CN115093329A - 一种1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮的制备方法 - Google Patents

一种1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮的制备方法 Download PDF

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王世骏
张佳
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Abstract

本发明公开了一种1‑(4‑(苄氧基)‑3‑硝基苯基)‑2‑溴乙酮的制备方法，先将4‑羟基‑3‑硝基苯乙酮经过氯化苄保护得到中间体化合物，在反应的过程中加入碳酸钾和碘化亚铜等，再将上述步骤得到的中间体化合物在溴素的存在下，生成1‑(4‑(苄氧基)‑3‑硝基苯基)‑2‑溴乙酮；本专利减少了操作步骤，为化合物提供了一条全新可靠的工艺优化路线。

Description

一种1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮的制备方法
技术领域
本发明属于医药生产技术领域，具体涉及一种1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮的制备方法。
背景技术
1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮的结构式为
Figure BDA0003774393100000011
是合成阿福特罗(Arformoterol)的重要中间体。
目前已有相关文献报道了以下路线：
Figure BDA0003774393100000012
上述合成路线从化合物FM1-1出发，通过氯化苄保护羟基，然后上溴拿到目标化合物；该路线反应第二步收率低，副产物多，杂质残量大，由于目前没有高收率的合成方法，导致1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮的市场价格昂贵。
发明内容
本发明的目的在于提供一种1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮的制备方法，包括以下步骤：
S1，以丙酮和水作为反应溶剂，将结构式为
Figure BDA0003774393100000021
的化合物1(4-羟基-3- 硝基苯乙酮)经过氯化苄保护，在反应的过程中加入作为碱的碳酸钾和作为催化剂的碘化亚铜，得到结构式为
Figure BDA0003774393100000022
的化合物2与碘化亚铜的固体混合物，用反应溶剂二氯甲烷溶解除去碘化亚铜，得到中间体化合物2；
S2，以冰醋酸作为反应溶剂，将上述步骤得到的化合物2在作为试剂的溴素的存在下，生成结构式为
Figure BDA0003774393100000023
的化合物3，即1-(4-(苄氧基)-3- 硝基苯基)-2-溴乙酮。
进一步，所述步骤S1具体为：分别将50.00g化合物1、57.22g碳酸钾、 300mL丙酮和300mL水加入到1L三口烧瓶中，搅拌至溶清，加入48.92g氯化苄和10.51g碘化亚铜，加热至64℃回流，反应22h，TLC(正庚烷:EA＝1: 1)监控，原料反应完全，反应液冷却至30℃，过滤，100mL水洗3次，得到化合物2和碘化亚铜的固体混合物，再用600mL二氯甲烷溶解产品，过滤除去碘化亚铜，滤液浓缩至干，35℃减压浓缩得69.50g淡黄色固体化合物2。
更进一步，所述步骤S2具体为：将49.50g化合物2溶于500mL冰醋酸中，40℃下，滴加32.08g溴素的冰醋酸(200mL)溶液，继续反应20h，TLC (PE:EA＝2:1)监控，原料反应完全，将反应液到入800mL冰水中，搅拌10min，过滤，滤饼用200mL水洗2次，后用无水乙醇重结晶2次，干燥得到55.80g 淡黄色固体1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮。
本发明的技术效果和优点：本发明方法先是以丙酮和水为投料，反应的过程中加入作为碱的碳酸钾和作为催化剂的碘化亚铜，将4-羟基-3-硝基苯乙酮经过氯化苄保护得到中间体化合物2，然后在溴素的存在下生成1-(4-(苄氧基)-3- 硝基苯基)-2-溴乙酮，既提高了操作便利性，又提高了收率及交货纯度。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本发明公开的一种1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮的制备方法，合成路线如下所示：
Figure BDA0003774393100000031
中间体化合物2的制备步骤为：将化合物1(50.00g，1.00eq)4-羟基-3- 硝基苯乙酮，碳酸钾(57.22g，1.50eq)，丙酮(300mL)，水(300mL)，加入到1L三口烧瓶中，搅拌至溶清，加入氯化苄(48.92g，1.40eq)和碘化亚铜(10.51g，0.20eq)，加热至64℃回流，反应22h。TLC(正庚烷:EA＝1: 1)，原料反应完全。反应液冷却至30℃，过滤去除丙酮和水，水洗100mL×3次，固体为化合物2和碘化亚铜的混合物，再用600mL二氯甲烷溶解产品，过滤除去碘化亚铜，滤液浓缩至干，35℃减压浓缩得69.50g淡黄色固体。直接投下一步。
化合物3即1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮的制备步骤为：将化合物 2(49.50g，1.00eq)溶于500mL冰醋酸中，40℃下，滴加溴素(32.08g， 1.10eq)的冰醋酸(200mL)溶液，继续反应20h。TLC(PE:EA＝2:1)，原料反应完全。将反应液到入800mL冰水中淬灭，搅拌10min。过滤，滤饼用水洗 200mL×2次。后用无水乙醇重结晶2次。干燥得到55.80g淡黄色固体(纯度为 98.3％，收率为85.8％)。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明,任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离)本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的方法及技术内容作出些许的更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (3)

1.一种1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1，以丙酮和水作为反应溶剂，将4-羟基-3-硝基苯乙酮经过氯化苄保护，在反应的过程中加入碳酸钾和作为催化剂的碘化亚铜，得到结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE001
的化合物2与碘化亚铜的固体混合物，用二氯甲烷溶解除去碘化亚铜，得到化合物2；
S2，以冰醋酸作为反应溶剂，将化合物2在溴素的存在下，生成1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮。
2.根据权利要求1所述的一种1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮的制备方法，其特征在于，所述步骤S1具体为：分别将4-羟基-3-硝基苯乙酮、碳酸钾、丙酮和水加入到三口烧瓶中，搅拌至溶清，加入氯化苄和碘化亚铜，加热至64 ℃回流，反应22 h，反应液冷却至30 ℃，过滤，100 mL水洗3次，得到化合物2和碘化亚铜的固体混合物，再用二氯甲烷溶解，过滤除去碘化亚铜，35℃减压浓缩得淡黄色固体化合物2。
3.根据权利要求1或2所述的一种1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮的制备方法，其特征在于，所述步骤S2具体为：将化合物2溶于冰醋酸中，40 ℃下，滴加溴素的冰醋酸溶液，继续反应20 h，反应液到入冰水中，搅拌10 min，过滤，滤饼用200 mL水洗2次，后用无水乙醇重结晶2次，干燥得到1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮。
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