoimalla. Saadaan puhdas 1,6-dimetyyli-2-trikloorimetyyli- 5-butyryyli-bentsimidatsoli.
Esimerkki 56: 25 g mangaanidioksidia aktivoidaan 200 ml:ssa alkoholivapaata kloroformia 2 tunnin ajan poistamalla vettä atseotrooppisesti. Jäähdytetään samalla hämmentäen 10°:seen, lisätään 4,92 g 5-butyryyli- 1,6-dimetyyli-bentsimidatsoli-2-metanolia, annetaan hitaasti lämmetä huoneen lämpötilaan ja hämmennetään 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Suodatetaan, suodos haihdutetaan kuiviin ja haihdutusjäännös kiteytetään krofoformi/petrolieetteristä. Saadaan 5-butyryyli-1,6-dime-tyyli-bentsimidatsoli-2-karboksaldehydi, sul.p. 116,5-118°.
Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti:
Seoksen, jossa on 24,1 g 4-kloori-2-metyyli-5-nitro-butyrofe-nonia ja 350 ml metyyliamiinin 33 %:sta etanoliliuosta, annetaan seistä huoneen lämpötilassa; kiteinen lähtöaine liukenee hitaasti, jolloin seos värjäytyy keltaiseksi. Reaktio on heikosti eksoterminen; jäähdytetään vesihauteella metyyliamiinin liiallisen poistumisen estämiseksi. 20 minuutin kuluttua liukeneminen on tapahtunut täydellisesti, sen jälkeen sakka alkaa saostua. Annetaan seistä 16 tuntia huoneen lämpötilassa ja haihdutetaan sitten kuiviin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään dietyylieetteriä (noin 1000 ml), jäitä ja natriumkarbonaattia, ravistellaan ja orgaaninen kerros erotetaan. Tämä pestään kaksi kertaa vedellä ja vesipitoinen liuos pestään takaisin dietyylieetterillä. Yhdistetyt orgaaniset liuokset kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan noin 300 ml:n tilavuuteen, laimennetaan sitten 100 ml:11a petrolieetteriä
II
68230 49 ja jäähdytetään. Keltainen kiteinen 2-metyyli-4-metyyliamino-5-nitro-butyrofenoni saostuu, suodatetaan, pestään petrolieetterillä ja ilmakuivataan, sul.p. 107-108°.
Liuos, jossa on 4,7 g 2-metyyli-4-metyyliamino-4-nitro-butyro-fenonia 40 ml:ssa dioksaania, laimennetaan vedellä ja keitetään palautus jäähdyttäen, sen jälkeen sitä käsitellään 10 minuutin sisällä liuoksella, jossa on 16 g natriumditioniittia 70 ml:ssa vettä, jolloin reaktioseoksen keltainen väri haalistuu. Keitetään edelleen palautuslämpötilassa 15 minuuttia, pH säädetään arvoon 3 lisäämällä noin 30 ml 6n suolahappoa, jona aikaan rikkidioksidi poistuu. Reaktioseoksen pH säädetään arvoon 2, keitetään edelleen noin 5 minuuttia palautusjäähdyttäen ja dioksaani haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäljelle jäävästä liuoksesta saostuu 5-amino-2-metyyli-4-metyyliamino-butyrofenonin hydrokloridi; suspensio jäähdytetään, tehdään alkaliseksi vesipitoisella natriumhydroksidiliuoksella ja uutetaan kloroformilla. Orgaaninen uute pestään kahdesti vedellä, kuivataan ja suodatetaan ja haihduttetaan. 5-amino-2-metyyli-4-metyyliamino-butyrofenoni sulaa 126-128°:ssa.
Esimerkki 57;
Liuos, jossa on 5,0 g N-metyyli-2-nitro-4-butyryyli-5-metyyli-oksaniilihappometyyliesteriä 100 ml:ssa metanolia hydrataan huoneen lämmössä sen jälkeen, kun on lisätty 1,0 g Raney-nikkeli-katalysaat-toria. Seos laimennetaan sitten 700 ml:11a metanolia ja lämmitetään vesihauteella, kunnes syntyneet kiteet liukenevat. Katalysaattori suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan n. 50 ml:ksi. Erottuvat kiteet imusuodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin. Haihdutusjäännös liuotetaan 40 ml:aan kloroformia ja liuos suodatetaan piihappo-geelikerroksen läpi (30 g). Suodos haihdutetaan alipaineessa kuiviin. Jäännös kiteytetään eetteri-petrolieetteristä. 5-butyryyli-1,6-di-metyyli-bentsimidatsoli-2-karboksyylihappometyyliesteri sulaa 90-92°:ssa.
Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti:
Liuokseen, jossa on 10,0 g 2-metyyli-3-metyyliamino-4-nitro-bu-tyrofenonia 150 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 7,0 ml pyridiiniä ja jäähdytetään 5°:seen. Sitten lisätään sekoittaen 10,3 g oksaali-happo-monometyyliesteri-kloridia. Seosta hämmennetään 30 minuuttia 0-5°:ssa ja sitten tunti huoneen lämmössä. Tämän jälkeen reaktio- 68230 50 seos pestään kaksi kertaa kulloinkin 20 ml:11a vettä, 20 ml:11a 2-n suolahappoa, 30 ml:11a 1-n natriumvetykarbonaattiliuosta ja 20 ml: 11a vettä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan alipaineessa. Jäännös kiteytetään eetteri-petrolieetteristä. N-metyyli- 2-nitro-4-butyryyli-5-metyyli-oksaniilihappometyyliesteri sulaa 62- c .o 64 :ssa.
Esimerkki 58: 28,3 g 5-(1-hydroksibutyyli)-6-metyyli-bentsimidatsoli-2-karbok-syylihappoetyyliesteriä liuotetaan seokseen, jossa on 1000 ml asetonia ja 250 ml vettä, jäähdytetään 0°:seen ja siihen lisätään samalla sekoittaen varovasti 12,2 g kaliumpermanganaattia. Seosta hämmennetään kaksi tuntia 0 - +5°:ssa ja yli yön huoneen lämmössä, suodatetaan, haihdutetaan alipaineessa kuiviin, uutetaan etikkahappoetyy-liesterillä, kuivataan natriumsulfaatin päällä, haihdutetaan alipaineessa kuiviin ja uudelleenkiteytetään etikkahappoetyyliesteri/mety-leenikloridiseoksesta. Saadaan 5-butyryyli-6-metyyli-bentsimidatsoli-2-karboksyylihappoetyyliesteri, jonka sul.p. on 142-144°.
Lähtöaine voidaan valmistaa saattamalla 2-metyyli-3-amino-4-nitro-butyrofenoni reagoimaan oksaalihappodietyyliesterin kanssa ja hydraamalla näin saatu 4-butyryyli-2-nitro-oksaniilihappoetyylies-teri vedyllä Raney-nikkelin läsnäollessa.
il

Claims (6)

  1. 68230 51 Patenttivaatimukset;
  2. 1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti tehokkaiden asyyii-bentsimidatsoli-2-johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on -jDCV - -3 l jossa R tarkoittaa mahdollisesti 1-4 hiiliatomia sisältävällä al-kanolilla esteröitvä karboksiryhmää tai mahdollisesti 1-4 hiili-atomia sisältävällä alkanolilla tai 3-7 hiiliatomia sisältävällä dialkyyliaminoalkanolilla eetteröityä tai 2-6 hiiliatomia sisältävällä alkaanikarboksyylihapolla esteröityä hydroksimetyyliryh-mää, R3 tarkoittaa 1-7 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, fenyyliä tai syklopropyyliä, R2 tarkoittaa vetyä tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä ja R3 tarkoittaa vetyä, 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, halogeenia tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkok-sia, edellyttäen, että Rj^ sisältää vähintään kaksi hiiliatomia, kun R3 on vety, R2 on etyyli ja R on asetoksimetyyli, sekä tällaisten suolanmuodostavia ominaisuuksia omaavien yhdisteiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että A) yhdiste, jonka kaava on S rr^ NH~Xi Ri~c—Vr I (n) Rj R2 jossa toinen tähteistä ja X2 tarkoittaa kaavan R-C(=0)- mukaista ryhmää ja toinen vetyä, tai sen suola, syklisoidaan, jolloin kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan muodostaa myös in situ saattamalla yhdiste, jonka kaava on 68230 52 ^ .NH, V* ~OC (II.) n' nh-r2 R3 reagoimaan kaavan R-COOH (Hb) mukaisen hapon tai sen sopivan reak-tiokykyisen johdannaisen kanssa tai saattamalla kaavan '-* -oc p NH (Ile)
  3. 3 R2 mukainen yhdiste reagoimaan kaavan R-COOH (Hb) mukaisen hapon tai sen sopivan reaktiokykyisen johdannaisen kanssa ja pelkistämällä nitroryhmä tai B) yhdiste, jonka kaava on BriiOCu R3 R2 jossa R2 tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, käsitellään Lewis-hapolla alempialkaanikarboksyylihappoanhydridissä, tai C) yhdisteessä, jonka kaava on J-p^· r3 R2 11 53 6 8 2 3 0 jossa X3 on a) CH2OH, b) COOH, c) CH2OR4, d) COOR4, e) kloorime-tyyli tai trifcloorimetyyli, f) CH2OR5 tai g) CH=0, R4 tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä ja R5 tarkoittaa 2-7 hiiliatomia sisältävää alkanoyyliä ja R^-R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, kun X3 on a) tai c), X3 hapetetaan karboksiksi tai R4:llä esteröidyk-si karboksiksi, kun X3 on a), X3 alkanoyloidaan ryhmäksi f), kun X3 on f), X3 hydrolysoidaan ryhmäksi a), kun x3 on b), X3 esteröi-dään ryhmäksi d), kun X3 on d), X3 hydrolysoidaan ryhmäksi b) , kun X3 on trikloorimetyyli, X3 muutetaan ryhmäksi b) , kun X3 on kloorimetyyli, X3 muutetaan ryhmäksi a) tai kun X3 on g), X3 hyd-rataan ryhmäksi a) tai kun X3 on f) ja R2 on vety, yhdisteeseen tuodaan alkyylitähde R2^ D) yhdisteessä, jonka kaava on OH R, -CH—C jf y— X3 (VI)
  4. 3 R2 jossa x3 on a) CH2OH, b) COOH, C) CH2OR4, d) COOR4 tai f) CH2OR5, R4 tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä ja R^ tarkoittaa 2-7 hiiliatomia sisältävää alkanoyyliä ja R^-R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, ryhmä R^-CH(OH)- hapetetaan ryhmäksi R^-C(=0)- ja k:n X3 on a) tai f), X3 hapetetaan ryhmäksi b) tai vast, kun X3 on c), X3 hapetetaan ryhmäksi d), ja haluttaessa saatu yhdiste, jossa R tarkoittaa karboksia, muutetaan suolaksi.
  5. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 5-butyryyli-l,6-dimetyyli-bentsimi-datsoli-2-metanoli.
  6. 1. Analogiförfarande för framställning av terapeutiskt veik-samma acyl-bensimidazol-2-derivat med formeln 68230 54 Vc -pcy- · r3 R2 i vilken R betecknar en eventuellt med en alkanol med 1-4 kolatomer förestrad karboxigrupp eller en eventuellt med en alkanol med 1-4 kolatomer eller dialkylaminoalkanol med 3-7 kolatomer föret-rad eller med en alkankarboxylsyra med 2-6 kolatomer förestrad hydroximetylgrupp, R^ betecknar alkyl med 1-7 kolatomer, fenyl eller cyklopropyl, R2 betecknar väte eller alkyl med 1-4 kolatomer och R^ betecknar väte, alkyl med 1-4 kolatomer, halogen eller alkoxi med 1-4 kolatomer, förutsatt, att R^ innehAller minst tvA kolatomer, när R3 är väte, R2 är etyl och R är asetoximetyl, och salter av sAdana föreningar med saltbildande egenskaper, k a n -netecknat därav, att man A) cykliserar en förening med formeln II 0 ^ / NIM1 Rrc—r I <n> VS-*, R3 R2 vari en av resterna och x2 betecknar en grupp med formeln R-C(=0)- och den andra betecknar väte, eller ett salt därav, varvid föreningarna med formeln II kan även bildas in situ genom omsätt-ning av en förening med formeln Ila *>-* “OC (II.) ^NH-R2 R3 55 6 8 2 3 0 med en syra med formeln R-COOH (Hb) eller med ett lämpligt reak-tionsdugligt derivat darav eller genom omsättning av en förening med formeln Ile R,'s ~iOC2 r NH (He) * R2 med en syra med formeln R-COOH (Hb) eller med ett lämpligt reak-tionsdugligt derivat därav och genom reducering av nitrogruppen eller B) en förening med formeln Ild R3 R2 väri R2 betecknar alkyl med 1-4 kolatomer, behandlas med en Lewis-syra i en lägalkankarboxylsyra-anhydrid, eller C) i en förening med formeln III (ni) R3 R2 väri X3 är a) CH2OH, b) COOH, c) CH2OR4, d) COOR4, e) klormetyl eller triklormetylf f) CH2OR5 eller g) CH=0, R4 betecknar alkyl med 1-4 kolatomer och R^ betecknar alkanoyl med 2-7 kolatomer och P.^-R^ betecknar detsamma som ovan, när X3 är a) eller c), oxideras x3 tili karboxi eller med R4 förestrad karboxi, när X3 är a), alka- noyleras X3 tili en grupp f), när X3 är f) hydrolyseras X3 tili
FI772521A 1976-08-27 1977-08-25 Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma acyl-bensimidazol-2-derivat FI68230C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LU75684A LU75684A1 (fi) 1976-08-27 1976-08-27
LU75684 1976-08-27

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI772521A FI772521A (fi) 1978-02-28
FI68230B true FI68230B (fi) 1985-04-30
FI68230C FI68230C (fi) 1985-08-12

Family

ID=19728336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI772521A FI68230C (fi) 1976-08-27 1977-08-25 Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma acyl-bensimidazol-2-derivat

Country Status (32)

Country Link
US (3) US4141982A (fi)
JP (1) JPS5328172A (fi)
AR (6) AR224610A1 (fi)
AT (1) AT359060B (fi)
AU (1) AU517209B2 (fi)
BE (1) BE858157A (fi)
CA (1) CA1098526A (fi)
CH (8) CH631973A5 (fi)
DD (1) DD132735A5 (fi)
DE (1) DE2737462A1 (fi)
DK (1) DK381277A (fi)
ES (7) ES461906A1 (fi)
FI (1) FI68230C (fi)
FR (1) FR2362841A1 (fi)
GB (2) GB1595914A (fi)
GR (1) GR72908B (fi)
HK (1) HK93784A (fi)
HU (2) HU186765B (fi)
IE (1) IE45665B1 (fi)
IL (1) IL52820A (fi)
LU (1) LU75684A1 (fi)
MY (1) MY8500936A (fi)
NL (1) NL7709471A (fi)
NO (1) NO148488C (fi)
NZ (1) NZ185035A (fi)
OA (1) OA05753A (fi)
PL (4) PL112665B1 (fi)
PT (1) PT66947B (fi)
SE (1) SE434397B (fi)
SG (1) SG70784G (fi)
SU (7) SU882410A3 (fi)
ZA (1) ZA775182B (fi)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4312873A (en) * 1978-09-29 1982-01-26 Syntex (U.S.A.) Inc. 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity
US4322431A (en) * 1979-02-09 1982-03-30 Ciba-Geigy Corporation Pharmaceutical preparations containing benzimidazole 2-derivatives
US4492708A (en) * 1982-09-27 1985-01-08 Eli Lilly And Company Antiviral benzimidazoles
ES2025645T3 (es) * 1987-02-03 1992-04-01 W.R. Grace & Co.-Conn. (A Connecticut Corp.) Un metodo para tratar sistemas acuosos o no acuosos con biocidas.
JPH04197628A (ja) * 1990-11-28 1992-07-17 Sekisui Chem Co Ltd 壁パネルの製造方法
US5216003A (en) * 1992-01-02 1993-06-01 G. D. Searle & Co. Diacid-containing benzimidazole compounds for treatment of neurotoxic injury
FR2751649B1 (fr) * 1996-07-26 1998-08-28 Adir Nouveaux derives de benzimidazole, de benzoxazole et de benzothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US9663703B2 (en) 2014-04-25 2017-05-30 James George Clements Method and compositions for enhanced oil recovery
CN109467512B (zh) * 2018-12-18 2021-06-08 苏州开元民生科技股份有限公司 一种3,4-二氨基-二苯甲酮的合成方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB766749A (en) 1954-01-11 1957-01-23 Aschaffenburger Zellstoffwerke Benzimidazole cobalamines and process for their preparation and separation
US3318889A (en) * 1963-10-14 1967-05-09 S B Penick & Company 2-benzimidazole carbamates
DE1923481A1 (de) * 1969-05-08 1970-11-12 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Amiden und Estern der 1-Hydroxy-benzimidazol-2-carbonsaeure
NL7013343A (fi) * 1969-09-26 1971-03-30
BE759237A (fr) * 1969-11-21 1971-05-01 Montedison Spa Procede de preparation d'amides a partir de composes heterocycliques azotes
BE792402A (fr) * 1971-12-07 1973-06-07 Ciba Geigy Composes heterocycliques azotes et medicaments anthelminthiqueset antimicrobiens qui en contiennent
US4026936A (en) * 1975-08-07 1977-05-31 Hoffmann-La Roche Inc. Anthelmintic pyridine and thiazole substituted benzimidazole carbamates

Also Published As

Publication number Publication date
SU831074A3 (ru) 1981-05-15
FR2362841A1 (fr) 1978-03-24
IE45665L (en) 1978-02-27
ES471686A1 (es) 1979-10-16
NO148488B (no) 1983-07-11
BE858157A (fr) 1978-02-27
US4141982A (en) 1979-02-27
OA05753A (fr) 1981-05-31
NL7709471A (nl) 1978-03-01
IL52820A (en) 1981-02-27
HU180700B (en) 1983-04-29
AU2825577A (en) 1979-03-01
CH634305A5 (de) 1983-01-31
CA1098526A (en) 1981-03-31
US4213993A (en) 1980-07-22
AU517209B2 (en) 1981-07-16
US4344957A (en) 1982-08-17
FI68230C (fi) 1985-08-12
PL105527B1 (pl) 1979-10-31
AR224610A1 (es) 1981-12-30
AR222318A1 (es) 1981-05-15
AR231536A1 (es) 1984-12-28
CH631973A5 (de) 1982-09-15
NZ185035A (en) 1981-05-29
HU186765B (en) 1985-09-30
SE7709615L (sv) 1978-02-28
DE2737462A1 (de) 1978-03-02
SU923368A3 (ru) 1982-04-23
AR227621A1 (es) 1982-11-30
PL200449A1 (pl) 1978-05-22
AR225889A1 (es) 1982-05-14
HK93784A (en) 1984-12-07
LU75684A1 (fi) 1978-04-13
ZA775182B (en) 1978-07-26
PT66947A (en) 1977-09-01
ES471690A1 (es) 1979-10-16
GB1595914A (en) 1981-08-19
SG70784G (en) 1985-03-15
JPS5328172A (en) 1978-03-16
ES479189A0 (es) 1981-09-01
SU784766A3 (ru) 1980-11-30
CH631974A5 (de) 1982-09-15
PL110215B1 (en) 1980-07-31
ATA620677A (de) 1980-03-15
GB1595913A (en) 1981-08-19
NO148488C (no) 1983-10-19
JPS6231706B2 (fi) 1987-07-09
DD132735A5 (de) 1978-10-25
PT66947B (en) 1979-02-07
CH632253A5 (de) 1982-09-30
ES471689A1 (es) 1979-10-16
IL52820A0 (en) 1977-10-31
MY8500936A (en) 1985-12-31
FR2362841B1 (fi) 1981-11-20
CH637121A5 (de) 1983-07-15
SU843744A3 (ru) 1981-06-30
ES8106706A1 (es) 1981-09-01
ES471687A1 (es) 1979-10-16
CH637120A5 (de) 1983-07-15
CH631975A5 (de) 1982-09-15
DK381277A (da) 1978-02-28
SU882410A3 (ru) 1981-11-15
SU888819A3 (ru) 1981-12-07
PL112665B1 (en) 1980-10-31
ES461906A1 (es) 1978-12-01
IE45665B1 (en) 1982-10-20
PL108853B1 (en) 1980-05-31
SE434397B (sv) 1984-07-23
ES471688A1 (es) 1979-10-16
SU745365A3 (ru) 1980-06-30
AT359060B (de) 1980-10-27
GR72908B (fi) 1984-01-04
AR230990A1 (es) 1984-08-31
NO772962L (no) 1978-02-28
FI772521A (fi) 1978-02-28
CH632749A5 (de) 1982-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU728329B2 (en) New substituted biphenyl or phenylpyridine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4424231A (en) Compounds
US20060040933A1 (en) Nonsteroidal antiinflammatory agents
JPS61191683A (ja) 新規な酸性インド−ル化合物
JPH0680654A (ja) チアゾリルビニルフエニル誘導体
JPH03176468A (ja) イソインドロン誘導体
JPH10501001A (ja) ヒスタミンｈ▲下３▼受容体−（アンタ）アゴニストイミダゾール誘導体類
JPH0742270B2 (ja) 新規ニトロインドール誘導体
JP3004566B2 (ja) 新規な（チア）シクロアルキル〔ｂ〕インドール類、それらの製造法及びそれらを含む医薬組成物
FI68230B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma acyl-bensimidazol-2-derivat
US4299831A (en) 2-Trifluoromethyl-3-quinoline carboxamides, analgesic and anti-inflammatory compositions and methods employing them
EP0540400B1 (fr) Dérivés de quinoléine, utile comme angiotensine II antagonistes
EP0091795A1 (en) Olefinic benzimidazoles
HU202853B (en) Process for producing 3-aminodihydrobenzo(b)pyran and benzothiopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
JPH0383979A (ja) 新規ベンゾピランおよびベンゾチオピラン誘導体
JPH07107047B2 (ja) 新規ヘテロ環式化合物及びその製法
HU203350B (en) Process for producing antiinflammatory tricyclic oxindole derivatives
NL8004081A (nl) Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat met analgetische en anti-inflammatoire werking, onder toepassing daarvan verkregen gevormd preparaat en werkwijze voor het bereiden van een ester van 4-(2-carboxylfenylamino-7-trifluormethylchinoline of 4-(2-carboxylfenylamino)-8-trifluormethylchinoline.
AU761327B2 (en) Fused benzene heterocycle derivatives and utilization thereof
US4736033A (en) Certain 1,3-dihydro-1-[heterocyclic)imino]-furo-[3,4-b]quinoline 9-ol compounds having analgesic and anti-inflammatory activity
US4256640A (en) Tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indole derivatives
US4757078A (en) Cyclic aryl hydroxamic acids, derivatives thereof and method of use as anti-allergy agents
US4287211A (en) Derivatives of phenylethylamines, processes for their preparation and related pharmaceutical compositions
JPH07103105B2 (ja) インドール誘導体及びその製造方法
EP1189903A1 (fr) NOUVEAUX DERIVES DE LA BENZO f]NAPHTYRIDINE, LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS LES CONTENANT

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: CIBA-GEIGY AG