JPH07505138A - ハロ−フィルスマイヤー試薬を使用するハロゲン化 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ハローフィルスマイヤー試薬を使用するハロゲン化発明の分野 本発明は、置換ステロイダルジエンの改良製造方法に関する。かかる化合物は、 ホルト（）■ｏｌｔ）らに１９９１年５月２１日に発行されたＵＳＰ　５．０１ ７，５６８にステロイド５−α−レダクターゼの阻害に有用であるとして開示さ れている。

発明の背景 置換ステロイダルジエン誘導体の製造方法は、以前に開示されている。特に、Ｕ ＳＰ　５．０１７．５６８には、臭化オキサリルを使用してステロイダルα、β −不飽和−３−ケトンを３−ブロモ−３，５−ジエン中間体に変換しく収率４０ ％）、次いで、触媒反応またはアルキルリチウム媒介のカルボキシル化を行って （Ｎ−ブチルリチウムを使用した場合、収率１５％）、ステロイダル−３，５− ジエン−３−カルボン酸誘導体を得ることが開示されている。

低い全収率に加えて、この開示内容の別の欠点は、臭化オキサリルが、貯蔵する のが困難である毒性の高価な液体であり、工業プロセスに必要なほど多量には容 易に入手可能ではないということである。

臭化オキサリルを使用してステロイダルα、β−不飽和ケトンをクロロ−ステロ イダルジエンにハロゲン化すると、単に最低限の結果を生じるだけである。さら にまた、得られたクロロ置換基の比較的低い反応性によって、次なる変換におい て重大な合成的検討が必要になる。かくして、当該技術分野において、ステロイ ダルａ、β−不飽和ケトンをハロー１，３−ジエンにハロゲン化するための安全 で経済的かつ信頼性のある方法が必要とされている。好ましくは、かかる方法は 、ステロイダルα、β−不飽和ケトンをそれらの対応する／１０−１．３−ジエ ンに臭素化またはヨウ素化する。

発明の概要 本発明は、同一分子上に多数の官能基を有する化合物のハロゲン化方法に関す本 発明は、ステロイダルα、β−不飽和ケトンをそれらの対応する／１０−１．３ −ツエン誘導体に変換するための改良方法に関する。

本発明は、ステロイダルカルボン酸置換基から酸−ハロゲン化物の形成、次いで 、該ハロゲン化物の核置換のための改良方法に関する。

本発明は、特に、ステロイダルカルボン酸のステロイダルカルボキノアミドへの ｉｎ　５ｊｔｕ変換のための改良方法に関する。

本発明は、特に、３−オン−４−エン−１７−カルボン酸ステロイダル化合物の 同時臭素化およびアミド化のため方法に関する。

本発明は、特に、Ｎ−ｔ−ブチル−アンドロスト−３，５−ジエン−１フβ−カ ルボキンアミド−３−カルボン酸の改良製造方法に関する。

発明の詳細な説明 本明細書で使用する場合、「同時に」なる語は、ステロイダル３−オンの３−ハ ロへの、および１７−カルボン酸の１７−カルボキンアミドへの変換が、中間体 を単離せずに単一の反応で行われることを意味する。

前記で使用したとおり、該明細書の残部および請求の範囲の全体にわたって、以 下のとおりステロイド核の炭素に番号を付し、環に記号を付す。

本明細書で使用する場合、「低温」なる語は、２５℃以下、好ましくは、−１５ 〜１５℃、最も好ましくは、０〜１０℃を意味する。

本明細書で使用する場合、「結合剤」なる語は、メタル化部分と反応して、酸、 エステル、Ｃ３−６アルキルカルボニルまたはＣ１−２゜アルキル部分を形成す る能力を有する化合物および／または条件を意味する。好ましくは、メタル化部 分は、対応するハロゲン化部分をアルキルリチウム試薬と反応させることによっ て製造されたリチウムメタル化部分である。結合剤として有用な化合物としては 、クロロホーメート、臭化アルキルおよび酸塩化物が挙げられる。好ましくは、 結合剤は、反応化合物として二酸化炭素を利用する。

本明細書で使用する場合、「酸」なる語は、限定されないが、−ＣＯＯＨｌ−Ｐ （ＯＸＯＨ）ｚ、ＰＨ（０）ＯＨ，−３Ｏ３Ｈおよび−（ＣＨりｌ−３−ＣＯＯ Ｈを含むプロトン供与体として作用する能力を有するいずれかの基を意味する。

本明細書で使用する場合、「エステル」なる語は、供与可能なプロトンがアルキ ル置換基に置き換えられる前記定義の酸からなる基を意味する。

本明細書で使用する場合、「溶媒」または［適切な溶媒Ｊなる語は、塩化メチレ ン、塩化エチレン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ） 、炭酸エチルエーテル、トルエンまたは酢酸エチルなどの有機溶媒を意味する。

本明細書で使用する場合、「ハロゲン−フィルスマイヤー試薬」なる語は、構造 式。

［式中　Ｒ５およびＲ６は、独立して、アルキル、アリールまたはアリールアル キル基から選択され、Ｘは、ＢｒまたはＩであり、Ｙは、対イオンであるｊで示 されるハロゲン化二置換ホルムアミド試薬を意味し、これは、ａ）クロロ−フィ ルスマイヤー試薬を形成させるために、好ましくは低温で、適切な溶媒、好まし くは塩化メチレン中、塩化オキサリルまたは塩化チオニルなどの塩化物を、ジア ルキル置換ホルムアミド試薬、好ましくはジメチルホルムアミドなどの二置換ホ ルムアミド試薬と反応させることによって（該タロローフィルスマイヤー試薬は 、好ましくは低温で、臭化物源またはヨウ化物源、好ましくは臭化水素ガスとｉ ｎ　５ｊｔｕで反応させる）、あるいは、ｂ）好ましくは低温で、適切な溶媒、 好ましくは塩化メチレン中、臭化物源またはヨウ化物源、好ましくは臭化オキサ リルを、ジアルキル置換ホルムアミド試薬などの二置換ホルムアミド試薬、好ま しくはジメチルホルムアミドと反応させることによって製造される。

したがって、本発明は、ｉｎ　５ｉｔｕ製造およびブロモ−フィルスマイヤー試 薬もしくはヨード−フィルスマイヤー試薬の使用に関し、該試薬は、公知であり 、かつ容易に入手できる試薬、好ましくは対応するタロローフィルスマイヤー試 薬から安全かつ経済的に製造される。それ故に、本発明は、ブロモ−フィルスマ イヤー試薬またはヨード−フィルスマイヤー試薬を使用するすべての反応におい て利用性を有する。

好ましくは、本明細書中で使用する場合、アルキルリチウム試薬としては、ｎ− ブチルリチウム、５ｅｃ−ブチルリチウムおよびｔｅｒｔ−ブチルリチウムが挙 げられる。

特記しない限り、本明細書で使用する場合、「ノｈロゲン」なる語およびその誘 導体は、臭素またはヨウ素を意味する。

式（Ｉ）化合物の医薬的に許容される塩、水和物および溶媒和物は、所望により 、当業者によく知られている方法によって形成される。

本発明は、式（１）。

Ｅ式中、 Ｒ’は、ＮＲ３Ｒ’であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、 Ｃｌ−８アルキル、Ｃ３−６７クロアルキル、フェニルから選択されるか、ある いは、Ｒ３およびＲ″は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素およ び窒素から選択される１個までの他のへテロ原子を含有する飽和５〜６員環を表 し、Ｒ２は、酸、エステル、ｃｌ−５アルキルカルボニルまたはＣｌ−２゜アル キルであるコで示される化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしく は溶媒和物の製造方法であって、低温で、ハロゲン−フィルスマイヤー試薬およ び溶媒の存在下、式（ＩＩ） で示される化合物を反応させ、次いで、過剰のＨ−Ｒ’　［ここで、Ｒ１は、前 記定義と同じコでクエンチして、式（１戸 ［式中、Ｒ１は、前記定義と同じである］で示される化合物を形成し、次いで、 適切な溶媒中、低温で、アルキルリチウム試薬、次いで、結合剤を添加して、式 （１）で示される化合物を形成し、ただし、Ｒ３および／またはＲ４がＨである 場合、式（Ｉｎ）の化合物をアルキルリチウム試薬の添加前にアミドの選択的脱 プロトンに好適な塩基性媒質に付し、次いで、所望により、その医薬的に許容さ れる塩、水和物または溶媒和物を形成することを特徴とする製造方法を提供する ものである。

好ましくは、ハロゲン−フィルスマイヤー試薬は、クロロ−フィルスマイヤー試 薬を形成するために、好ましくは低温で、適切な溶媒、好ましくは塩化メチレン 中、塩化オキサリルまたは塩化チオニルなどの塩化物源を、ジアルキル置換ホル ムアミド試薬、好ましくはジメチルホルムアミドなどの二置換ホルムアミド試薬 と反応させることによって製造される。該クロロ−フィルスマイヤー試薬は、好 ましくは低温で、臭化物源またはヨウ化物源、好ましくは、臭化水素ガスとｉｎ 　５ｉｔｕで反応する。

本明細書で使用する場合、特記しない限り、Ｃ，−、アルキルは、Ｃ，−、炭素 を有する直鎖状または分枝鎮状の炭化水素鎖を意味する。

本明細書で使用する場合、特記しない限り、アルキルは、直鎖状または分枝鎮状 の炭化水素鎖を意味する。

本明細書で使用する場合、特配しない限り、アリールは、非置換または非反応性 置換基で置換されている芳香族炭素環式または複素環式環を意味する。

好ましくは、式（ＩＩ）化合物のジハロゲン化で使用されるハロゲン−フィルス マイヤー試薬は、ｉｎ　５ｉｔｕで製造および利用される。

好ましくは、該ハロゲン−フィルスマイヤー試薬は、ブロモ−フィルスマイヤー 試薬である。

好ましくは、ブロモ−フィルスマイヤー試薬は、（ブロモメチレン）ジメチルア ンモニウムプロミドである。

式（１）においてＲ２を記載するのに使用される好ましい有機酸としては、−Ｃ ＯＯＨ，Ｐ（０）（ＯＨ）７、−ＰＨ（０）（ＯＨ）、−３ｏ、Ｈおよび（ＣＨ ｚ）＋−５ｃＯＯＨが挙げられる。前記酸のうち特に好ましくは、−ＣＯＯＨで ある。

式（Ｉｎ）化合物のアミドを選択的に脱プロトンするために使用される塩基性媒 質を製造する際に使用する好ましい塩基としては、水素化金属、アルキルリチウ ム試薬、グリニヤール試薬および金属アルコキ／ドが挙げられる。前記塩基のう ち好ましくは、臭化エチルマグネシウム、ブチルリチウムおよび塩化エチルマグ ネシウムである。前記塩基のうち特に好ましくは、塩化エチルマグネシウムであ る。

好ましくは、該アミドの選択的脱プロトンは、２５℃以上の温度、最も好ましく は、３０〜５０℃で行われる。

好ましくは、式（Ｉ［＋）化合物上でハロゲン−金属交換を開始するために使用 されるアルキルリチウム試薬は、５ｅｅ−ブチルリチウムである。

本発明の好ましい態様は、ｉｎ　５ｉｔｕで製造および利用されるハロゲン−フ ィルスマイヤー試薬を利用するステロイダルα、β−不飽和ケトンからのステロ イダルハロー１．３−ツエン系の製造である。

本発明の好ましい態様は、ステロイダルカルボン酸部分からの酸ハロゲン化物部 分の形成を誘導するハロゲン−フィルスマイヤーであり、該酸ハロゲン化物置換 基は請求核試薬によって置換させられる。本明細書で使用する場合、好ましい核 試薬としては、Ｈ−Ｒ’　（ここで、Ｒ１は、前記定義と同じである）が挙げら れる。前記求核試薬のうち特に好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルアミンである。

したがって、好ましくは、本発明の方法は、特に、構造式（ＩＩＩＡ）　：で示 される化合物を製造し、該化合物を下記構造式（ＩＡ）で示される化合物または その医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に変換するのに有用である 。

さらに詳述せずに、当業者が前記記載内容を使用して、本発明をその最も完全な 範囲に利用することができると思われる。したがって、以下の実施例は、単に説 明するだけであり、如何なる場合も本発明の範囲を限定しようとするものではな い。

■　合成実施例 ジメチルホルムアミド、塩化オキサリル、臭化オキサリル、ｔｅｒｔ−ブチルア ミン、ＴＨＦ中２，０Ｍ塩化エチルマグネシウム、シクロへキサン中１．２　Ｍ 　５ｅｃ−ブチルリチウム、および（→−）−４−コレステノー３−オンは、ア ルドリッチ・ケミカル・カンパニー（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍ］ｃａｌ　Ｃｏ 、）　（ウィスコンシン州ミルウオーキー）から入手可能である。臭化水素ガス および二酸化炭素ガスは、マテフン（Ｍａｔｈｅｓｏｎ）　にュージャージー州 イースト・ラザフオード）から入手可能である。アットロスト−４−エン−３− オン−１７β−カルボン酸は、ベルリケム・インコーホレイテッド（Ｂｅｒｌｉ ｃｈｅｍ、　Ｉｎｃ、）　にュージャージー州ウニイン）から入手可能である。

３−プロモーアンドロスタ−３，５−ジエン−１７β−カルボン酸は、ＵＳＰ　 ５．０１７．５６８　（実施例２５Ｂ（ｉｆ））の開示に従って製造した。

（＋）　３−ブロモ−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−アンドロスタ−３，５ −ジエン−１７β−カルボキンアミド 窒素雰囲気下のフラスコに、塩化メチレン１０Ｑｇｊおよびジメチルホルムアミ ド６．１２−１　（２，５モル等量）を入れた。該溶液を０〜５℃に冷却し、温 度を０〜１０℃に維持しつつ、塩化オキサリル６．９ｄ（２，５モル等量）で処 理した。

白色沈殿物が形成した。１時間撹拌した後、温度を０〜１０℃に維持しつつ、該 溶液に臭化水素ガス５０．１９（１９，６モル等量）を吹き込んだ。懸濁液は、 透明無色の溶液になった。真空蒸留によって該溶液体積を約半分に減少させ、次 いで、塩化メチレンによってその初期体積に戻すことによって、該溶液を脱気し た。

この濃縮／再充填方法を繰り返した。得られた白色懸濁液にアンドロスト−４− エフ−３−オン−１フβ−カルボン酸１０．０ｇ（１モル等量）を添加し、該混 合物を室温に加温し、２時間撹拌した。温度を０〜１０℃に維持しつつ、塩化メ チレン１．００ｍＪおよびｔｅｒｔ−ブチルアミン２３．１９（１０モル等量） を含有する容器中に該反応混合物をクエンチした。該混合物を３０分間撹拌した 。水約１００ｍ１を添加し、二相混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）のパッドを 介して濾過した。有機相を分離し、真空蒸留によってその体積を約半分に減少さ せた。アセトンによって該溶液をその初期体積に戻した。この濃縮／充填方法を さらに２回繰り返した。

得られたアセトン溶液（約３００１／）を約５０℃に加温し、水約Ｌｏｏｍ／で 処理して、生成物を沈殿させた。懸濁液を冷却し、濾過によって生成物３−ブロ モ−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−アンドロスタ−３，５−ジエン−１７β −カルボキシアミドを単離し、次いで、乾燥させた。収率８９％、融点１８１〜 １８３℃。

（ｉｉ）　１７β−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］アン ドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸 窒素雰囲気下、３−ブロモ−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−アンドロスタ− ３，５−ジエン−１７β−カルボキンアミド１０．０９（１モル等量）の乾燥Ｔ ＨＦ２５０ｍｌ中溶液を３０℃に加温した。該溶液をＴＨＦ中２．０Ｍ塩化エチ ルマグネシウム２９ｍｌ　（２，５モル等量）で処理し、該温度を約４０〜５０ ℃に上昇させた。２０分間撹拌した後、該反応を０〜５℃に冷却し、シクロヘキ サン中１゜２Ｍ５ｅｃ−ブチルリチウム８２．５ｍ／　（２，５モル等量）で処 理した。５分間撹拌した後、該溶液に過剰の乾燥二酸化炭素を吹き込んだ。該溶 液を室温に加温させつつ、発泡を続けた。次いで、得られた懸濁液を３．３Ｍ塩 酸水溶液１００ｍｆｆで洗浄し、水性相を除去した。有機相を水約１５０ｆｆｉ ｌで２回洗浄した。有機相に水約８５ｍ／を添加し、次いで、減圧下での基留に よって除去した。得られた生成物の水性懸濁液をメチルエチルケトン１００ｍ１ 中に抽出した。水性相を分離し、有機相を水１００ｄで洗浄した。有機相を脱色 用炭素０．６９で処理し、セライトを介して濾過した。濾液を蒸発させ、次いで 、酢酸エチル中で粉砕することによって、１７β−［［（１，１−ジメチルエチ ル）アミノ］−カルボニル］アンドロスタ−３，５−ジエン−３−カルボン酸６ ，４ｇを得た。収率６３％、融点２４８〜２４９℃。

実施例２ ３−ブロモ−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−アンドロスタ−３，５−ジエン −１７β−カルボキンアミド ｐ−キノン５ｍｐｅ含有する塩化メチレンｌＱｍ／！およびジメチルホルムアミ ド３２８ｇ（１．８モル等量）の溶液を０℃に冷却し、臭化オキサ１ノル０．８ ５９（１。

６モル等量）で処理した。反応混合物を室温に加温し、３０分間撹拌しｔ二。該 溶液を約５℃に冷却し、塩化メチレン２０１１６中の３−プロモーアンドロスタ ー３。

５−ジエン−１７β−カルボン酸０．９５ｇ（１モル等量）を白色懸濁液（こ添 加した。該溶液を室温に加温し、１　５時間撹拌した。反応混合物をｔ−ブチル アミン２２ｍｌ　（８．　４モル等量）でクエンチし、次いで、５分間撹拌しｔ こ。該混合物を酢酸エチル１００Ｋｌ中に注ぎ、有機相を１０％水酸化ナトリウ ム水溶液５０■ｌで洗浄した。水性相を分離し、酢酸エチル５Ｑｄで抽出した。

合わせｔこ有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、濾過した。濾液を真 空濃縮して、粗製固体を得、これを、ｔ−ブチルメチルエーテル／ヘキサン（５ ０１５０）２４ｄと一緒に粉砕した。固体生成物を濾過によって単離し、次いで 、真空乾燥させて、３−ブロモ−Ｎ−（１．１−ツメチルエチル）−アンドロス タ−３，５−ジエン−１７β−カルボキシアミド０．５ｇを得た。濾液をｉ！縮 し、前記に従って粉砕して、さらに生成物０　２５ｇを得た。生成物の全収率は 、６９％であつｔコ。融点１８１〜１３−ブロモコレスタ−３，５−ジエン ジメチルホルムアミド０．　２　４ｄ　（１．　２モル等量）を含有する塩化メ チレン１０ｄを０℃に冷却し、臭化オキサリル０．　６　２ｑ　（１．　１モル 等量）で処理した。

得られた白色懸濁液を一５℃で４５分間撹拌し、該白色懸濁液ζこ塩化メチレン ６璽ｌ中の（＋）−４−コレステノー３ーオン１．０９（１モル等量）を添加し ｊこ。該溶液を室温に加温し、３０分間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチル１ ００ｗＪ才５よび水４０ｗｉの混合物中に注いだ。有機相を分離し、酢酸エチル ５０−で抽出しｔこ。

合わせた有機相を食塩水ＩＱｍｊ’で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次 Ｌ１で、濾過した。濾液を真空濃縮して、粗製固体を得、これをヘキサンを使用 してン１ツカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３−ブロモコレスタ− ３．５−ジエン１．、１９を得た。収率９３％。試料をメタノール−ジエチルエ ーテルから再結晶させた。これは、融点６４〜６７℃を有した。

実施例４ ３−ブロモ−Ｎ−（１．１−ジメチルエチル）−アンドロスタ−３．５−ツエン −１７β−カルボキノアミド 窒素雰囲気下のフラスコに、塩化メチレン（２０１１）中のジメチルホルムアミ ド０．６ｇ（２．６モル等量）を入れた。該溶液を０〜５℃に冷却し、温度を０ 〜１０℃に維持しつつ、臭化オキサリル１．　７１９　（２．　５モル等量）で 処理した。

白色沈殿物が形成した。得られた白色懸濁液にアンドロスト−４−エン−３−オ ン−１７β−カルボン酸１ｇ（１モル等量）を添加し、該混合物を室温近くに加 温し、３０分間撹拌した。該反応を、温度を０〜１０℃に維持しつつ、塩化メチ レン（　’；ｌ　ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルアミン２．２ｍ／（８モル等量） で処理した。該反応を１０分間撹拌し、次いで、酢酸エチルＣ１５０Ｍ１）およ び１０％水酸化ナトリウム（５（ｂ／）の混合物中に注いだ。を様相を分離し、 食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、濃縮して固体を得た。

該固体をｔ−ブチルメチルエーテル（４　、ｌ）／ヘキサン（ｌｈｌ）の溶液中 で粉砕し、濾過によって単離し、乾燥させて、３−ブロモ−Ｎ−（１．１−ジメ チルエチル）−アンドロスタ−３．５−ジエン−コアβ−カルボキシアミドを得 た。収率５８％。融点１７７〜１７９℃。

フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ。

ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ。

ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　Ｌ Ｕ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、　Ｎ。

、ＮＺ、ＰＬ、Ｒ○、　ＲＵ、ＳＤ、　ＳＥ、　ＳＫ、　ＵＳ（７２）発明者　 クライン、ドナルド・ナタニエルアメリカ合衆国ペンシルベニア州１９４０３、 オーデュバン、ミル・グローブ・ドライブ９１２番 （７２）発明者　ミュウショー、リチャード・エリツクアメリカ合衆国メリーラ ンド州２１２０４、タウザン、ドラムウッド・ロード８５１１番（７２）発明者 　オウイングス、フランクリンアメリカ合衆国ペンシルベニア州１９１４４、フ ィラデルフィア、コプリー・ロード５０３０番

Claims (24)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▲（Ｉ）［式中、 Ｒ１は、ＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、 Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルから選択されるか、ある いは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素およ び窒素から選択される１個までの他のヘテロ原子を含有する飽和５〜６員環を表 し、Ｒ２は、酸またはエステルを表す］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の 製造方法であって、 （ａ）低温で、ハロゲン−フィルスマイヤー試薬および溶媒の存在下、式（ＩＩ ）▲数式、化学式、表等があります▲（ＩＩ）で示される化合物を反応させ、過 剰のＨ−Ｒ１［式中、Ｒ１は、前記定義と同じ］でクエンチして、式（ＩＩＩ） ： ▲数式、化学式、表等があります▲（ＩＩＩ）［式中、 ハロゲンは、臭素またはヨウ素であり、Ｒ１は、前記定義と同じである］ で示される化合物を形成し、 （ｂ）次いで、適切な溶媒中、低温で、アルキルリチウム試薬、次いで、結合剤 を添加して、式（Ｉ）の化合物を形成し、ただし、Ｒ３および／またはＲ４がＨ である場合、アルキルリチウム試薬の添加前に、式（ＩＩＩ）の化合物をアミド の選択的脱プロトンに好適な塩基性媒質に付して、次いで、所望により、医薬的 に許容される塩、水和物または溶媒和物を形成することを特徴とする製造方法。
2. ２．ハロゲン−フィルスマイヤー試薬が、好ましくは低温で、適切な溶媒、好ま しくは塩化メチレン中、塩化オキサリルまたは塩化チオニルなどの塩化物源を、 ジアルキル置換ホルムアミド試薬、好ましくはジメチルホルムアミドなどの二置 換ホルムアミド試薬と反応させてクロロ−フィルスマイヤー試薬を形成すること によって製造され、該クロロ−フィルスマイヤー試薬が、好ましくは低温で、臭 化物源またはヨウ化物源、好ましくは、臭化水素ガスとｉｎｓｉｔｕで反応され る請求項１記載の製造方法。
3. ３．ハロゲン−フィルスマイヤー試薬がブロモ−フィルスマイヤー試薬である請 求項２記載の製造方法。
4. ４．ハロゲン−フィルスマイヤー試薬がヨード−フィルスマイヤー試薬である請 求項２記載の製造方法。
5. ５．ブロモ−フィルスマイヤー試薬が（ブロモメチレン）ジメチルアンモニウム ブロミドである請求項３記載の製造方法。
6. ６．Ｒ２が−ＳＯ３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＰＨ（Ｏ）ＯＨまたは−（Ｃ Ｈ２）１−３−ＣＯＯＨである請求項２記載の製造方法。
7. ７．Ｒ２が−ＣＯＯＨである請求項２記載の製造方法。
8. ８．塩基性媒質を製造するために使用される塩基が、実質的に、ヒドリド、アル キルリチウム、グリニヤール試薬および金属アルコキシドからなる群から選択さ れる請求項２記載の製造方法。
9. ９．塩基が臭化エチルマグネシウムまたは塩化エチルマグネシウムである請求項 ８記載の製造方法。
10. １０．塩基が塩化エチルマグネシウムである請求項９記載の製造方法。
11. １１．アルキルリチウム試薬がｓｅｃ−ブチルリチウムである請求項２記載の製 造方法。
12. １２．Ｒ１が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）３である請求項２記載の製造方法。
13. １３．製造された化合物が ▲数式、化学式、表等があります▲（ＩＡ）またはその医薬的に許容される塩、 水和物もしくは溶媒和物である請求項２記載の製造方法。
14. １４．ステロイダルカルボキシアミド置換基の製造方法であって、対応するカル ボン酸をハロゲン−フィルスマイヤー試薬でハロゲン化させ、次いで、過剰のＨ −Ｒ１［ここで、Ｒ１は、ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して 、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルから選択される か、あるいは、Ｒ３またはＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、 酸素および窒素から選択される１個までの他のヘテロ原子を含有する不飽和５〜 ６員環を表す］でクエンチすることを特徴とする製造方法。
15. １５．ハロゲン−フィルスマイヤー試薬が、好ましくは低温で、適切な溶媒、好 ましくは塩化メチレン中、塩化オキサリルまたは塩化チオニルなどの塩化物源を ジアルキル置換ホルムアミド試薬、好ましくはジメチルホルムアミドなどの二置 換ホルムアミド試薬と反応させて、クロロ−フィルスマイヤー試薬を形成させる ことによって製造され、該クロロ−フィルスマイヤー試薬が、好ましくは低温で 、臭化物源またはヨウ化物源、好ましくは、臭化水素ガスとｉｎｓｉｔｕで反応 される請求項１４記載の製造方法。
16. １６．ハロゲンが臭素である請求項１５記載の製造方法。
17. １７．ブロモ−フィルスマイヤー試薬がｉｎｓｉｔｕで製造および利用される請 求項１６記載の製造方法。
18. １８．ブロモ−フィルスマイヤー試薬が（ブロモメチレン）ジメチルアンモニウ ムブロミドである請求項１７記載の製造方法。 １８．ステロイダルハロ−１，３−ジェンの製造方法であって、対応するα，β −不飽和ケトンをハロゲン−フィルスマイヤー試薬でハロゲン化させることを特 徴とする製造方法。
19. １９．ハロゲン−フィルスマイヤー試薬が、好ましくは低温で、適切な溶媒、好 ましくは塩化メチレン中、塩化オキサリルまたは塩化チオニルなどの塩化物源を ジアルキル置換ホルムアミド試薬、好ましくはジメチルホルムアミドなどの二置 換ホルムアミド試薬と反応させて、クロロ−フィルスマイヤー試薬を形成させる ことによって製造され、該クロロ−フィルスマイヤー試薬が、好ましくは低温で 、臭化物源またはヨウ化物源、好ましくは、臭化水素ガスとｉｎｓｉｔｕで反応 させられる請求項１８記載の製造方法。
20. ２０．製造された化合物がステロイダルブロモ−１，３−ジェンである請求項１ ９記載の製造方法。
21. ２１．製造された化合物がステロイダル３−ブロモ−３，５−ジェンである請求 項１９記載の製造方法。
22. ２２．ハロゲン−フィルスマイヤー試薬か（ブロモメチレン）ジメチルアンモニ ウムブロミドである請求項２１記載の製造方法。
23. ２３．多数の官能基を有する分子のハロゲン−フィルスマイヤー試薬とのハロゲ ン化からなる単一分子上での多数の官能基のハロゲン化方法。
24. ２４．ハロゲン−フィルスマイヤー試薬が、低温で、適切な溶媒、好ましくは塩 化メチレン中、塩化オキサリルまたは塩化チオニルなどの塩化物源を、ジアルキ ル置換ホルムアミド試薬、好ましくはジメチルホルムアミドなどの二置換ホルム アミド試薬と反応させて、クロロ−フィルスマイヤー試薬を形成することによっ て製造され、該クロロ−フィルスマイヤー試薬が、好ましくは低温で、臭化物源 またはヨウ化物源、好ましくは臭化水素ガスとｉｎｓｉｔｕで反応する請求項２ ３記載の方法。