KR940703849A - 할로-빌스메이어 시약을 사용한 할로겐화 방법(Halogenation using halo-Vilsmeier reagent) - Google Patents

할로-빌스메이어 시약을 사용한 할로겐화 방법(Halogenation using halo-Vilsmeier reagent)

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KR940703849A
KR940703849A KR1019940702343A KR19940702343A KR940703849A KR 940703849 A KR940703849 A KR 940703849A KR 1019940702343 A KR1019940702343 A KR 1019940702343A KR 19940702343 A KR19940702343 A KR 19940702343A KR 940703849 A KR940703849 A KR 940703849A
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호워드 베인 네일
나타니엘 클린 도날드
에릭 뉴샤우 리챠드
오우잉스 프랭클린
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스튜어트 알. 슈터
스미스클라인 비참 코포레이션
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Abstract

본 발명은 할로겐화된 스테로이드성 디엔을 제조하는 개선된 방법을 제공한다. 방법은 중간체를 분리하지 않고 단일 반응에서 스테로이드성 3-온을 3-할로로 전환시키고 17-카르복실산을 7-카르복스아미드로 동시에 전환시키는 방법을 포함한다. 방법은 스테로이드성 출발 물질을 할로겐-빌스메이어 시약으로 반응시켜 수행한다.

Description

할로-빌스메이어 시약을 사용한 할로겐화 방법(Halogenation using halo-Vilsmeier reagent)
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (25)

  1. (a) 감온하에서, 일반식(Ⅱ)의 화합물을 할로겐-빌스메이어 시약 및 용매의 존재하에 반응시키고 이어서 과량의 H-R1으로 급냉시켜 일반식(Ⅲ)의 화합물을 형성시키고, (b) 계속해서, 적절한 용매중에서 및 감온하에, 알킬리튬시약을 가한 다음(단, R3및/또는 R4가 H일 경우, 알킬리튬 시약을 가하기전에 일반식(Ⅲ)의 화합물을 아미드의 선택적 탈양성자화에 적합한 염기성 매질에 적용시킨다) 결합체를 가하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 형성시킨 후에, 임의로 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 형성시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용해화물을 제조하는 방법.
    상기식에서, R1은 NR3R4이고; R2는 산 또는 에스테르이며; R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-8알킬, C3-6사이클알킬 및 페닐중에서 선택되거나, R3및 R4는 질소원자에 함께 결합되어 산소 및 질소중에서 선택된 하나이하의 다른 헤테로원자를 함유하는 포화된 5-6원환을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 할로겐-빌스메이어 시약은 바람직하게는 감온하에, 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드와 같은 클로라이드 공급원을 적절한 용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드중의 디알킬 치환된 포름아미드 시약, 바람직하게는 디메틸포름아미드와 같은 이치환된 포름아미드 시약과 반응시켜 클로로-빌스메이어 시약을 형성시키고, 클로로-빌스메이어 시약을 동일 반응계내에서, 바람직하게는, 감온하에, 브로미드 공급원 또는 요오디드 공급원, 바람직하게는 브롬화수소 개스와 반응시킴으로써 제조하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 할로겐-빌스메이어 시약이 브로모-빌스메이어 시약인 방법.
  4. 제2항에 있어서, 할로겐-빌스메이어 시약이 요오드-빌스메이어 시약인 방법.
  5. 제3항에 있어서, 브로모-빌스메이어 시약이 (브로모메틸렌)디메틸암모늄 브로미드인 방법.
  6. 제2항에 있어서, R2가 -SO3H, -P(O)(OH)2, -PH(O)OH 또는 -(CH2)1-3-COOH인 방법.
  7. 제2항에 있어서, R2가 -COOH인 방법.
  8. 제2항에 있어서, 염기성 매질을 제조하는데 사용된 염기가 수소화물, 알킬리튬, 그리냐드(grignard)시약 및 금속 알콕사이드로 필수적으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 염기가 에틸마그네슘 브로미드 또는 에틸마그네슘 클로라이드인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 염기가 에틸마그네슘 클로라이드인 방법.
  11. 제2항에 있어서, 알킬리튬시약이 sec-부틸리튬인 방법.
  12. 제2항에 있어서, R1이 -N(H)C(CH3)3인 방법.
  13. 제2항에 있어서, 제조된 화합물이 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물인 방법;
  14. 상응하는 카르복실산을 할로겐 빌스메이어 시약으로 할로겐화 시킨 다음 과량의 H-R1(여기서, R1은 NR3R4이며, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 페닐중에서 선택되거나, R3및 R4가 질소에 함께 연결되어 산소 및 질소중에서 다른 헤테로원자를 하나 이하로 함유한 포화된 5 내지 6원환을 나타낸다.)으로 급냉시킴을 포함하여, 스테로이드성 카르복스아미드 치환체를 제조하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 할로겐-빌스메이어 시약은 바람직하게는 감온하에, 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐클로라이드와 같은 클로라이드 공급원을 적절한 용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드중의 디알킬 치환된 포름아미드 시약, 바람직하게는 디메틸포름아미드와 같은 이치환된 포름아미드 시약과 반응시켜 클로로-빌스메이어 시약을 형성시키고, 클로로-빌스메이어 시약을 동일 반응계내에서, 바람직하게는, 감온하에, 브로미드 공급원 또는 요오디드 공급원, 바람직하게는 브롬화수소 개스와 반응시킴으로써 제조하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 할로겐이 브롬인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 브로모-빌스메이어 시약을 동일 반응계내에서 제조하고 사용하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 브로모-빌스메이어 시약이 (브로모메틸렌)디메틸 암모늄 브로미드인 방법.
  19. 상응하는 α, β-비치환된 케톤을 할로겐-빌스메이어 시약으로 할로겐화시킴을 특징으로 하여 스테로이드성 할로-1,3-디엔을 제조하는 방법.
  20. 제18항에 있어서, 할로겐-빌스메이어 시약은 바람직하게는 감온하에, 옥살릴콜로라이드 또는 티오닐 클로라이드와 같은 클로라이드 공급원을 적절한 용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드중의 디알킬 치환된 포름아미드 시약, 바람직하게는 디메틸포름아미드와 같은 이치환된 포름아미드 시약과 반응시켜 클로로-빌스메이어 시약을 형성시키고, 클로로-빌스메이어 시약을 동일 반응계내에서, 바람직하게는, 감온하에, 브로마이드 공급원 또는 요오디드 공급원, 바람직하게는 브롬화수소 개스와 반응시킴으로써 제조하는 방법.
  21. 제19항에 있어서, 제조된 화합물이 스테로이드성 브로모-1,3-디엔인 방법.
  22. 제19항에 있어서, 제조된 화합물이 스테로이드성 3-브로모-3,5-디엔인 방법.
  23. 제21항에 있어서, 할로겐-빌스메이어 시약이 (브로모메틸렌)디메틸암모늄 브로마이드인 방법.
  24. 다수의 작용그룹을 갖는 분자를 할로겐-빌스메이어 시약으로 할로겐화시킴을 특징으로 하여, 단일 분자상의 다수의 작용그룹을 할로겐화시키는 방법.
  25. 제23항에 있어서, 할로겐-빌스메이어 시약은 바람직하게는 감온하에, 옥살릴 콜로라이드 또는 티오닐 클로라이드와 같은 클로라이드 공급원을 적절한 용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드중의 디알킬 치환된 포름아미드 시약, 바람직하게는 디메틸포름아미드와 같은 이치환된 포름아미드 시약과 반응시켜 클로로-빌스메이어 시약을 형성시키고, 클로로-빌스메이어 시약을 동일 반응계내에서, 바람직하게는, 감온하에, 브로마이드 공급원 또는 요오디드 공급원, 바람직하게는 브롬화수소 개스와 반응시킴으로써 제조하는 방법.
    ※ 참고사항: 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
KR1019940702343A 1992-01-06 1993-01-06 할로-빌스메이어 시약을 사용한 할로겐화 방법(Halogenation using halo-Vilsmeier reagent) KR940703849A (ko)

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