CN115872923A - 一种化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物合成领域，涉及一种化合物及其制备方法，该化合物如式T所示，该方法包括：缩合步骤：式II所示化合物与式SM3所示化合物进行缩合反应，生成式III所示化合物；成环步骤：式III所示化合物经成环反应，生成式T所示化合物；
Figure 883511DEST_PATH_IMAGE001
；本发明制备方法与现有技术（WO2019/242719A1）相比，总收率提高了46.7～50.2%，且简化了制备步骤，节约了生产成本，且反应条件温和，可以实现工业化批量生产。

Description

一种化合物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及化合物领域，尤其涉及一种化合物中间体及其制备方法。
背景技术
(R)-6-methylpiperidin-2-one，化学名称为(R)-6-甲基哌啶-2-酮，如式T所示。
Figure 66220DEST_PATH_IMAGE001
(R)-6-甲基哌啶-2-酮是由贝达药业股份有限公司研发的一种新型抑制CDK4/6活性的化合物的中间体。
贝达药业股份有限公司在专利WO2019/242719A1报道了如下所示的(R)-6-甲基哌啶-2-酮的制备方法：
Figure DEST_PATH_IMAGE003A
该方法以(R)-3-氨基丁醇为原料，与氯甲酸苄酯反应，上Cbz保护氨基，再通过swern氧化将醇氧化为醛，再与磷酸乙酸三乙酯发生缩合反应，再将酯水解后，进行甲酯化，最后通过氢气还原成环得到(R)-6-甲基哌啶-2-酮。
在该路线中存在如下技术问题:
(1)在步骤一中，上Cbz保护氨基时，不易控制，Cbz不仅上在氨基上，也很容易上在羟基上，且容易生成成环的杂质，因此 1-A1-01的收率较低，从而整体降低了1-A1(式T所示化合物)的反应收率；
（2）在步骤二中，草酰氯为危险品，毒性很高，且反应需要-78℃进行，因此成本较高，危险性较大，而且不容易放大实现工业化生产；
（3）在步骤三中，1-A1-02与1-A1-S3反应，乙基基团大，位阻大，在第三步骤中反应比较难，降低了收率，且先水解（第四步）再酯化（第五步），反应步骤繁琐，从整体上降低了1-A1（式T所示化合物）的反应收率；
因此，急需提供一种提高整体反应收率，成本低，易于工业化生产的(R)-6-甲基哌啶-2-酮（式T所示化合物）的制备方法。
发明内容
本发明提供了一种化合物（式T所示化合物，(R)-6-甲基哌啶-2-酮）的制备方法，解决了现有技术（WO2019/242719A1）中式T所示化合物的收率低、难于工业化生产、成本高的技术问题。
根据本发明的一方面，提供了一种化合物的制备方法，该化合物如式T所示，该方法包括：
缩合步骤：式II所示化合物与式SM3所示化合物缩合，生成式III所示化合物；
成环步骤：式III所示化合物经成环反应，生成式T所示化合物；
Figure 492347DEST_PATH_IMAGE004
Figure 881872DEST_PATH_IMAGE005
Figure 808239DEST_PATH_IMAGE006
Figure 888191DEST_PATH_IMAGE001
。
根据本发明方法的一种实施方式，缩合步骤在碱性条件进行；
提供碱性条件的碱性试剂选自下述中的至少一种：
碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢化钠和三乙胺；
优选地，式II所示化合物与碱性试剂的摩尔比为1:1~1:3。
根据本发明方法的一种实施方式，在缩合步骤，式II所示化合物与式SM3所示化合物的摩尔比为1:1~1:3；
优选地，反应温度为-30~10℃，时间为1~4h。
根据本发明方法的一种实施方式，在成环步骤，通入氢气，用催化剂进行催化反应成环，催化剂为钯碳或氢氧化钯；
优选地，式III所示化合物与催化剂的摩尔比为1:0.2~1:0.4；
优选地，成环反应的温度为20~50℃，压力为50~500Psi，时间为18~48h。
根据本发明方法的一种实施方式，在缩合步骤之前，还包括氧化步骤：式I所示化合物氧化得到式II所示化合物，
Figure 287817DEST_PATH_IMAGE007
；
氧化剂选自下述中的一种：重铬酸钾、重铬酸钠、高锰酸钾、氯酸钾、硝酸、DCC、PCC和三氧化硫吡啶；
优选地，式I所示化合物与氧化剂的摩尔比为1:2~1:5。
根据本发明方法的一种实施方式，氧化步骤在碱性条件下进行，提供碱性条件的碱性试剂选自下述中的一种：碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、哌啶和三乙胺；
优选地，式I所示化合物与碱性试剂的摩尔比为1:5~1:8。
根据本发明方法的一种实施方式，在氧化步骤，氧化反应的温度为25~50℃，时间为12~24h。
根据本发明方法的一种实施方式，在氧化步骤之前，还包括上保护步骤：
式SM1所示化合物与式SM2所示化合物发生反应，生成式I所示化合物，
Figure 820429DEST_PATH_IMAGE008
/>
Figure 347226DEST_PATH_IMAGE009
，
优选地，式SM1所示化合物与式SM2所示化合物的摩尔比为1:1~1:3。
根据本发明方法的一种实施方式，上保护的条件为碱性条件，提供碱性条件的碱性试剂选自下述中的至少一种：
碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、哌啶和三乙胺；
优选地，式SM1所示化合物与碱性试剂的摩尔比为1:2~1:5；
优选地，所述上保护步骤的溶剂包括溶剂A和溶剂B；溶剂A为水；溶剂B选自下述中的至少一种：
乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、乙醇、甲醇、四氢呋喃和1,4-二氧六环。
根据本发明的另一方面，提供了一种化合物，其结构如式T所示，该化合物经本发明方法制备而成。
与现有技术（WO2019/242719A1）相比，利用本发明技术方案产生的有益效果如下：
根据本发明的制备方法，由于在缩合步骤，直接采用了式II所示化合物与式SM3所示化合物缩合，省略了现有技术中（WO2019/242719A1）的先水解（第四步）再酯化（第五步），减少了反应步骤，简化了生产工艺，节约了生产成本，易于实现工业化生产，提高了式III所示化合物的收率，进而提高了式T所示化合物的收率；另外，由于SM3（磷酸乙酸三甲酯）与现有技术（WO2019/242719A1）采用的磷酸乙酸三乙酯相比，其含有的甲酯片段位阻比乙酯片段位阻要小，因此也在一定程度上促进了缩合反应，提高了式III所示化合物的收率，进而提高了式T所示化合物的收率。
根据本发明的制备方法，在氧化步骤，由于采用了上述氧化剂（重铬酸钾、重铬酸钠、高锰酸钾、氯酸钾、硝酸、DCC、PCC和三氧化硫吡啶中的一种），反应温度为25~50℃，反应条件温和，用量少，危险性低，容易实现工业化生产；解决了现有技术（WO2019/242719A1）中的氧化步骤，存在的采用草酰氯危险性高，毒性很高，且反应需要-78℃进行，造成的不容易放大，不易实现工业化生产的技术问题。
根据本发明的制备方法，由于在上保护步骤，采用了式SM2所示化合物上保护，相比于氯甲酸苄酯上保护，反应温度更温和，碱性试剂的碱性相对较弱；在相对温和的温度和较弱的碱性下，在拔SM1的氢时，更倾向于好拔的氨基上的氢，而不是羟基上的氢，因此避免了羟基上保护后生成杂质，提高了式II所示化合物的收率，解决了现有技术（WO2019/242719A1）步骤一中，存在的采用氯甲酸苄酯上Cbz保护氨基时，不易控制，Cbz不仅上在氨基上，也很容易上在羟基上的技术问题。
根据本发明的制备方法，一方面，由于在上保护步骤，采用了式SM2所示化合物上保护，避免了羟基上保护后生成杂质，提高了中间体式II所示化合物的收率，进而提高了式T所示化合物的总收率；另一方面，由于在缩合步骤，直接采用了式II所示化合物与式SM3所示化合物缩合，省略了现有技术（WO2019/242719A1）中的水解步骤和成甲酯步骤，提高了中间体式III所示化合物的收率，进而提高了式T所示化合物的总收率。
附图说明
图1是本发明制备方法一种实施方式的反应路线图；
图2是实施例1中生成的式T所示化合物的核磁氢谱；
图3是实施例1中生成的式T所示化合物的核磁碳谱；
图4是对比例1上保护步骤中，分离出的杂质一的核磁氢谱；
图5是对比例1上保护步骤中，分离出的杂质二的核磁氢谱；
图6是对比例3成环步骤中，得到的烯基氢化产物的核磁氢谱；
图7是对比例4中，得到的式T所示化合物的核磁氢谱。
具体实施方式
下面将结合说明书附图和实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅为本发明一部分，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
根据本发明的一方面，提供了一种化合物的制备方法，该化合物如式T所示，该方法包括：
缩合步骤：式II所示化合物与式SM3所示化合物缩合，生成式III所示化合物；
成环步骤：式III所示化合物经成环反应，生成式T所示化合物；
Figure 297995DEST_PATH_IMAGE004
Figure 556938DEST_PATH_IMAGE005
Figure 639164DEST_PATH_IMAGE006
Figure 891022DEST_PATH_IMAGE001
。
根据本发明的制备方法，由于在缩合步骤，直接采用了式II所示化合物与式SM3（磷酸乙酸三甲酯）所示化合物缩合，省略了现有技术（WO2019/242719A1）中采用式II所示化合物与磷酸乙酸三乙酯缩合后先水解（第四步）再甲酯化（第五步），减少了反应步骤，简化了生产工艺，节约了生产成本，易于实现工业化生产，提高了式III所示化合物的收率，进而提高了式T所示化合物的收率；另外，由于SM3（磷酸乙酸三甲酯）与现有技术（WO2019/242719A1）采用的磷酸乙酸三乙酯相比，其含有的甲酯片段位阻比乙酯片段位阻要小，因此也在一定程度上促进了缩合反应，提高了式III所示化合物的收率，进而也提高了式T所示化合物的收率。
根据本发明方法的一种实施方式，缩合步骤在碱性条件进行；提供碱性条件的碱性试剂选自下述中的至少一种：
碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢化钠和三乙胺。
根据本发明的制备方法，采用了碱性试剂的碱性比现有技术（WO2019/242719A1）中采用的碱性试剂（叔丁醇钾）弱，说明本发明的缩合步骤反应条件温和，容易控制，容易扩大生产。
式II所示化合物与碱性试剂的摩尔比优选1:1~1:3，进一步地优选1:1、1:2、1:3。
根据本发明方法的一种实施方式，在缩合步骤，式II所示化合物与式SM3所示化合物的摩尔比优选1:1~1:3，若低于1:1，式II所示化合物反应不完全；若高于1:3，会生成较多杂质，从而降低缩合步骤的收率。
其中，式II所示化合物与式SM3所示化合物的摩尔比进一步地优选为1:1、1:2、1:3；
反应温度优选-30~10℃，进一步地优选：-30℃、-25℃、-20℃、-15℃、-10℃、-5℃、0℃、5℃、10℃；
当温度低于-30℃时，会使反应不完全；当温度高于10℃时，会产生较多杂质；总之在此温度范围外，会降低式III所示化合物的收率。
时间优选1~4h，进一步地优选1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h和4h。
当时间低于1h时，会使反应不完全；当温度高于4h时，会产生较多杂质；总之在此时间范围外，会降低式III所示化合物的收率。
在缩合步骤中，溶剂选用下述中的一种：乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、乙醇、甲醇、四氢呋喃和1，4-二氧六环。
在缩合步骤中，选用的上述溶剂均为非质子极性溶剂，可以增强反应活性。
缩合步骤的操作为：将1~3当量的碱性试剂与溶剂混合，取式SM3所示化合物与溶剂混合，加入反应，再将溶剂与式II所示化合物混合，经缩合反应得到式III所示化合物。
更具体地操作为：向反应瓶中加入碱性试剂溶于溶剂中，将反应维持在-30~10℃，后将式SM3所示化合物（磷酸乙酸三甲酯）溶于溶剂中，滴加进入反应瓶，滴加完毕后，搅拌1h，再将式II所示化合物溶于溶剂中，滴加进入反应瓶；滴加完毕后，维持温度，继续反应，TLC监测反应；反应完全后，升至室温，直接过滤，减压浓缩，纯化过柱（PE:EA=10:1）得到式III所示化合物。
根据本发明方法的一种实施方式，在成环步骤，通入氢气，用催化剂进行催化反应成环，催化剂为钯碳或氢氧化钯；
式III所示化合物与催化剂的摩尔比优选为1:0.2~1:0.4，进一步优选1:0.2、1:0.3、1:0.4。
成环反应的温度优选20~50℃，进一步优选20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃和50℃。
现有技术（WO2019/242719A1）的反应必须使用氢化釜，在工业化生产时，当升温到85℃时，超大量使用氢气和氢化釜，危险系数高，易爆炸，且在重复试验中，85℃高温情况并未生成目标产物。本反应的成环反应温度低，时间适当，但危险系数不高，可用于工业大生产，在该温度范围时生成了目标产物。温度低于20℃，反应进展很缓慢；高于50℃，溶剂容易气化，反而使氢气不容易溶解在溶剂中，从而降低了氢气的反应浓度，降低成环反应的收率，甚至不能成环，仅生成烯基还原的产物。
成环压力优选50~500Psi，进一步优选50Psi、100Psi、150Psi、200Psi、250Psi、300Psi、350Psi、400Psi、450Psi和500Psi。
压力低于50Psi，反应不易进行；高于500Psi，太危险容易爆炸起火。
成环时间优选18~48h，进一步优选为18h、20h、25h、30h、35h、40h、45h、48h。
成环时间低于18h，反应进行不完全；高于48h，会产生杂质；因此在范围外时，均会使反应产率降低。
催化剂优选钯碳或氢氧化钯，其中，钯碳的浓度为5~20%，进一步地优选5%、10%、15%、20%；其中，钯碳浓度具体指干基载体上所含干钯碳的质量百分比。
氢氧化钯的浓度为5~20%，进一步地优选5%、10%、15%、20%；其中氢氧化钯浓度指干基载体上所含干钯碳的质量百分比。
在成环步骤中，溶剂选自下述中的一种：乙醇、甲醇、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯和乙醚。
具体操作为：取催化剂、溶剂与式III所示化合物混合，通入氢气，经还原成环反应，得到式T所示化合物。
更为具体地操作为：向高压釜中加入式III所示化合物、溶剂和催化剂，通入氢气3次，后将压力升至50~500Psi，升温至20~50℃，TLC监测反应；反应完全后，直接过滤，减压浓缩，得呈淡黄色固体的式T所示化合物T，即(R)-6-甲基哌啶-2-酮。
根据本发明方法的一种实施方式，在缩合步骤之前，还包括氧化步骤：式I所示化合物氧化得到式II所示化合物，
Figure 945566DEST_PATH_IMAGE007
；
优选地，氧化步骤在碱性条件下进行，提供碱性条件的碱性试剂选自下述中的一种：碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、哌啶和三乙胺；
优选地，式I所示化合物与碱性试剂的摩尔比优选1:5~1:8，进一步优选1:5、1:6、1:7和1:8。
根据本发明方法的一种实施方式，在氧化步骤采用的氧化剂选自下述中的一种：
重铬酸钾、重铬酸钠、高锰酸钾、氯酸钾、硝酸、DCC、PCC和三氧化硫吡啶；
优选地，式I所示化合物与氧化剂的摩尔比为1:2~1:5，进一步优选1:2、1:3、1:4、1:5。
摩尔比低于1:2，可能会氧化不完全，摩尔比高于1:5，会使式I所示化合物过度氧化。
氧化反应的温度优选25~50℃，进一步地优选25℃、30℃、35℃、40℃、45℃和50℃。
因氧化反应只将醇氧化为醛，故需要稍微温和的条件，来保持反应产率，温度低于下限，会氧化不完全；温度高于上限，会使式I所示化合物过度氧化。
时间优选12~24h，进一步地优选12h、14h、16h、18h、20h、22h、24h。
具体的操作为：将溶剂与式I所示化合物混合，再加入5-8当量的碱性试剂和氧化剂与溶剂的混合溶液，经氧化反应得到式II所示化合物。
更具体的操作为：向反应瓶中加入式I所示化合物和溶剂，随后将碱性试剂缓慢滴加进入反应瓶，再将氧化剂溶于溶剂中形成混合溶液，缓慢滴加进入反应瓶，在温度为25~50℃的条件下反应，TLC监测反应；冷却后加入适量水，搅拌充分淬灭，两相分离，EA萃取水相3次，合并有机相，旋干大部分，再用饱和食盐水洗3次，加入无水硫酸钠，收集有机层，减压浓缩，纯化过柱（PE:EA=5:1），纯化得式II所示化合物。
根据本发明的制备方法，在氧化步骤，由于采用了上述氧化剂（重铬酸钾、重铬酸钠、高锰酸钾、氯酸钾、硝酸、DCC、PCC和三氧化硫吡啶中的一种），反应温度为25~50℃，反应条件温和，危险性低，容易实现工业化生产；解决了现有技术（WO2019/242719A1）中的氧化步骤，存在的采用草酰氯危险性高，毒性很高，且反应需要-78℃进行，造成的不容易放大以实现工业化生产的技术问题。
根据本发明方法的一种实施方式，在氧化步骤之前，还包括上保护步骤：
式SM1所示化合物与式SM2所示化合物发生反应，生成式I所示化合物，
Figure 703307DEST_PATH_IMAGE008
Figure 226823DEST_PATH_IMAGE009
。
根据本发明方法的一种实施方式，上保护的条件为碱性条件，提供碱性条件的碱性试剂选自下述中的至少一种：
碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、哌啶和三乙胺；
优选地，溶剂包括溶剂A和溶剂B；
溶剂A为水；
溶剂B选自下述中的至少一种：
乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、乙醇、甲醇、四氢呋喃和1,4-二氧六环。
选用两种溶剂是用溶剂A水来溶解碱性试剂，用溶剂B来溶解SM1和SM2，溶解后，从而增大反应的表面积，加快反应效率。
式SM1与碱性试剂的摩尔比优选为1:2~5，进一步地优选为1:2、1:3、1:4、1:5。
式SM1与式SM2的摩尔比为1:1~3，进一步地优选为1:1、1:2、1:3。
其中摩尔比低于1:1会导致SM1所示化合物反应不完全，高于1:3会使羟基上上Cbz，生成副产物，因此降低式I所示化合物的收率。
反应温度优选为15~40℃，进一步地优选为15℃、20℃、25℃、30℃、35℃和40℃。
反应时间优选为3~12h，进一步地优选为3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h和12h。
具体的操作步骤为：将式SM1所示化合物、碱性试剂溶于溶剂中，再将式SM2所示化合物溶于溶剂中，加入上述溶液中，反应得到式I所示化合物。
更为具体的操作步骤为：向反应瓶中加入SM1（ (R)-3-氨基丁醇）、碱性试剂、溶剂，搅拌均匀，后将SM2(Cbz-OSu，N-苄氧羰基丁二酰亚胺)溶于溶剂中，滴加进入反应瓶，TLC监测反应；待反应完全后，两相分离，水相用EA萃取3次，合并有机相后，再用饱和食盐水洗2次，加入无水硫酸钠，浓缩干燥，得到式I所示化合物。
根据本发明的制备方法，由于在上保护步骤，采用了式SM2所示化合物上保护，避免了羟基上保护后生成杂质，提高了式II所示化合物的收率，解决了现有技术（WO2019/242719A1）步骤一中，存在的采用氯甲酸苄酯上Cbz保护氨基时，不易控制，Cbz不仅上在氨基上，也很容易上在羟基上，以及生成环状杂质化合物的技术问题。
根据本发明的制备方法，一方面，由于在上保护步骤，采用了式SM2所示化合物上保护，避免了羟基上保护后生成杂质，提高了中间体式II所示化合物的收率，进而提高了式T所示化合物的总收率；另一方面，由于在缩合步骤，直接采用了式II所示化合物与式SM3所示化合物缩合，省略了现有技术（WO2019/242719A1）中的水解步骤和成甲酯步骤，提高了中间体式III所示化合物的收率，进而提高了式T所示化合物的收率。
根据本发明制备方法的一种优选具体实施方式，如图1示出的合成路线，首先进行上保护基步骤；然后进行氧化步骤；之后进行缩合步骤；最后进行成环步骤。
根据本发明的另一方面，提供了一种化合物，该化合物如式T所示，该化合物经本发明的方法制备而成。
下面将结合具体的实施例对本发明进行说明，在这里值得注意的是，实施例仅用于对本发明进行说明，并不会对权利要求的保护范围构成限制。
实施例1
首先进行上保护步骤：向反应瓶中加入18ml（16g） (R)-3-氨基丁醇（分子量是89.14，密度为0.927，0.18mol）、40g碳酸钠（0.37mol，3-氨基丁醇与碳酸钠的摩尔比为1:2）、150mL乙醇和200ml水，搅拌均匀；之后将47gCbz-OSu（0.18mol，3-氨基丁醇与其的摩尔比为1:1）溶于150ml乙醇中，滴加进入反应瓶中，反应温度为25℃，滴加控制的反应温度25~30℃，TLC监测反应，TLC比例为PE：EA=3：1，待反应完全后，两相分离，水相用EA萃取3次，合并有机相后，再用饱和食盐水洗有机相2次，在有机相中加入无水硫酸钠干燥，之后过滤掉无水硫酸钠，浓缩干燥有机相，得到40g呈白色固体的式I所示化合物的纯品，收率为98%；
然后进行氧化步骤：向反应瓶中加入22g 式I所示化合物和120ml二甲亚砜，随后将82ml三乙胺缓慢滴加进入反应瓶，再将45gDCC溶于120ml二甲亚砜缓慢滴加进入反应瓶，在温度为40℃的条件下反应，（其中，式I所示化合物分子量为223，三乙胺密度为0.728，式I所示化合物与三乙胺的摩尔比为1：6，式I所示化合物与DCC的摩尔比为1：2.2），TLC监测反应，待反应完全后，冷却后加入适量水，搅拌15min充分淬灭，两相分离，EA萃取水相3次，合并有机相，旋干大部分有机相，再用饱和食盐水洗3次有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤掉无水硫酸钠收集有机相，减压浓缩有机相，纯化过柱（PE:EA=5:1），得到35g式II所示化合物，收率为80%；
之后进行缩合步骤：向反应瓶中加入31g碳酸钾溶于甲醇350ml中，将反应一直维持在0℃，后将磷酸乙酸三甲酯37ml溶于甲醇350ml后，滴加进入反应瓶，滴加完毕后，搅拌1h，再将33g 式II所示化合物溶于350mL甲醇，滴加进入反应瓶，（其中，碳酸钾分子量138.21，SM3分子量182.11，密度1.125，式II所示化合物分子量221，式II所示化合物：碳酸钾：SM3的摩尔比为1：1.5：1.5），滴加完毕后，维持温度，继续反应，TLC监测反应；反应完全后，升至室温，直接过滤，减压浓缩，纯化过柱（PE:EA=10:1）得50g 式III所示化合物，收率为80%；
最后进行成环步骤：向高压釜中加入5.5g 式III所示化合物、200mL乙酸乙酯和8.4g浓度为10%的钯碳，（其中，式III所示化合物的分子量为277，钯碳分子量为106，式III所示化合物与钯碳的摩尔比为1：0.4），通入氢气3次，后将压力升至300psi，升温至35℃，TLC监测反应；反应完全后，直接过滤，减压浓缩，得1.92g呈无色透明晶体的式T所示化合物，即(R)-6-甲基哌啶-2-酮，收率为85%；
以上各步中均纯化得到了纯品，质量百分比纯度均大于98%。
实施例2
该实例与实施例1的其它条件完全相同，除了在上保护步骤的碱性化合物为碳酸钾。
实施例3
该实施例与实施例1的其它条件完全相同，除了在氧化步骤中的氧化剂为重铬酸钾。
实施例4
该实施例与实施例1的其它条件完全相同，除了在氧化步骤中的氧化剂为
重铬酸钠。
实施例5
该实施例与实施例1的其它条件完全相同，除了在缩合步骤中的碱性化合物为碳酸氢钾。
实施例6
该实施例与实施例1的其它条件完全相同，除了在缩合步骤中的碱性化合物为碳酸氢钠。
实施例7
该实施例与实施例1的其它条件完全相同，除了在成环步骤中，催化剂为氢氧化钯。
对比例1
该对比例，除了上保护步骤，其它步骤与实施例1的其它参数均相同（除了反应原料进行了成比例的调整）。
该对比例上保护基步骤与现有技术（WO2019/242719A1）条件相同，除了原料用量进行了成比例的调整具体操作如下：
在反应瓶中加入2667ml二氯甲烷(DCM)、(R)-3-氨基丁醇(40g)、三乙胺(52 g)，搅拌状态下，降温至-5℃以下，滴加氯甲酸苄酯/Cbz-Cl(76g)，滴加完毕，自然升至室温，TLC(EA：PE＝1：3)监控至反应结束，加入水，缓慢滴加浓盐酸，控制pH为1-2，静置分液，有机相用水洗，无水硫酸钠干燥0.5小时后，过滤除去干燥剂，收集滤液并浓缩，得到粗产物淡黄色油状液体92g，粗产率92%，过柱纯化后得到61.54g白色固体式I所示化合物，收率为61.5%。
将反应化合物，过柱处理，分离出杂质一和杂质二。
对比例2
该对比例，与实施例1的其它步骤完全相同，除了缩合步骤。
该对比例的缩合步骤用现有技术（WO2019/242719A1）的三步代替，具体操作如下：
搅拌状态下，依次将30mL THF，16.46g叔丁醇钾加入反应瓶中，降温至5-15℃、滴加32.92g磷酰基乙酸三乙酯，控制温度在15℃下，滴加含有式II所示化合物的THF溶液（33g/7.6mL THF），TLC（EA：正己烷=1:3）监测反应完全，体系加入饱和氯化钠水溶液，静置，分层，收集THF相，水相再用DCM萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥30min，过滤除去干燥剂，收集滤液并浓缩，得粗产物淡黄色油状液体，纯化后得纯品15.13g，产率为39%；
在反应瓶中，将氢氧化钠的水溶液（7.44g/37ml水）加至上述淡黄色油状液体的THF（14.86g/57mlL THF）溶液中，加热回流，反应3-4小时，停止反应。温度降至40-50℃，静置分层，收集有机相后浓缩出大量固体，固体加水溶解，水相依次用甲基叔丁基醚，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚洗涤，水相用浓盐酸调PH=1-2，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥30min，过滤除去干燥剂，收集滤液并浓缩出大量固体，固体加入异丙醚打浆2h，过滤，收集固体，固体用异丙醚淋洗，固体在50℃鼓风下干燥3-4小时，得到浅黄色固体纯品13g，收率为96%。
搅拌状态下，依次将上述浅黄色固体13g，甲醇（542ml），浓硫酸（26ml）加入反应瓶中，加热回流反应3-4小时，反应完毕，降至室温；体系浓缩至无溶剂旋出，浓缩物加DCM，用碳酸钾水溶液调节PH=9-10，搅拌、静置，分液，收集有机相，并用无水硫酸钠干燥30min，过滤除去干燥剂，收集滤液并浓缩，纯化后得到纯品9.55g，收率为63%。
计算上述三个步骤的总收率S3”为23.6%。
对比例3
该对比例，各步骤的参数均与现有技术（WO2019/242719A1）完全相同；其它原料和试剂均成比例的进行调整。具体操作如下：
在反应瓶中加入2667ml二氯甲烷(DCM)、(R)-3-氨基丁醇(40g)、三乙胺(52g)，搅拌状态下，降温至-5℃以下，滴加氯甲酸苄酯/Cbz-Cl(76g)，滴加完毕，自然升至室温，TLC(EA：PE＝1：3)监控至反应结束，加入水，缓慢滴加浓盐酸，控制pH为1-2，静置分液，有机相用水洗，无水硫酸钠干燥0.5小时后，过滤除去干燥剂，收集滤液并浓缩，得到粗产物淡黄色油状液体，过柱纯化后得到纯品61.54g白色固体式I所示化合物，收率为61.5%。
在反应瓶中加入310ml的DCM，N，N-二甲基亚砜(38.7g)，氨气保护，搅拌状态下，降温-65℃以下，滴加草酰氯(45.59g)，2小时滴加完毕，保温搅拌20分钟；滴加1-A1-01的二氯甲烷溶液(61.5g/215ml DCM)，20分钟滴加完毕，保温反应15分钟。控制在该温度下，滴加TEA，2小时滴加完毕后，自然升温至-20℃，体系加入水，用盐酸调节体系pH至1-2，静置、分液，有机相用水洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，收集滤液并浓缩，黄色油状液体，纯化后得到纯品36.57g，产率为60%。
搅拌状态下，依次将30ml THF，16.46g叔丁醇钾加入反应瓶中，降温至5-15℃、滴加32.92g磷酰基乙酸三乙酯，控制温度在15℃下，滴加含有式II所示化合物的THF溶液（33g/7.6ml THF），TLC（EA：正己烷=1:3）监测反应完全，体系加入饱和氯化钠水溶液，静置，分层，收集THF相，水相再用DCM萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥30min，过滤除去干燥剂，收集滤液并浓缩，浓缩物过柱纯化，得纯品15.13g，产率为39%；
在反应瓶中，将氢氧化钠的水溶液（7.44g/37ml水）加至上述淡黄色油状液体的THF（14.86g/57ml THF）溶液中，加热回流，反应3-4小时，停止反应。温度降至40-50℃，静置分层，收集有机相后浓缩出大量固体，固体加水溶解，水相依次用甲基叔丁基醚，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚洗涤，水相用浓盐酸调PH=1-2，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥30min，过滤除去干燥剂，收集滤液并浓缩出大量固体，固体加入异丙醚打浆2h，过滤，收集固体，固体用异丙醚淋洗，固体在50℃鼓风下干燥3-4小时，得到纯品13g，收率96%。
搅拌状态下，依次将上述浅黄色固体13g，甲醇（542ml），浓硫酸（26ml）加入反应瓶中，加热回流反应3-4小时，反应完毕，降至室温；体系浓缩至无溶剂旋出，浓缩物加DCM，用碳酸钾水溶液调节PH=9-10，搅拌、静置，分液，收集有机相，并用无水硫酸钠干燥30min，过滤除去干燥剂，收集滤液并浓缩，纯化后得到纯品9.55g，收率为63%。
在加氢釜中，分别加入式III所示化合物(9g)、甲醇(32ml)、钯碳，体系依次置换3次氮气和3次氢气；体系保持氢气氛围，升温至85℃、压力3.0Mpa下反应3小时，反应完毕，降至室温，过滤除去钯碳，收集有机相，并浓缩纯化得到9g浅黄色油状液体。
对得到的浅黄色油状液体进行核磁表征，只得到烯基还原的产物（如图6所示），并未生成目标产物式T所示化合物。
对比例4
该对比例与对比例3完全相同，除了在成环步骤反应温度为40℃，反应时间为48h。得到无色透明晶体2.75g，收率为75%。
对无色透明晶体做核磁氢谱检测，得到了目标产物式T所示化合物，如图7所示。
申请人对实施例1成环步骤得到的化合物进行了熔点测试，测试结果为：Mp 206-208 ºC，符合式T所示化合物的理论熔点。
申请人对实施例1成环步骤的化合物进行了核磁氢谱表征，核磁氢谱表征条件为：Bruker AV II-400MHz核磁共振仪，1H NMR谱：溶剂CDCl3（δ=7.26ppm），内标TMS。
核磁氢谱检测结果如图2所示；对核磁氢谱的解析如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.07 (s, 1H), 3.52 (ddd, J = 10.1, 6.6, 3.8Hz, 1H), 2.44 – 2.34 (m, 1H), 2.28 (ddd, J = 17.7, 10.6, 6.0 Hz, 1H), 1.94 –1.85 (m, 2H), 1.75 – 1.64 (m, 1H), 1.39 – 1.29 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz,3H);
通过对核磁氢谱的解析可以看出，实施例1合成出的化合物，完全符合式T所示化合物的结构。
申请人对实施例1成环步骤的化合物进行了核磁碳谱表征，核磁碳谱检测条件为：
Bruker AV II-400MHz核磁共振仪，13C NMR谱：溶剂CDCl3（δ=77.16ppm）。
核磁碳谱检测结果如图3所示，对核磁碳谱的解析如下：
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.61, 48.75, 31.04, 30.42, 22.76, 19.84。
通过对核磁碳谱的解析可以看出，实施例1合成出的化合物，碳骨架也符合式T所示化合物的结构。
申请人将对比例1中分离出的杂质一和杂质二进行了核磁氢谱检测，核磁氢谱表征条件为：Bruker AV II-400MHz核磁共振仪，1H NMR谱：溶剂CDCl3（δ=7.26ppm），内标TMS。
检测结果如图4和图5，图4的核磁氢谱的解析如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 – 7.27 (m, 10H), 5.11 (d, J = 25.5 Hz,4H), 4.22 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.87 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 1.88 – 1.78 (m, 2H),1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
通过对图4核磁氢谱的解析可以看出，分离出的杂质一的结构为图4中标出的化合物，Cbz保护基同时上到了羟基和氨基上。
对图5核磁氢谱的解析如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.89 (s, 1H), 5.60 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz,1H), 3.98 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.11 – 2.01 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 6.1, 2.2Hz, 1H), 1.84 (td, J = 9.0, 8.0, 4.3 Hz, 2H)。
通过对图5的核磁氢谱的解析可以看出，分离出的杂质二的结构如图5中标出的化合物结构，形成了环状化合物的副产物。
由以上分析可以看出，在上保护步骤，采用现有技术（WO2019/242719A1）的方法，生成了图4和图5所示的副产物，从而降低了式I所示化合物的收率。
申请人在成环步骤按现有技术（WO2019/242719A1）的条件操作得到的化合物并未生成目标产物，仅形成了图6核磁氢谱表征出的结构，对图6核磁氢谱的解析如下（核磁氢谱的表征条件同上）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (s, 5H), 4.99 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.84(s, 2H), 3.64 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.23 (dd, J = 7.6, 2.3 Hz,2H), 1.58 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz,3H)。
通过对图6所示的核磁氢谱的解析可以看出，按现有技术（WO2019/242719A1）的条件并未重复出成环的目标产物式T所示化合物，仅生成了将烯键加成后的副产物。
对比例4终产物的核磁氢谱表征（检测条件同上）结果如图7的解析如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.07 (s, 1H), 3.52 (ddd, J = 10.1, 6.6, 3.8Hz, 1H), 2.44 – 2.34 (m, 1H), 2.28 (ddd, J = 17.7, 10.6, 6.0 Hz, 1H), 1.94 –1.85 (m, 2H), 1.75 – 1.64 (m, 1H), 1.39 – 1.29 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz,3H);
通过对图7核磁氢谱的解析可以看出，对比例4在将成环步骤的反应温度降低至20-50℃后，延长反应时间时，形成了目标产物式T所示化合物，由此可以看出，在成环步骤中，反应温度的条件极为关键。
申请人为了对本申请的制备方法，与现有技术（WO2019/242719A1）进行对比，检测了其各自的收率。
值得注意的是，申请人在阅读现有技术（WO2019/242719A1）时，发现存在以下情况：
在现有技术（WO2019/242719A1）中，1-A1-01的合成（第一步）给出的是粗品收率；1-A1-02（第二步）得到粗品直接用于下一步，未给出收率；且在1-A1-03（第三步）的合成中，未给出收率；在1-A1-041（第四步）中，给出了纯品的收率；1-051（第五步）的合成中给出了粗品的收率，且加入600g的1-A1-041，得到6.37kg的1-A1-051（即6370g），远超过其理论量，计算也不能得到其粗品的收率97.3%；1-A1（第六步）给出了粗品的收率。
因此，根据现有技术（WO2019/242719A1）记载的步骤一到步骤六，不能计算出总收率。
鉴于以上情况，为了与本申请实施例有可比性，申请人按现有技术（WO2019/242719A1）的投料量按比例计算投料，其它参数不变的情况下，进行了重复试验。具体重复实验的操作参见对比例3。
但是，在对比例3成环步骤中，严格按照现有技术（WO2019/242719A1）操作，并不能重复出目标产物，无法得到式T所示化合物，仅能得到烯基被还原的中间产物，具体分析见上文。
因此，申请人在重复操作对比例3的基础上，将成环步骤的温度和时间，调整为本申请技术方案保护范围后，得到了目标产物式T所示化合物，具体操作见对比例4。
鉴于上述研发思路，对本申请技术方案的收率和现有技术（WO2019/242719A1）的收率进行对比，其中总收率的计算方法如下：
S1表示实施例上保护步骤的纯品收率；S2表示实施例氧化步骤的纯品收率；S3表示实施例缩合步骤的纯品收率；S4表示实施例成环步骤的纯品收率；S总表示实施例纯品总收率；
S1’表示对比例1~4上保护步骤的纯品收率；S2’表示对比例1~4氧化步骤的纯品收率；S3’表示对比例1缩合步骤的纯品收率，S3”表示对比例2~4中代替缩合步骤的重复现有技术（WO2019/242719A1）的三步纯品收率的总收率；S4’表示对比例成环步骤的纯品收率；S’总表示对比例1~4的纯品总收率。
实施例的产率计算如下：S1* S2* S3* S4=S总；
对比例产率计算如下：S1’* S2’* S3’* S4’ =S总’或S1’* S2’* S3”* S4’ =S总’。
检测结果如表1所示。
Figure 564263DEST_PATH_IMAGE010
由表1的数据可以看出，实施例1~7的总收率为53.2%~56.7%，远高于对比例4的总收率6.5%，由此可以看出，采用本发明的制备方法与现有技术（WO2019/242719A1）相比，极大的提高了总收率。
由实施例1与对比例1的上保护基步骤的收率可以看出，实施例1的上保护基步骤式I所示化合物纯品的收率98%，远高于对比例1上保护基步骤式I所示化合物纯品的收率61.5%；说明实施例1上保护基步骤没有产生其它的杂质，从而极大的提高了上保护基步骤生成式I所示化合物的收率。
由实施例1中缩合步骤S3收率80%，与对比例2的S3”的收率23.6%对比可以看出，实施例1的缩合步骤由于更换了反应原料，直接上了甲酯片段，减少了反应步骤，式III所示化合物总收率远高于对比例2的式III所示化合物的总收率。
由实施例1总收率53.3%与对比例3总收率6.5%对比，可以看出，实施例1与现有技术（WO2019/242719A1）的制备方法相比极大的提高了总收率。
由对比例3与对比例4可以看出，在成环步骤的反应温度很重要，在85℃重复不出示T化合物的生成，而将温度降低为40℃，时间延长至48h，则可以得到目标产物式T所示化合物，因此也证明在本申请技术方案中的成环步骤，采用了该温度范围和时间，取得了良好的效果。
显然，本领域的技术人员可以对本发明实施例进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (10)

1.一种化合物的制备方法，其特征在于，该化合物如式T所示，该方法包括：
缩合步骤：式II所示化合物与式SM3所示化合物缩合，生成式III所示化合物；
成环步骤：所述式III所示化合物经成环反应，生成式T所示化合物；
Figure 483171DEST_PATH_IMAGE001
Figure 351769DEST_PATH_IMAGE002
Figure 805360DEST_PATH_IMAGE003
Figure 937264DEST_PATH_IMAGE004
。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述缩合步骤在碱性条件进行；
提供所述碱性条件的碱性试剂选自下述中的至少一种：
碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢化钠和三乙胺；
所述式II所示化合物与所述碱性试剂的摩尔比为1:1~1:3。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，在所述缩合步骤，所述式II所示化合物与所述式SM3所示化合物的摩尔比为1:1~1:3；
反应温度为-30~10℃，时间为1~4h。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述成环步骤，通入氢气，用催化剂进行催化反应成环，所述催化剂为钯碳或氢氧化钯；
所述式III所示化合物与催化剂的摩尔比为1:0.2~1:0.4；
所述成环反应的温度为20~50℃，压力为50~500Psi，时间为18~48h。
5.根据权利要求1~4任一所述方法，其特征在于，在所述缩合步骤之前，还包括氧化步骤：式I所示化合物氧化得到式II所示化合物，
Figure 400606DEST_PATH_IMAGE005
；
采用的氧化剂选自下述中的一种：
重铬酸钾、重铬酸钠、高锰酸钾、氯酸钾、硝酸、DCC、PCC和三氧化硫吡啶；
所述式I所示化合物与所述氧化剂的摩尔比为1:2~1:5。
6.根据权利要求5所述方法，其特征在于，所述氧化步骤在碱性条件下进行，提供所述碱性条件的碱性试剂选自下述中的一种：
碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、哌啶和三乙胺；
所述式I所示化合物与碱性试剂的摩尔比为1:5~1:8。
7.根据权利要求6所述方法，其特征在于， 在所述氧化步骤，氧化反应的温度为25~50℃，时间为12~24h。
8.根据权利要求6或7所述方法，其特征在于，在所述氧化步骤之前，还包括上保护步骤：
式SM1所示化合物与式SM2所示化合物发生反应，生成式I所示化合物，
Figure 823629DEST_PATH_IMAGE006
Figure 383923DEST_PATH_IMAGE007
/>
所述式SM1所示化合物与式SM2所示化合物的摩尔比为1:1~1:3。
9.根据权利要求8所述方法，其特征在于，所述上保护步骤的条件为碱性条件，提供所述碱性条件的碱性试剂选自下述中的至少一种：
碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、哌啶和三乙胺；
所述式SM1所示化合物与所述碱性试剂的摩尔比为1:2~1:5。
10.一种化合物，其特征在于，其结构如式T所示，该化合物经权利要求1~9任一方法制备而成。
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Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU8827382A (en) * 1982-07-12 1984-02-08 Herculite Products Inc. Synthesis of periplanone-b
JP2013032293A (ja) * 2009-11-30 2013-02-14 Taiho Yakuhin Kogyo Kk ヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害活性を有する５−フルオロウラシル化合物又はその塩
US20160102057A1 (en) * 2013-12-09 2016-04-14 Unichem Laboratories Limited An improved process for the preparation of (3r,4r)-(1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)-methylamine
CN109232387A (zh) * 2018-11-01 2019-01-18 和鼎（南京）医药技术有限公司 一种洛贝林的合成方法
WO2020083825A1 (en) * 2018-10-23 2020-04-30 Lundbeck Pharmaceuticals Italy S.P.A. Process for the manufacturing of pimavanserin
CN111233749A (zh) * 2020-03-30 2020-06-05 利安隆凯亚(河北)新材料有限公司 一种四甲基哌啶酮的预处理方法及四甲基哌啶胺的合成方法
CN113861191A (zh) * 2018-06-21 2021-12-31 贝达药业股份有限公司 抑制cdk4/6活性化合物的晶型及其应用

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU8827382A (en) * 1982-07-12 1984-02-08 Herculite Products Inc. Synthesis of periplanone-b
JP2013032293A (ja) * 2009-11-30 2013-02-14 Taiho Yakuhin Kogyo Kk ヒトｄＵＴＰａｓｅ阻害活性を有する５−フルオロウラシル化合物又はその塩
US20160102057A1 (en) * 2013-12-09 2016-04-14 Unichem Laboratories Limited An improved process for the preparation of (3r,4r)-(1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)-methylamine
CN113861191A (zh) * 2018-06-21 2021-12-31 贝达药业股份有限公司 抑制cdk4/6活性化合物的晶型及其应用
WO2020083825A1 (en) * 2018-10-23 2020-04-30 Lundbeck Pharmaceuticals Italy S.P.A. Process for the manufacturing of pimavanserin
CN109232387A (zh) * 2018-11-01 2019-01-18 和鼎（南京）医药技术有限公司 一种洛贝林的合成方法
CN111233749A (zh) * 2020-03-30 2020-06-05 利安隆凯亚(河北)新材料有限公司 一种四甲基哌啶酮的预处理方法及四甲基哌啶胺的合成方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RICHARD C. BREWSTER，等: "Transition Metal-Free Reduction of Activated Alkenes Using a Living Microorganism" *
夏跃雄，等: "2,2\',6,6\'-四甲基哌啶酮生产工艺的改造和优化" *

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