JPH0680690A - 新規アシル化剤 - Google Patents
新規アシル化剤Info
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- JPH0680690A JPH0680690A JP5062067A JP6206793A JPH0680690A JP H0680690 A JPH0680690 A JP H0680690A JP 5062067 A JP5062067 A JP 5062067A JP 6206793 A JP6206793 A JP 6206793A JP H0680690 A JPH0680690 A JP H0680690A
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- pyridine
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
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- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 アシル化剤として有用な新規複合化合物を提
供する。 【構成】 この複合化合物は、場合により重合体の一部
として存在する、Ｎ−ジ置換カルバモイル ハロゲニド
と４−（３級アミノ）ピリジンとの複合体であって、１
−（Ｎ−ジ置換アミノカルボニル）−４−（３級アミ
ノ）−ピリジニウム ハロゲニドである複合体。
供する。 【構成】 この複合化合物は、場合により重合体の一部
として存在する、Ｎ−ジ置換カルバモイル ハロゲニド
と４−（３級アミノ）ピリジンとの複合体であって、１
−（Ｎ−ジ置換アミノカルボニル）−４−（３級アミ
ノ）−ピリジニウム ハロゲニドである複合体。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アシル化剤として有用
な、特にステロイド中のフェノール性ヒドロキシ基の新
規な選択的アシル化に有用な４−（３級アミノ）−ピリ
ジンの反応性複合体（ｃｏｍｐｌｅｃ）に関する。
な、特にステロイド中のフェノール性ヒドロキシ基の新
規な選択的アシル化に有用な４−（３級アミノ）−ピリ
ジンの反応性複合体（ｃｏｍｐｌｅｃ）に関する。
【０００２】
【従来の技術】４−（３級アミノ）−ピリジンは、たと
えばＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ，Ｅｎｇｌ．
１７、５６９〜５８３頁（１９７８年）に記載されてい
る。この文献には、これらのピリジン化合物の極めて強
い触媒作用が検討されている。この高い触媒活性は立体
的に干渉されている２級または３級アルコールでさえ
も、また別の方法では成功しないステロイド中の立体的
に干渉されているアルコール系ＯＨ基でさえも、これら
をアシル化するのに使用できる。この触媒のフェノール
性ヒドロキシ基のアシル化における作用に関して、この
文献はこの触媒がアルコールの場合に見い出されると同
様の反応速度を増加する作用を有すると述べ、アシル化
剤については特別の例として無水酢酸およびジメチルカ
ルバモイルクロライドを記載している。
えばＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ，Ｅｎｇｌ．
１７、５６９〜５８３頁（１９７８年）に記載されてい
る。この文献には、これらのピリジン化合物の極めて強
い触媒作用が検討されている。この高い触媒活性は立体
的に干渉されている２級または３級アルコールでさえ
も、また別の方法では成功しないステロイド中の立体的
に干渉されているアルコール系ＯＨ基でさえも、これら
をアシル化するのに使用できる。この触媒のフェノール
性ヒドロキシ基のアシル化における作用に関して、この
文献はこの触媒がアルコールの場合に見い出されると同
様の反応速度を増加する作用を有すると述べ、アシル化
剤については特別の例として無水酢酸およびジメチルカ
ルバモイルクロライドを記載している。
【０００３】
【発明の開示】本発明に係わる選択的アシル化は、場合
により重合体の１部分である、カルバモイルハロゲニ
ド、４−（３級アミノ）−ピリジンまたはその複合体で
あるアシル化剤を、不活性溶剤中で場合により酸受容体
の存在下に少なくとも２個の遊離のヒドロキシ基を有
し、これらのヒドロキシ基の少なくとも１個はフェノー
ル性であり、および少なくとも１個はアルコール性であ
るステロイドと反応させ、ステロイドのＮ−ジ置換カル
バメートエステルを製造することからなる。残りのアル
コール性ヒドロキシ基（１個または２個以上）は場合に
よりその他のエステル基に慣用の方法により変換でき
る。
により重合体の１部分である、カルバモイルハロゲニ
ド、４−（３級アミノ）−ピリジンまたはその複合体で
あるアシル化剤を、不活性溶剤中で場合により酸受容体
の存在下に少なくとも２個の遊離のヒドロキシ基を有
し、これらのヒドロキシ基の少なくとも１個はフェノー
ル性であり、および少なくとも１個はアルコール性であ
るステロイドと反応させ、ステロイドのＮ−ジ置換カル
バメートエステルを製造することからなる。残りのアル
コール性ヒドロキシ基（１個または２個以上）は場合に
よりその他のエステル基に慣用の方法により変換でき
る。
【０００４】従来技術から既知である事実から見て、本
発明によるカルバモイルハロゲニドを含むアシル化剤が
１個または２個以上のアルコール性ヒドロキシ基によっ
ても置換されているステロイド中のフェノール性ヒドロ
キシ基（１個または２個以上）を選択的にアシル化する
ことは全く驚くべきことである。
発明によるカルバモイルハロゲニドを含むアシル化剤が
１個または２個以上のアルコール性ヒドロキシ基によっ
ても置換されているステロイド中のフェノール性ヒドロ
キシ基（１個または２個以上）を選択的にアシル化する
ことは全く驚くべきことである。
【０００５】従って、本発明の目的は、たとえば上記ア
シル化方法に使用できる、一群のカルバモイルハロゲニ
ドと４−（３級アミノ）−ピリジンとの間の新規な複合
体を提供することにある。
シル化方法に使用できる、一群のカルバモイルハロゲニ
ドと４−（３級アミノ）−ピリジンとの間の新規な複合
体を提供することにある。
【０００６】本発明に係り、ステロイドのフェノール性
カルバメートエステルを製造するための選択的アシル化
方法が提供される。さらにまた、高収率をもたらすこと
を特徴とするこのような方法が提供される。上記選択的
アシル化方法によって、種々の目的に、たとえば医薬
品、たとえばエストラジオール−３−Ｎ−ビス（２−ク
ロルエチル）カルバメートのような抗腫瘍剤として、お
よびエストラジオール−３−Ｎ−ビス（２−クロルエチ
ル）カルバメート−１７−ホスフェートまたはその塩
（たとえば、米国特許第３，２９９，１０４号参照）の
ような有用な化合物の製造用の中間体として使用できる
フェノール系カルバメートエステルの製造方法が提供さ
れる。
カルバメートエステルを製造するための選択的アシル化
方法が提供される。さらにまた、高収率をもたらすこと
を特徴とするこのような方法が提供される。上記選択的
アシル化方法によって、種々の目的に、たとえば医薬
品、たとえばエストラジオール−３−Ｎ−ビス（２−ク
ロルエチル）カルバメートのような抗腫瘍剤として、お
よびエストラジオール−３−Ｎ−ビス（２−クロルエチ
ル）カルバメート−１７−ホスフェートまたはその塩
（たとえば、米国特許第３，２９９，１０４号参照）の
ような有用な化合物の製造用の中間体として使用できる
フェノール系カルバメートエステルの製造方法が提供さ
れる。
【０００７】本発明に係り使用するのに適する群のステ
ロイドは置換エストラ−１，３，５（１０）−トリエン
を包含する。これらのエストラ−１，３，５（１０）−
トリエンはその３位置で１個だけのフェノール系ヒドロ
キシ基により置換されており、そしてアルコール系ヒド
ロキシ基（１個または２個以上）が１６−および（また
は）１７−位置に存在していると好ましく、これらの両
方が存在する場合には、それらの１個はエステルの形で
ありうる。
ロイドは置換エストラ−１，３，５（１０）−トリエン
を包含する。これらのエストラ−１，３，５（１０）−
トリエンはその３位置で１個だけのフェノール系ヒドロ
キシ基により置換されており、そしてアルコール系ヒド
ロキシ基（１個または２個以上）が１６−および（また
は）１７−位置に存在していると好ましく、これらの両
方が存在する場合には、それらの１個はエステルの形で
ありうる。
【０００８】このようなステロイドの例としては、下記
のエストロゲン類をあげることができる；エストラ−
１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
（エストラジオール−１７β）、エストラ−１，３，５
（１０）−トリエン−３，１７α−ジオール（エストラ
ジオール−１７α）、エストラ−１，３，５（１０）−
トリエン−３，１６α，１７β−トリオール（エストリ
オール）、エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−
３，１６β，１７β−トリオール（１６−エピエストリ
オール）、エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−
３，１６α，１７α−トリオール（１７ーエピエストリ
オール）、エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−
３，１６α−ジオール−１７−オン、エストラ−１，
３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール−１
６−オン（１６−ケトエストラジオール）、１７α−エ
チニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−
３，１７β−ジオール（１７α−エチニルエストラジオ
ール）およびエストリオール−１６−アセテート。
のエストロゲン類をあげることができる；エストラ−
１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
（エストラジオール−１７β）、エストラ−１，３，５
（１０）−トリエン−３，１７α−ジオール（エストラ
ジオール−１７α）、エストラ−１，３，５（１０）−
トリエン−３，１６α，１７β−トリオール（エストリ
オール）、エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−
３，１６β，１７β−トリオール（１６−エピエストリ
オール）、エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−
３，１６α，１７α−トリオール（１７ーエピエストリ
オール）、エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−
３，１６α−ジオール−１７−オン、エストラ−１，
３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール−１
６−オン（１６−ケトエストラジオール）、１７α−エ
チニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−
３，１７β−ジオール（１７α−エチニルエストラジオ
ール）およびエストリオール−１６−アセテート。
【０００９】前記エストロゲンの中では下記のエストロ
ゲンが特に好適である：エストラジオール−１７β、エ
ストリオール、エストリオール−１６−アセテートおよ
び１７β−エチニル−エストラジオール、特にエストラ
ジオール−１７β。
ゲンが特に好適である：エストラジオール−１７β、エ
ストリオール、エストリオール−１６−アセテートおよ
び１７β−エチニル−エストラジオール、特にエストラ
ジオール−１７β。
【００１０】適当なアシル化剤はＮ−ジ置換カルバモイ
ルハロゲニド、特に置換Ｎ−ジアルキルカルバモイルク
ロライドであり、この場合に、そのアルキル基は同一ま
たは異なっていて、エチルまたはプロピルから選ばれ、
これらの基は２−または３−位置でＣｌまたはＢｒのよ
うなハロゲン原子で置換されていると好ましい。Ｎ−ビ
ス（２−クロルエチル）カルバモイルクロライドは特に
好適である。Ｎ−ジエチルカルバモイルクロライドのよ
うな置換されていないＮ−ジアルキルカルバモイルハロ
ゲニドもまた使用できるが、収率は多少減少する（例３
参照）。
ルハロゲニド、特に置換Ｎ−ジアルキルカルバモイルク
ロライドであり、この場合に、そのアルキル基は同一ま
たは異なっていて、エチルまたはプロピルから選ばれ、
これらの基は２−または３−位置でＣｌまたはＢｒのよ
うなハロゲン原子で置換されていると好ましい。Ｎ−ビ
ス（２−クロルエチル）カルバモイルクロライドは特に
好適である。Ｎ−ジエチルカルバモイルクロライドのよ
うな置換されていないＮ−ジアルキルカルバモイルハロ
ゲニドもまた使用できるが、収率は多少減少する（例３
参照）。
【００１１】触媒として使用する４−（３級アミノ）−
ピリジンは、場合によりその２−，３−，５−および６
−位置が１個または２個以上のメチルおよび（または）
エチル基により置換されており、そして３級アミノ基を
有するピリジン環化合物であり、３級アミノ基はたとえ
ばジエチルアミン、ジエチルアミノ、ピロリジニル、ピ
ペリジル、−モルホリニル、４−メチルピペリジニルお
よびヘキサヒドロアゼピニルよりなる群から選ばれる。
その他の適当な３級アミンは文献、たとえばＨａｓｓｎ
ｅｒ Ａ．等によるテトラヒドロン（Ｔｅｔｒａｈｙｄ
ｒｏｎ）３４，２０６９頁（１９７８年）に見い出され
る。この文献に記載されている群の３級アミンをここに
引用して組入れる。
ピリジンは、場合によりその２−，３−，５−および６
−位置が１個または２個以上のメチルおよび（または）
エチル基により置換されており、そして３級アミノ基を
有するピリジン環化合物であり、３級アミノ基はたとえ
ばジエチルアミン、ジエチルアミノ、ピロリジニル、ピ
ペリジル、−モルホリニル、４−メチルピペリジニルお
よびヘキサヒドロアゼピニルよりなる群から選ばれる。
その他の適当な３級アミンは文献、たとえばＨａｓｓｎ
ｅｒ Ａ．等によるテトラヒドロン（Ｔｅｔｒａｈｙｄ
ｒｏｎ）３４，２０６９頁（１９７８年）に見い出され
る。この文献に記載されている群の３級アミンをここに
引用して組入れる。
【００１２】４−ジメチルアミノピリジンおよび４−ピ
ロリジニル−ピリジンが好適である。場合により、置換
されているピリジンはそれらの酸付加塩の形で使用で
き、このような場合に、これらの塩は慣用の方法により
反応混合物中でそれらの遊離塩基に変えられる。置換さ
れているピリジンを触媒量で、たとえば使用するステロ
イド１モル当り０．０２〜０．２モルの範囲で、酸受容
体の存在下に使用すると好ましいが、これらはまた溶液
中で直接に生成させることもでき、または単離された形
のＮ−ジ置換カルバモイルハロゲニドとのそれらの錯体
の形で使用することもできる。
ロリジニル−ピリジンが好適である。場合により、置換
されているピリジンはそれらの酸付加塩の形で使用で
き、このような場合に、これらの塩は慣用の方法により
反応混合物中でそれらの遊離塩基に変えられる。置換さ
れているピリジンを触媒量で、たとえば使用するステロ
イド１モル当り０．０２〜０．２モルの範囲で、酸受容
体の存在下に使用すると好ましいが、これらはまた溶液
中で直接に生成させることもでき、または単離された形
のＮ−ジ置換カルバモイルハロゲニドとのそれらの錯体
の形で使用することもできる。
【００１３】本発明によるＮ−ジ置換カルバモイルハロ
ゲニドと４−（３級アミノ）−ピリジンとの間の複合体
は新規化合物であり、１−（Ｎ−ジ置換アミノカルボニ
ル）−４−（３級アミノ）−ピリジニウムハロゲニドで
ある。
ゲニドと４−（３級アミノ）−ピリジンとの間の複合体
は新規化合物であり、１−（Ｎ−ジ置換アミノカルボニ
ル）−４−（３級アミノ）−ピリジニウムハロゲニドで
ある。
【００１４】好ましい複合体はハロゲン原子が２−およ
び（または）３−位置に位置しているＣｌまたはＢｒか
ら選ばれる、１−（Ｎ−ジハロアルキルアミノカルボニ
ル）−４−（３級アミノ）−ピリジニウムクロライドで
ある。最も好適な複合体は１−〔Ｎ−ビス（２−クロル
エチル）−４−（３級アミノ）−ピリジニウムハロゲニ
ドである。特に、１−〔Ｎ−ビス（２−クロルエチル）
アミノカルボニル〕−４−ジメチルアミノ−ピリジニウ
ムクロライドおよび１−〔Ｎ−ビス（２−クロルエチ
ル）アミノカルボニル〕−４−ピロリジニルピリジニウ
ムクロライドが最適である。
び（または）３−位置に位置しているＣｌまたはＢｒか
ら選ばれる、１−（Ｎ−ジハロアルキルアミノカルボニ
ル）−４−（３級アミノ）−ピリジニウムクロライドで
ある。最も好適な複合体は１−〔Ｎ−ビス（２−クロル
エチル）−４−（３級アミノ）−ピリジニウムハロゲニ
ドである。特に、１−〔Ｎ−ビス（２−クロルエチル）
アミノカルボニル〕−４−ジメチルアミノ−ピリジニウ
ムクロライドおよび１−〔Ｎ−ビス（２−クロルエチ
ル）アミノカルボニル〕−４−ピロリジニルピリジニウ
ムクロライドが最適である。
【００１５】本発明に係る方法においては、たとえばデ
ラネイ（Ｄｅｌａｎｅｙ Ｅ．Ｊ．）等によりＪ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０４（１９８２年）７９９頁
によるように重合体に結合しているか、またはトモイ
（Ｔｏｍｏｉ Ｍ．）等によりＭａｋｒｏｍｏｌ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎ．３（１９８２年）５
３７頁に記載されているような重合方法により重合体の
１部分に転移されている前記の４−（３級アミノ）−ピ
リジンまたは複合体を使用することもできる。これらの
記載をここに引用して組入れる。このような重合体支持
置換ピリミジンはそれらの置換ピリジン含有量にもとづ
き計算して触媒量で使用すると好ましい。これらはまた
カルバモイルハロゲニドとのそれらの複合体の形で使用
することもできる。
ラネイ（Ｄｅｌａｎｅｙ Ｅ．Ｊ．）等によりＪ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０４（１９８２年）７９９頁
によるように重合体に結合しているか、またはトモイ
（Ｔｏｍｏｉ Ｍ．）等によりＭａｋｒｏｍｏｌ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎ．３（１９８２年）５
３７頁に記載されているような重合方法により重合体の
１部分に転移されている前記の４−（３級アミノ）−ピ
リジンまたは複合体を使用することもできる。これらの
記載をここに引用して組入れる。このような重合体支持
置換ピリミジンはそれらの置換ピリジン含有量にもとづ
き計算して触媒量で使用すると好ましい。これらはまた
カルバモイルハロゲニドとのそれらの複合体の形で使用
することもできる。
【００１６】好ましい態様において、本発明に係る選択
的アシル化方法は、式
的アシル化方法は、式
【化１】
【００１７】式中、Ｒ1 はＨまたはＯＨであり、Ｒ2 は
ＨまたはＯＨまたはＣ≡ＣＨであり、あるいはＲ1 とＲ
2 は一緒になり＝Ｏを表わし、Ｒ3 はＨまたはＯＨであ
り、Ｒ4 はＨまたはＯＨであり、あるいはＲ3 とＲ4 は
一緒になり＝Ｏを表わし、但し、Ｒ1 およびＲ2 は同時
に等しくはなく、かつＲ3 およびＲ4 は同時にＯＨでは
なく、ＡおよびＢは、同一または異なり、場合によりハ
ロゲン原子で置換されていてもよい炭素数２または３の
アルキルであるで表わされるステロイドのフェノール性
Ｎ−ジ置換カルバメートエステルを製造するために使用
される。
ＨまたはＯＨまたはＣ≡ＣＨであり、あるいはＲ1 とＲ
2 は一緒になり＝Ｏを表わし、Ｒ3 はＨまたはＯＨであ
り、Ｒ4 はＨまたはＯＨであり、あるいはＲ3 とＲ4 は
一緒になり＝Ｏを表わし、但し、Ｒ1 およびＲ2 は同時
に等しくはなく、かつＲ3 およびＲ4 は同時にＯＨでは
なく、ＡおよびＢは、同一または異なり、場合によりハ
ロゲン原子で置換されていてもよい炭素数２または３の
アルキルであるで表わされるステロイドのフェノール性
Ｎ−ジ置換カルバメートエステルを製造するために使用
される。
【００１８】この方法では、少なくとも１個はアルコー
ル性である、少なくとも２個の遊離のヒドロキシ基を有
し、式
ル性である、少なくとも２個の遊離のヒドロキシ基を有
し、式
【化２】
【００１９】式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は上記
のとおりであるで表わされるステロイドを、不活性溶媒
中で、場合により酸受容体の存在の下に、アシル化剤と
して、式
のとおりであるで表わされるステロイドを、不活性溶媒
中で、場合により酸受容体の存在の下に、アシル化剤と
して、式
【化３】
【００２０】式中、ＡおよびＢは上記のとおりであり、
そしてＨａｌはハロゲンである）で表わされるカルバモ
イルハロゲニドと、触媒として、式
そしてＨａｌはハロゲンである）で表わされるカルバモ
イルハロゲニドと、触媒として、式
【化４】 式中、Ｐ−Ｎ−Ｑは−Ｎ（ＣＨ3 ）2 、
【化５】
【００２１】であり、そしてＴはＨ、ＣＨ3 またはＣＨ
2 ＣＨ3 である、で表わされる４−（３級アミノ）−ピ
リジンを使用して反応させるか、あるいはアシル化剤と
して、式
2 ＣＨ3 である、で表わされる４−（３級アミノ）−ピ
リジンを使用して反応させるか、あるいはアシル化剤と
して、式
【化６】
【００２２】（式中、Ａ，Ｂ，Ｐ−Ｎ−ＱおよびＴは上
記のとおりである）で表わされる複合体と、反応させる
ことからなる。
記のとおりである）で表わされる複合体と、反応させる
ことからなる。
【００２３】この方法は下記の反応式で示すことができ
る：
る：
【化７】
【００２４】使用する酸受容体は当業者にとって自明の
慣用のもののいづれかでありうる。３級アミンが好まし
く、特に使用する４−（３級アミノ）−ピリジンより塩
基性が大であるか、または均等である３級アミンが好ま
しく、たとえばトリエチルアミン、ジイソプロピル−エ
チルアミンおよび１，８−ビス（ジメチルアミン）ナフ
タレンのような酸受容体が好ましい。４−（３級アミ
ノ）−ピリジンそれら自体もまた酸受容体として使用で
きる。４−（３級アミノ）−ピリジンを触媒量で使用す
る場合に、酸受容体は反応中に生成される遊離のハロゲ
ン化水素と結合するのに少なくとも必要な量で使用す
る。
慣用のもののいづれかでありうる。３級アミンが好まし
く、特に使用する４−（３級アミノ）−ピリジンより塩
基性が大であるか、または均等である３級アミンが好ま
しく、たとえばトリエチルアミン、ジイソプロピル−エ
チルアミンおよび１，８−ビス（ジメチルアミン）ナフ
タレンのような酸受容体が好ましい。４−（３級アミ
ノ）−ピリジンそれら自体もまた酸受容体として使用で
きる。４−（３級アミノ）−ピリジンを触媒量で使用す
る場合に、酸受容体は反応中に生成される遊離のハロゲ
ン化水素と結合するのに少なくとも必要な量で使用す
る。
【００２５】使用する溶剤はアシル化反応用に当技術で
よく知られているいづれか慣用の溶剤またはこの反応に
適合できるこのような溶剤の混合物であることができ
る。このような溶剤は炭化水素、ハロゲン化炭化水素、
エーテル、エステル、ケトンまたはアミドであることが
できる。ハロゲン化および非ハロゲン化炭化水素の中
で、代表的溶剤として下記の溶剤をあげることができ
る：クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼン、クロルベ
ンゼンおよびトルエン。
よく知られているいづれか慣用の溶剤またはこの反応に
適合できるこのような溶剤の混合物であることができ
る。このような溶剤は炭化水素、ハロゲン化炭化水素、
エーテル、エステル、ケトンまたはアミドであることが
できる。ハロゲン化および非ハロゲン化炭化水素の中
で、代表的溶剤として下記の溶剤をあげることができ
る：クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼン、クロルベ
ンゼンおよびトルエン。
【００２６】エーテル、エステル、ケトンおよびアミド
は脂肪族であると好ましい。このような溶剤の代表的例
にはジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、酢酸エチル、アセトン、ブタノンおよびジメチルホ
ルムアミドがある。クロロホルム、塩化メチレン、クロ
ルベンゼンおよびトルエンが特に好適な溶剤である。 反応温度：反応温度は望ましくない副作用を生じるほど
高くなく、または反応が不経済な速度であるほど遅く進
行するほど低くない温度であるべきであることを除け
ば、制限はない。好適な範囲は室温から使用する溶剤の
沸点までの範囲である。
は脂肪族であると好ましい。このような溶剤の代表的例
にはジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、酢酸エチル、アセトン、ブタノンおよびジメチルホ
ルムアミドがある。クロロホルム、塩化メチレン、クロ
ルベンゼンおよびトルエンが特に好適な溶剤である。 反応温度：反応温度は望ましくない副作用を生じるほど
高くなく、または反応が不経済な速度であるほど遅く進
行するほど低くない温度であるべきであることを除け
ば、制限はない。好適な範囲は室温から使用する溶剤の
沸点までの範囲である。
【００２７】反応圧力：前記反応混合物に反応中に使用
する圧力には特に制限はない。大部分の目的に対し、大
気圧が適当である。しかしながら、或る場合には、超大
気圧が望ましいこともあり、実用することができる。反
応圧力はまた所望により大気圧以下であることもでき
る。 反応時間：反応時間は広く変化させることができるが、
最高収率および最大経済性の観点から、完了するに十分
な時間反応させておかねばならない。
する圧力には特に制限はない。大部分の目的に対し、大
気圧が適当である。しかしながら、或る場合には、超大
気圧が望ましいこともあり、実用することができる。反
応圧力はまた所望により大気圧以下であることもでき
る。 反応時間：反応時間は広く変化させることができるが、
最高収率および最大経済性の観点から、完了するに十分
な時間反応させておかねばならない。
【００２８】モル比：フェノール性ステロイドおよびカ
ルバモイルハロゲニドまたは１−（Ｎ−ジ置換アミノカ
ルボニル）−４−（３級アミノ）−ピリジンハロゲニド
は一般にほぼ等モル量で使用する。しかしながら、通
常、カルバモイルハロゲニドまたは１−（Ｎ−ジ置換ア
ミノカルボニル）−４−（３級アミノ）−ピリジニウム
ハロゲニドを少過剰で使用すると好ましく、これは反応
に対していづれの有害な作用も与えない。
ルバモイルハロゲニドまたは１−（Ｎ−ジ置換アミノカ
ルボニル）−４−（３級アミノ）−ピリジンハロゲニド
は一般にほぼ等モル量で使用する。しかしながら、通
常、カルバモイルハロゲニドまたは１−（Ｎ−ジ置換ア
ミノカルボニル）−４−（３級アミノ）−ピリジニウム
ハロゲニドを少過剰で使用すると好ましく、これは反応
に対していづれの有害な作用も与えない。
【００２９】仕上げ処理：所望の生成物を含有する反応
混合物は当業者にとって自明のように常法により仕上げ
ることができる。 本明細書で使用する命名法はＩＵＰＡＣ Ｃｏｍｍｉｓ
ｓｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ
ｏｆ Ｏｒｇｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９５７
年、１９６５年および１９７１年により発行された法則
に従っている。
混合物は当業者にとって自明のように常法により仕上げ
ることができる。 本明細書で使用する命名法はＩＵＰＡＣ Ｃｏｍｍｉｓ
ｓｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ
ｏｆ Ｏｒｇｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９５７
年、１９６５年および１９７１年により発行された法則
に従っている。
【００３０】
【実施例】次例は本発明を説明するものであって、本発
明の範囲を制限しようとするものではないが、列挙され
ている反応剤および得られるカルバメートは本発明者の
意図する目的にとって特に重要なものである。次例に示
されているＮＭＲデータは重水素置換クロロホルム中の
溶液から６０ＭＨｚ装置（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ
Ｒ１２）を用いて得られる。次の記号を多様なピークの
表現に使用する：ｓ＝シングレット；ｄ＝ダブレット；
ｔ＝トリプレット；ｍ＝マルチプレット。
明の範囲を制限しようとするものではないが、列挙され
ている反応剤および得られるカルバメートは本発明者の
意図する目的にとって特に重要なものである。次例に示
されているＮＭＲデータは重水素置換クロロホルム中の
溶液から６０ＭＨｚ装置（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ
Ｒ１２）を用いて得られる。次の記号を多様なピークの
表現に使用する：ｓ＝シングレット；ｄ＝ダブレット；
ｔ＝トリプレット；ｍ＝マルチプレット。
【００３１】例１ クロロホルム１５０ｍｌ中のエストラジオール−１７β
１５ｇ（５５ミリモル）、トリエチルアミン６．２７ｇ
（６２ミリモル）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピ
リジン１．２５ｇ（１０ミリモル）の攪拌した懸濁液に
クロロホルム５０ｍｌ中のＮ−ビス（２−クロルエチ
ル）カルバモイルクロライド１３．２ｇ（６５ミリモ
ル）の溶液を加える。混合物を室温で３時間、激しく撹
拌する。清明な溶液が得られる。溶液を０．５Ｍ塩酸５
０ｍｌで、次いで各回１００ｍｌの水で２回、洗浄す
る。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸
発乾燥させる。
１５ｇ（５５ミリモル）、トリエチルアミン６．２７ｇ
（６２ミリモル）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピ
リジン１．２５ｇ（１０ミリモル）の攪拌した懸濁液に
クロロホルム５０ｍｌ中のＮ−ビス（２−クロルエチ
ル）カルバモイルクロライド１３．２ｇ（６５ミリモ
ル）の溶液を加える。混合物を室温で３時間、激しく撹
拌する。清明な溶液が得られる。溶液を０．５Ｍ塩酸５
０ｍｌで、次いで各回１００ｍｌの水で２回、洗浄す
る。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸
発乾燥させる。
【００３２】エストラジオール−１７β，３−Ｎ−ビス
（２−クロルエチル）カルバメートである残留する油状
物をメタノール２００ｍｌから再結晶させる。結晶化し
た生成物を濾過し、メタノール−水混合物で洗浄し、次
いで減圧で乾燥させる。ＴＬＣで純粋なエストラジオー
ル−１７β，３−Ｎ−ビス（２−クロルエチル）カルバ
メート〔エストラマスチン（Ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎ
ｅ）〕の収量は２１．２ｇ（８７．６％）であり、この
生成物は６５〜７０℃で焼結し、１２４〜１２５℃で溶
融する。同一モル比率および反応条件を使用して、前記
反応を溶剤として塩化メチレンを用いて行なう。クロロ
ホルムを用いた場合と同様の結果で得られる。
（２−クロルエチル）カルバメートである残留する油状
物をメタノール２００ｍｌから再結晶させる。結晶化し
た生成物を濾過し、メタノール−水混合物で洗浄し、次
いで減圧で乾燥させる。ＴＬＣで純粋なエストラジオー
ル−１７β，３−Ｎ−ビス（２−クロルエチル）カルバ
メート〔エストラマスチン（Ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎ
ｅ）〕の収量は２１．２ｇ（８７．６％）であり、この
生成物は６５〜７０℃で焼結し、１２４〜１２５℃で溶
融する。同一モル比率および反応条件を使用して、前記
反応を溶剤として塩化メチレンを用いて行なう。クロロ
ホルムを用いた場合と同様の結果で得られる。
【００３３】エストラジオール：４−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノピリジンのモル比を１：０．０５に変え、反応時
間を６時間に増加すると、前記モル比の場合と同じ収率
および品質の目的生成物が得られる。同一モル比を使用
するが、８５℃の反応温度を使用し、溶剤としてトルエ
ンを用いて前記反応を行なう。クロロホルムおよび塩化
メチレンの場合と同様な結果が得られる。
アミノピリジンのモル比を１：０．０５に変え、反応時
間を６時間に増加すると、前記モル比の場合と同じ収率
および品質の目的生成物が得られる。同一モル比を使用
するが、８５℃の反応温度を使用し、溶剤としてトルエ
ンを用いて前記反応を行なう。クロロホルムおよび塩化
メチレンの場合と同様な結果が得られる。
【００３４】例２ 例１の反応の選択性を研究するために、反応を下記の方
法に従い過剰のＮ−ビス（２−クロルエチル）カルバモ
イルクロライドを用いて行なう。クロロホルム２００ｍ
ｌ中のエストラジオール−１７β１５ｇ（５５ミリモ
ル）、トリエチルアミン１２．５４ｇ（１２４ミリモ
ル）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン３．０
ｇ（２４ミリモル）の撹拌した懸濁液に、クロロホルム
１００ｍｌ中のＮ−ビス（２−クロロエチル）カルバモ
イルクロライド２６．４ｇ（１３０ミリモル）の溶液を
加える。混合物を室温で３時間激しく撹拌する。清明な
溶液が得られる。
法に従い過剰のＮ−ビス（２−クロルエチル）カルバモ
イルクロライドを用いて行なう。クロロホルム２００ｍ
ｌ中のエストラジオール−１７β１５ｇ（５５ミリモ
ル）、トリエチルアミン１２．５４ｇ（１２４ミリモ
ル）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン３．０
ｇ（２４ミリモル）の撹拌した懸濁液に、クロロホルム
１００ｍｌ中のＮ−ビス（２−クロロエチル）カルバモ
イルクロライド２６．４ｇ（１３０ミリモル）の溶液を
加える。混合物を室温で３時間激しく撹拌する。清明な
溶液が得られる。
【００３５】この溶液を０．５Ｍ塩酸、次いで各回１５
０ｍｌの水で２回、洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾燥させる。エスト
ラジオール−１７β，３−Ｎ−ビス（２−クロルエチ
ル）カルバメートである残留する油状物をメタノール２
００ｍｌから再結晶させる。結晶化した生成物を濾取
し、メタノール−水混合物で洗浄し、次いで減圧で乾燥
させる。ＴＬＣで純粋なエストラジオール−１７β，３
−Ｎ−ビス（２−クロルエチル）カルバメートの収量は
２２．５ｇ（９２．８％）であり、この生成物は６５〜
７０℃で焼結し、固化し、次いで１２４〜１２５℃で溶
融する。
０ｍｌの水で２回、洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾燥させる。エスト
ラジオール−１７β，３−Ｎ−ビス（２−クロルエチ
ル）カルバメートである残留する油状物をメタノール２
００ｍｌから再結晶させる。結晶化した生成物を濾取
し、メタノール−水混合物で洗浄し、次いで減圧で乾燥
させる。ＴＬＣで純粋なエストラジオール−１７β，３
−Ｎ−ビス（２−クロルエチル）カルバメートの収量は
２２．５ｇ（９２．８％）であり、この生成物は６５〜
７０℃で焼結し、固化し、次いで１２４〜１２５℃で溶
融する。
【００３６】前記例と同一の条件を使用し、４−Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノピリジンの代りに４−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジンおよび４−（１−ピロリジニル）ピリ
ジンをそれぞれ使用する。前記で得られるものと同様の
結果が得られる。同一モル比を使用するが、８５℃の反
応温度を使用し、溶剤としてトルエンを用いて前記反応
を行なう。結果はクロロホルムの場合に得られるものと
同様である。
−ジメチルアミノピリジンの代りに４−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジンおよび４−（１−ピロリジニル）ピリ
ジンをそれぞれ使用する。前記で得られるものと同様の
結果が得られる。同一モル比を使用するが、８５℃の反
応温度を使用し、溶剤としてトルエンを用いて前記反応
を行なう。結果はクロロホルムの場合に得られるものと
同様である。
【００３７】例３ クロロホルム１５０ｍｌ中のエストラジオール−１７β
１３．５ｇ（５０ミリモル）、トリエチルアミン５．５
５ｇ（５５ミリモル）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノピリジン１．５ｇ（１２ミリモル）の撹拌した懸濁液
に、クロロホルム５０ｍｌ中のジエチルカルバモイルク
ロリド６．７８ｇ（５０ミリモル）の溶液を加える。混
合物を室温で１２時間激しく撹拌する。未反応エストラ
ジオール−１７βを濾去し、残存する清明な溶液を０．
５Ｍ塩酸１００ｍｌで、次いで各回１００ｍｌの水で２
回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾
過し、次いで蒸発乾燥させる。
１３．５ｇ（５０ミリモル）、トリエチルアミン５．５
５ｇ（５５ミリモル）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノピリジン１．５ｇ（１２ミリモル）の撹拌した懸濁液
に、クロロホルム５０ｍｌ中のジエチルカルバモイルク
ロリド６．７８ｇ（５０ミリモル）の溶液を加える。混
合物を室温で１２時間激しく撹拌する。未反応エストラ
ジオール−１７βを濾去し、残存する清明な溶液を０．
５Ｍ塩酸１００ｍｌで、次いで各回１００ｍｌの水で２
回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾
過し、次いで蒸発乾燥させる。
【００３８】エストラジオール−１７β，３−Ｎ−ジエ
チルカルバメートである残留する油状物をメタノール１
４０ｍｌから再結晶させる。結晶化した生成物を濾取
し、メタノールと水との混合物で洗浄し、次いで減圧で
乾燥させる。ＴＬＣで純粋なエストラジオール−１７
β，３−Ｎ−ジエチルカルバメートの収量は６．０ｇ
（３２％）であり、この生成物は１９８〜２００℃の融
点を有する。
チルカルバメートである残留する油状物をメタノール１
４０ｍｌから再結晶させる。結晶化した生成物を濾取
し、メタノールと水との混合物で洗浄し、次いで減圧で
乾燥させる。ＴＬＣで純粋なエストラジオール−１７
β，３−Ｎ−ジエチルカルバメートの収量は６．０ｇ
（３２％）であり、この生成物は１９８〜２００℃の融
点を有する。
【００３９】例４ クロロホルム１５０ｍｌ中のエストラジオール−１７β
１５ｇ（５５ミリモル）、トリエチルアミン６．２７ｇ
（６２ミリモル）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピ
リジン１．５ｇ（１２ミリモル）の撹拌した懸濁液に、
クロロホルム５０ｍｌ中のＮ−ビス（２−ブロモエチ
ル）カルバモイルクロライド１９．０６ｇ（６５ミリモ
ル）の溶液を加える。混合物を室温で３時間激しく撹拌
する。清明な溶液が得られる。この溶液を０．５Ｍ塩酸
５０ｍｌで、次いで各回１００ｍｌの水で２回、洗浄す
る。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次
いで蒸発乾燥させる。
１５ｇ（５５ミリモル）、トリエチルアミン６．２７ｇ
（６２ミリモル）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピ
リジン１．５ｇ（１２ミリモル）の撹拌した懸濁液に、
クロロホルム５０ｍｌ中のＮ−ビス（２−ブロモエチ
ル）カルバモイルクロライド１９．０６ｇ（６５ミリモ
ル）の溶液を加える。混合物を室温で３時間激しく撹拌
する。清明な溶液が得られる。この溶液を０．５Ｍ塩酸
５０ｍｌで、次いで各回１００ｍｌの水で２回、洗浄す
る。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次
いで蒸発乾燥させる。
【００４０】エストラジオール−１７β，３−Ｎ−ビス
（２−ブロモエチル）カルバメートである残留する油状
物をメタノール２００ｍｌから再結晶させる。結晶化し
た生成物を濾取し、メタノール−水混合物で洗浄し、次
いで減圧で乾燥させる。ＴＬＣで純粋なエストラジオー
ル−１７β，３−Ｎ−ビス（２−ブロモエチル）カルバ
メートの収量は２４．７ｇ（８５％）であり、融点は８
０℃である。同一モル比および反応条件を使用して、Ｎ
−ビス（２−クロルプロピル）カルバモイルクロライド
を用い前記反応を行なう。
（２−ブロモエチル）カルバメートである残留する油状
物をメタノール２００ｍｌから再結晶させる。結晶化し
た生成物を濾取し、メタノール−水混合物で洗浄し、次
いで減圧で乾燥させる。ＴＬＣで純粋なエストラジオー
ル−１７β，３−Ｎ−ビス（２−ブロモエチル）カルバ
メートの収量は２４．７ｇ（８５％）であり、融点は８
０℃である。同一モル比および反応条件を使用して、Ｎ
−ビス（２−クロルプロピル）カルバモイルクロライド
を用い前記反応を行なう。
【００４１】ＴＬＣで純粋なエストラジオール−１７
β、３−Ｎ−ビス（２−クロルプロピル）カルバメート
の収量は２１．１ｇ（８２％）であり、生成物の融点は
１１４〜１１６℃である。同一モル比および反応条件を
使用して、Ｎ−（２−クロルエチル）−Ｎ−（３−クロ
ルプロピル）カルバモイルクロライドを用い、前記反応
を行なう。ＴＬＣで純粋なエストラジオール−１７β，
３−Ｎ−ビス（２−クロルエチル）−Ｎ−（３−クロル
プロピル）カルバメートの収量は１９．７ｇ（７９％）
であり、生成物の融点は７９〜８７℃である。
β、３−Ｎ−ビス（２−クロルプロピル）カルバメート
の収量は２１．１ｇ（８２％）であり、生成物の融点は
１１４〜１１６℃である。同一モル比および反応条件を
使用して、Ｎ−（２−クロルエチル）−Ｎ−（３−クロ
ルプロピル）カルバモイルクロライドを用い、前記反応
を行なう。ＴＬＣで純粋なエストラジオール−１７β，
３−Ｎ−ビス（２−クロルエチル）−Ｎ−（３−クロル
プロピル）カルバメートの収量は１９．７ｇ（７９％）
であり、生成物の融点は７９〜８７℃である。
【００４２】例５ 例１に従いおよび溶剤としてクロロホルムを使用し、４
−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの代りに、下記のピ
リジン化合物を同一モル比でそれぞれ使用する：４−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−３−メチル−ピリジン；４−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−３−エチル−ピリジン；４−
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピリジン；４−（１−ピロリ
ジニル）−ピリジン；４−（１−ピペリジニル）−ピリ
ジン；４−（４−メチル−１−ピペリジニル）−ピリジ
ン；４−（１−ヘキサヒドロアゼピニル）−ピリジンお
よび４−（１−モルホリノ）−ピリジン。得られたエス
トラジオール−１７β，３−Ｎ−（２−クロルエチル）
カルバメートの収量および純度は４−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノピリジンを用いて得られたものと同様である。
−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの代りに、下記のピ
リジン化合物を同一モル比でそれぞれ使用する：４−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−３−メチル−ピリジン；４−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−３−エチル−ピリジン；４−
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−ピリジン；４−（１−ピロリ
ジニル）−ピリジン；４−（１−ピペリジニル）−ピリ
ジン；４−（４−メチル−１−ピペリジニル）−ピリジ
ン；４−（１−ヘキサヒドロアゼピニル）−ピリジンお
よび４−（１−モルホリノ）−ピリジン。得られたエス
トラジオール−１７β，３−Ｎ−（２−クロルエチル）
カルバメートの収量および純度は４−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノピリジンを用いて得られたものと同様である。
【００４３】例６ 例１に従いおよび溶剤としてクロロホルムを使用し、エ
ストラジオール−１７βの代りに、下記のステロイドを
同一モル比でそれぞれ使用する：エストラジオール−１
７α、エストリオール、エストリオール−１６α−アセ
テート、１６−ケトエストラジオールおよび１７α−エ
チニルエストラジオール。得られた化合物はＴＬＣによ
り純粋であり、それらのＮＭＲスペクトルは下記に示し
た各種の化合物の構造と一致する。純粋な化合物の収量
および融点を示す：
ストラジオール−１７βの代りに、下記のステロイドを
同一モル比でそれぞれ使用する：エストラジオール−１
７α、エストリオール、エストリオール−１６α−アセ
テート、１６−ケトエストラジオールおよび１７α−エ
チニルエストラジオール。得られた化合物はＴＬＣによ
り純粋であり、それらのＮＭＲスペクトルは下記に示し
た各種の化合物の構造と一致する。純粋な化合物の収量
および融点を示す：
【００４４】エストラジオール−１７α，３−Ｎ−ビス
（２−クロルエチル）カルバメート（８７％；融点：１
０４．５〜１０６℃）；エストリオール−３−Ｎ−ビス
（２−クロルエチル）カルバメート（８０％；明確な融
点はない）；エストリオール−１６α−アセテート−３
−Ｎ−ビス（２−クロルエチル）カルバメート（７５
％；融点：１５４〜１５６℃）；１６−ケトエストラジ
オール−３−Ｎ−ビス（２−クロルエチル）カルバメー
ト（７０％；融点：１９９〜２００℃）；１７α−エチ
ニルエストラジオール−３−Ｎ−ビス（２−クロルエチ
ル）カルバメート（７２％；融点：１４０〜１４１
℃）；
（２−クロルエチル）カルバメート（８７％；融点：１
０４．５〜１０６℃）；エストリオール−３−Ｎ−ビス
（２−クロルエチル）カルバメート（８０％；明確な融
点はない）；エストリオール−１６α−アセテート−３
−Ｎ−ビス（２−クロルエチル）カルバメート（７５
％；融点：１５４〜１５６℃）；１６−ケトエストラジ
オール−３−Ｎ−ビス（２−クロルエチル）カルバメー
ト（７０％；融点：１９９〜２００℃）；１７α−エチ
ニルエストラジオール−３−Ｎ−ビス（２−クロルエチ
ル）カルバメート（７２％；融点：１４０〜１４１
℃）；
【００４５】例７ 例１に従いおよび溶媒としてクロロホルムを使用し、ト
リエチルアミンの代りにジイソプロピルエチルアミンお
よび１８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンをそれぞ
れ用いる。得られたエストラジオール−１７β，３−Ｎ
（２−クロルエチル）カルバメートの収量および純度は
トリエチルアミンを用いて得られたものと同様である。
リエチルアミンの代りにジイソプロピルエチルアミンお
よび１８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンをそれぞ
れ用いる。得られたエストラジオール−１７β，３−Ｎ
（２−クロルエチル）カルバメートの収量および純度は
トリエチルアミンを用いて得られたものと同様である。
【００４６】例８ 活性アシル化性複合体の製造を例示する。Ｎ−ビス（２
−クロルエチル）カルバモイル クロライド２．０４ｇ
（１０ミリモル）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピ
リジン１．２２ｇ（１０ミリモル）を重水素化クロロホ
ルム２０ｍｌに溶解する。得られた溶液をＮＭＲで分析
する。
−クロルエチル）カルバモイル クロライド２．０４ｇ
（１０ミリモル）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピ
リジン１．２２ｇ（１０ミリモル）を重水素化クロロホ
ルム２０ｍｌに溶解する。得られた溶液をＮＭＲで分析
する。
【００４７】生成された（溶液中に）生成物は１−〔Ｎ
−ビス（２−クロルエチル）アミノカルボニル〕−４−
ジメチルアミノピリジニウム クロライドであり、その
構造はＮＭＲにより記載されているとおりに確認され
る。 得られたＮＭＲデータ：化学シフト（ピーク構造、水素
の数）；溶剤：ＣＤＣｌ3 ３．４５（ｓ．６Ｈ）、３．９（ｓ．８Ｈ）、７．３５
（ｄ．２Ｈ）、８．６５（ｄ．２Ｈ）。
−ビス（２−クロルエチル）アミノカルボニル〕−４−
ジメチルアミノピリジニウム クロライドであり、その
構造はＮＭＲにより記載されているとおりに確認され
る。 得られたＮＭＲデータ：化学シフト（ピーク構造、水素
の数）；溶剤：ＣＤＣｌ3 ３．４５（ｓ．６Ｈ）、３．９（ｓ．８Ｈ）、７．３５
（ｄ．２Ｈ）、８．６５（ｄ．２Ｈ）。
【００４８】例９ 活性アシル化性複合体の単離を例示する。Ｎ−ビス（２
−クロルエチル）カルバモイル クロライド８．１６ｇ
（４０ミリモル）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピ
リジン４．８８ｇ（４０ミリモル）をクロロホルム１５
０ｍｌに溶解する。溶液を室温で２４時間放置すると、
蒸発乾燥する。残留する油状物をジエチルエーテル／ア
セトンで結晶化が生じるまで処理する。結晶物質を濾取
し、エーテルで洗浄し、次いで減圧で乾燥させる。
−クロルエチル）カルバモイル クロライド８．１６ｇ
（４０ミリモル）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピ
リジン４．８８ｇ（４０ミリモル）をクロロホルム１５
０ｍｌに溶解する。溶液を室温で２４時間放置すると、
蒸発乾燥する。残留する油状物をジエチルエーテル／ア
セトンで結晶化が生じるまで処理する。結晶物質を濾取
し、エーテルで洗浄し、次いで減圧で乾燥させる。
【００４９】生成物は１−〔Ｎ−ビス（２−クロルエチ
ル）アミノカルボニル〕−４−ジメチルアミノピリジニ
ウム クロライドである；融点：１６２〜１６５℃。構
造はＮＭＲで確認される。 得られたＮＭＲデータ：化学シフト（ピーク構造、水素
の数）；溶剤：ＣＤＣｌ3 ；３．４５（ｓ．６Ｈ）、
３．９（ｓ．８Ｈ）、７．３５（ｄ．２Ｈ）、８．６５
（ｄ．２Ｈ）。
ル）アミノカルボニル〕−４−ジメチルアミノピリジニ
ウム クロライドである；融点：１６２〜１６５℃。構
造はＮＭＲで確認される。 得られたＮＭＲデータ：化学シフト（ピーク構造、水素
の数）；溶剤：ＣＤＣｌ3 ；３．４５（ｓ．６Ｈ）、
３．９（ｓ．８Ｈ）、７．３５（ｄ．２Ｈ）、８．６５
（ｄ．２Ｈ）。
【００５０】上記例と同一条件を使用し、Ｎ−ビス（２
−クロルエチル）カルバモイル クロライドの代りに
Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル クロライドを用いる。
単離された生成物は１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカル
ボニル）−４−ジメチルアミノピリジニウム クロライ
ドである；融点：９５〜９７℃。構造はＮＭＲにより確
認される。 得られたＮＭＲデータ：化学シフト（ピーク構造、水素
の数）；溶剤：ＣＤＣｌ3 ；１．２６（ｔ．６Ｈ）、
３．４２（ｓ．６Ｈ）、３．４５（ｑ．４Ｈ）、７．４
２（ｄ．２Ｈ）、８．４８（ｄ．２Ｈ）。
−クロルエチル）カルバモイル クロライドの代りに
Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル クロライドを用いる。
単離された生成物は１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカル
ボニル）−４−ジメチルアミノピリジニウム クロライ
ドである；融点：９５〜９７℃。構造はＮＭＲにより確
認される。 得られたＮＭＲデータ：化学シフト（ピーク構造、水素
の数）；溶剤：ＣＤＣｌ3 ；１．２６（ｔ．６Ｈ）、
３．４２（ｓ．６Ｈ）、３．４５（ｑ．４Ｈ）、７．４
２（ｄ．２Ｈ）、８．４８（ｄ．２Ｈ）。
【００５１】例１０ 複合体の生成速度および生成された複合体の安定性を研
究するために、Ｎ−ビス（２−クロルエチル）カルバモ
イル クロライドを４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノピリジ
ンおよび４−ピロリジニルピリジンの各重水素化クロロ
ホルム中の溶液とそれぞれ混合し、混合物のＮＭＲを２
４時間の間にわたり測定する。この測定は、複合体が非
常に急速に生成され、室温において溶液中で安定である
ことを示す。
究するために、Ｎ−ビス（２−クロルエチル）カルバモ
イル クロライドを４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノピリジ
ンおよび４−ピロリジニルピリジンの各重水素化クロロ
ホルム中の溶液とそれぞれ混合し、混合物のＮＭＲを２
４時間の間にわたり測定する。この測定は、複合体が非
常に急速に生成され、室温において溶液中で安定である
ことを示す。
【００５２】下記のＮＭＲデータが得られる：化学シフ
ト（ピーク構造、水素の数）；溶剤：ＣＤＣｌ3 ； １−〔Ｎ−ビス（２−クロルエチル）アミノカルボニ
ル〕−４−ジメチルアミノピリジニウム クロライド：
３．４５（ｓ．６Ｈ）、３．９（ｓ．８Ｈ）、７．３５
（ｄ．２Ｈ）、８．６５（ｄ．２Ｈ）； １−〔Ｎ−ビス（２−クロルエチル）アミノカルボニ
ル〕−４−ジエチルアミノピリジニウム クロライド：
１．３５（ｔ．６Ｈ）、３．５〜４．１（ｍ、ｓをとも
なう１２Ｈ、３．９に８Ｈ）、７．２５（ｄ．２Ｈ）、
８．６５（ｄ．２Ｈ）；
ト（ピーク構造、水素の数）；溶剤：ＣＤＣｌ3 ； １−〔Ｎ−ビス（２−クロルエチル）アミノカルボニ
ル〕−４−ジメチルアミノピリジニウム クロライド：
３．４５（ｓ．６Ｈ）、３．９（ｓ．８Ｈ）、７．３５
（ｄ．２Ｈ）、８．６５（ｄ．２Ｈ）； １−〔Ｎ−ビス（２−クロルエチル）アミノカルボニ
ル〕−４−ジエチルアミノピリジニウム クロライド：
１．３５（ｔ．６Ｈ）、３．５〜４．１（ｍ、ｓをとも
なう１２Ｈ、３．９に８Ｈ）、７．２５（ｄ．２Ｈ）、
８．６５（ｄ．２Ｈ）；
【００５３】１−〔Ｎ−ビス（２−クロルエチル）アミ
ノカルボニル〕−４−（１−ピロリジニル）ピリジニウ
ム クロライド：２．０〜２．４（ｍ、２．２に中心を
有する４Ｈ）、３．４〜４．０（ｍ、ｓをともなう１２
Ｈ、３．９に８Ｈ）、７．１５（ｄ．２Ｈ）、８．６
（ｄ．２Ｈ）。
ノカルボニル〕−４−（１−ピロリジニル）ピリジニウ
ム クロライド：２．０〜２．４（ｍ、２．２に中心を
有する４Ｈ）、３．４〜４．０（ｍ、ｓをともなう１２
Ｈ、３．９に８Ｈ）、７．１５（ｄ．２Ｈ）、８．６
（ｄ．２Ｈ）。
【００５４】例１１ 反応をアシル化性複合体の中間単離を行なう２工程で行
なう方法を例示するために、下記の実験を行なう：Ｎ−
ビス（２−クロルエチル）カルバモイル クロライド
８．０８ｇ（４０ミリモル）をクロロホルム１５０ｍｌ
に溶解する。この溶液に４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピ
リジン４．８８ｇ（４０ミリモル）を加え、溶液を室温
で２４時間放置すると、蒸発乾燥させる。残留する油状
物をジエチルエーテル／アセトンで結晶化が生じるまで
処理する。結晶物質を濾取し、エーテルで洗浄し、次い
で減圧で乾燥させる。
なう方法を例示するために、下記の実験を行なう：Ｎ−
ビス（２−クロルエチル）カルバモイル クロライド
８．０８ｇ（４０ミリモル）をクロロホルム１５０ｍｌ
に溶解する。この溶液に４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピ
リジン４．８８ｇ（４０ミリモル）を加え、溶液を室温
で２４時間放置すると、蒸発乾燥させる。残留する油状
物をジエチルエーテル／アセトンで結晶化が生じるまで
処理する。結晶物質を濾取し、エーテルで洗浄し、次い
で減圧で乾燥させる。
【００５５】単離した化合物６．２３ｇ（２０ミリモ
ル）をクロロホルム１００ｍｌに溶解し、トリエチルア
ミン２．０２ｇ（２０ミリモル）およびエストラジオー
ル−１７β ５．４４ｇを加える。１時間激しく攪拌し
た後に、清明な溶液が得られ、この溶液からエストラジ
オール−１７β，３−Ｎ−ビス（２−クロルエチル）カ
ルバメートが例１と同じ方法で単離できる。収量および
純度は例１で得られたものに匹敵する。単離複合体とエ
ストラジオール−１７βとの間の上記反応をまた少量だ
け（５ミリモル）のトリエチルアミンの存在下に行な
う。収量および純度は例１で得られるものに匹敵する。
ル）をクロロホルム１００ｍｌに溶解し、トリエチルア
ミン２．０２ｇ（２０ミリモル）およびエストラジオー
ル−１７β ５．４４ｇを加える。１時間激しく攪拌し
た後に、清明な溶液が得られ、この溶液からエストラジ
オール−１７β，３−Ｎ−ビス（２−クロルエチル）カ
ルバメートが例１と同じ方法で単離できる。収量および
純度は例１で得られたものに匹敵する。単離複合体とエ
ストラジオール−１７βとの間の上記反応をまた少量だ
け（５ミリモル）のトリエチルアミンの存在下に行な
う。収量および純度は例１で得られるものに匹敵する。
【００５６】例１２ 乾燥ピリジン５０ｍｌ中のオキシ塩化リン２３ｍｌの攪
拌溶液にエストラジオール−１７β，３−Ｎ−ビス（２
−クロルエチル）カルバメート（たとえば例１により製
造）２２ｇ（５０ミリモル）の溶液を加える。添加は−
１０℃の温度で行なう。反応混合物を０℃で１時間放置
し、次いでピリジンと氷水との混合物中に注ぎ入れるこ
とにより加水分解する。溶液を次いで攪拌し、冷却しな
がら、塩酸と水との冷却した混合物に加える。このよう
にして得られた沈殿を濾取し、水で洗浄し、次いで減圧
で乾燥させる。
拌溶液にエストラジオール−１７β，３−Ｎ−ビス（２
−クロルエチル）カルバメート（たとえば例１により製
造）２２ｇ（５０ミリモル）の溶液を加える。添加は−
１０℃の温度で行なう。反応混合物を０℃で１時間放置
し、次いでピリジンと氷水との混合物中に注ぎ入れるこ
とにより加水分解する。溶液を次いで攪拌し、冷却しな
がら、塩酸と水との冷却した混合物に加える。このよう
にして得られた沈殿を濾取し、水で洗浄し、次いで減圧
で乾燥させる。
【００５７】この乾燥した生成物〔これはエストラジオ
ール−１７β，３−Ｎ−ビス（２−クロルエチル）カル
バメート−１７−ホスフェートである〕２５ｇをプロパ
ン−２−オールと水と稀塩酸との混合物中に加熱しなが
ら溶解する。溶液を攪拌しながら約１０℃に冷却する。
エストラジオール−１７β，３−Ｎ−ビス（２−クロル
エチル）カルバメート−１７−ホスフェートとプロパン
−２−オールとの間の純粋な分子複合体が溶液から晶出
する。濾取し、プロパン−２−オールで洗浄し、次いで
４０℃で減圧下に乾燥させる。
ール−１７β，３−Ｎ−ビス（２−クロルエチル）カル
バメート−１７−ホスフェートである〕２５ｇをプロパ
ン−２−オールと水と稀塩酸との混合物中に加熱しなが
ら溶解する。溶液を攪拌しながら約１０℃に冷却する。
エストラジオール−１７β，３−Ｎ−ビス（２−クロル
エチル）カルバメート−１７−ホスフェートとプロパン
−２−オールとの間の純粋な分子複合体が溶液から晶出
する。濾取し、プロパン−２−オールで洗浄し、次いで
４０℃で減圧下に乾燥させる。
【００５８】上記プロパン−２−オール複合体２０ｇを
エタノール２００ｍｌに溶解する。この溶液をエタノー
ル１５０ｍｌに溶解したナトリウム メチレート ４．
９５ｇの溶液にゆっくり加える。沈殿した生成物を濾取
し、エタノール２００ｍｌで洗浄し、次いで３５℃で減
圧下に乾燥させる。得られた化合物は水和した形の純粋
なエストラジオール−１７β，３−Ｎ−ビス（２−クロ
ルエチル）カルバメート−１７−ホスフェートのジナト
リウム塩である（これはＴＬＣ、ＮＭＲ、カール フィ
ッシャー滴定および元素分析により確認される）。
エタノール２００ｍｌに溶解する。この溶液をエタノー
ル１５０ｍｌに溶解したナトリウム メチレート ４．
９５ｇの溶液にゆっくり加える。沈殿した生成物を濾取
し、エタノール２００ｍｌで洗浄し、次いで３５℃で減
圧下に乾燥させる。得られた化合物は水和した形の純粋
なエストラジオール−１７β，３−Ｎ−ビス（２−クロ
ルエチル）カルバメート−１７−ホスフェートのジナト
リウム塩である（これはＴＬＣ、ＮＭＲ、カール フィ
ッシャー滴定および元素分析により確認される）。
Claims (3)
- 【請求項１】 場合により重合体の一部として存在す
る、Ｎ−ジ置換カルバモイルハロゲニドと４−（３級ア
ミノ）ピリジンとの複合体であって、１−（Ｎ−ジ置換
アミノカルボニル）−４−（３級アミノ）−ピリジニウ
ムハロゲニドである複合体。 - 【請求項２】 １−〔Ｎ−ビス（２−クロルエチル）ア
ミノ−カルボニル〕−４−（３級アミノ）−ピリジニウ
ムクロリドである請求項１に記載の複合体。 - 【請求項３】 １−〔Ｎ−ビス（２−クロルエチル）ア
ミノカルボニル〕−４−ジメチルアミノ−ピリジニウム
クロリドおよび１−〔Ｎ−ビス（２−クロルエチル）ア
ミノカルボニル〕−４−ピロリジニルピリジニウムクロ
リドである請求項１または２のいずれか一つに記載の複
合体。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8305596A SE8305596D0 (sv) | 1983-10-12 | 1983-10-12 | A selective acylation method |
| SE8305596-2 | 1983-10-12 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59214025A Division JPS6097996A (ja) | 1983-10-12 | 1984-10-12 | 選択的アシル化方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0680690A true JPH0680690A (ja) | 1994-03-22 |
| JPH0720938B2 JPH0720938B2 (ja) | 1995-03-08 |
Family
ID=20352856
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59214025A Granted JPS6097996A (ja) | 1983-10-12 | 1984-10-12 | 選択的アシル化方法 |
| JP5062067A Expired - Lifetime JPH0720938B2 (ja) | 1983-10-12 | 1993-03-22 | 新規アシル化剤 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59214025A Granted JPS6097996A (ja) | 1983-10-12 | 1984-10-12 | 選択的アシル化方法 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4592869A (ja) |
| EP (1) | EP0138153B1 (ja) |
| JP (2) | JPS6097996A (ja) |
| AT (1) | ATE38840T1 (ja) |
| CA (1) | CA1244822A (ja) |
| DE (1) | DE3475308D1 (ja) |
| FI (1) | FI81105C (ja) |
| HU (1) | HU195231B (ja) |
| IE (1) | IE58786B1 (ja) |
| IL (1) | IL73110A (ja) |
| SE (1) | SE8305596D0 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2520074B2 (ja) * | 1992-06-11 | 1996-07-31 | 呉羽化学工業株式会社 | 新規なエストラジオ―ル誘導体−クロラムブチル結合体、その製造方法、及び医薬製剤 |
| JP2554005B2 (ja) * | 1993-02-18 | 1996-11-13 | 株式会社パーマケム・アジア | エストラムスチンフォスフェート又はその塩類の精製方法 |
| JP2554006B2 (ja) * | 1993-03-12 | 1996-11-13 | 株式会社パーマケム・アジア | エストラジオールの選択的アシル化方法 |
| DE19906159A1 (de) * | 1999-02-09 | 2000-08-10 | Schering Ag | 16-Hydroxyestratriene als selektiv wirksame Estrogene |
| US9440899B2 (en) | 2014-12-15 | 2016-09-13 | Rohm And Haas Electronic Materials Llc | Purification method |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1016959A (en) * | 1963-04-09 | 1966-01-12 | Leo Ab | Substituted steroid hormones |
| DE1958954C3 (de) * | 1969-11-24 | 1978-11-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Veresterung von Alkoholen |
| GB1528321A (en) * | 1975-07-07 | 1978-10-11 | Leo Ab | Acylation process for the preparation of phenolic n,n-di-substituted carbamate esters |
| GB1565680A (en) * | 1976-12-31 | 1980-04-23 | Leo Ab | Method for the preparation of carboxylic acid esters |
-
1983
- 1983-10-12 SE SE8305596A patent/SE8305596D0/xx unknown
-
1984
- 1984-09-24 IE IE243284A patent/IE58786B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-09-26 IL IL73110A patent/IL73110A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-09-28 US US06/655,950 patent/US4592869A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-10-03 EP EP84111804A patent/EP0138153B1/en not_active Expired
- 1984-10-03 AT AT84111804T patent/ATE38840T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-10-03 DE DE8484111804T patent/DE3475308D1/de not_active Expired
- 1984-10-09 CA CA000464993A patent/CA1244822A/en not_active Expired
- 1984-10-09 FI FI843964A patent/FI81105C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-10-11 HU HU843817A patent/HU195231B/hu unknown
- 1984-10-12 JP JP59214025A patent/JPS6097996A/ja active Granted
-
1993
- 1993-03-22 JP JP5062067A patent/JPH0720938B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1244822A (en) | 1988-11-15 |
| EP0138153A3 (en) | 1986-04-09 |
| HU195231B (en) | 1988-04-28 |
| IE58786B1 (en) | 1993-11-17 |
| ATE38840T1 (de) | 1988-12-15 |
| IL73110A (en) | 1988-02-29 |
| JPH0720938B2 (ja) | 1995-03-08 |
| EP0138153A2 (en) | 1985-04-24 |
| FI843964L (fi) | 1985-04-13 |
| EP0138153B1 (en) | 1988-11-23 |
| FI81105C (fi) | 1990-09-10 |
| SE8305596D0 (sv) | 1983-10-12 |
| DE3475308D1 (en) | 1988-12-29 |
| JPS6097996A (ja) | 1985-05-31 |
| JPH0559920B2 (ja) | 1993-09-01 |
| FI81105B (fi) | 1990-05-31 |
| US4592869A (en) | 1986-06-03 |
| IE842432L (en) | 1985-04-12 |
| FI843964A0 (fi) | 1984-10-09 |
| HUT37157A (en) | 1985-11-28 |
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