SI9300006A - Process for the preparation of substituted steroidal derivatives - Google Patents

Process for the preparation of substituted steroidal derivatives Download PDF

Info

Publication number
SI9300006A
SI9300006A SI19939300006A SI9300006A SI9300006A SI 9300006 A SI9300006 A SI 9300006A SI 19939300006 A SI19939300006 A SI 19939300006A SI 9300006 A SI9300006 A SI 9300006A SI 9300006 A SI9300006 A SI 9300006A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
reagent
process according
halogen
chloride
source
Prior art date
Application number
SI19939300006A
Other languages
English (en)
Inventor
Neil Howard Baine
Donald Nathaniel Kline
Richard Eric Mewshaw
Franklin Owings
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of SI9300006A publication Critical patent/SI9300006A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0066—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by a carbon atom forming part of an amide group

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION
Postopek za pripravo substituiranih steroidnih derivatov
Področje izuma
Predloženi izum se nanaša na izboljšan postopek za pripravo substituiranih steroidnih dienov. Takšne spojine so opisali v US patentu št. 5,017,568, izdanem 21. maja 1991, Holt et al., kot uporabne pri inhibiciji steroida 5-a-reduktaze.
Ozadje izuma
Postopki za pripravo substituiranih steroidnih dienskih derivatov so bili že opisani. V US patentu št. 5,017,568 so poročali posebno o uporabi oksalil bromida za pretvorbo steroidnih a,/3-nenasičenih-3-ketonov v 3-bromo-3,5-dienske intermediate (v 40 % dobitku), ki ji sledi katalitična ali z alkilitijem posredovana karboksilacija (v 15 % dobitku, ko so uporabili N-butil litij), da so dobili steroidne derivate 3,5-dien-3karboksilne kisline.
Razen nizkega celokupnega dobitka, je dodatna pomanjkljivost te objave ta, da je oksalil bromid strupena, draga tekočina, ki jo težko skladiščimo in ni zlahka razpoložljiva v večjih količinah, potrebnih za industrijski postopek.
Uporaba oksalil klorida za halogeniranje steroidnih α,/3-nenasičenih ketonov v kloro-steroidne diene uspeva z le majhnimi rezultati. Nadalje relativno nizka reaktivnost nastalega kloro substituenta poseduje ne-trivialne sintezne težnje v kasnejših transformacijah. Tako v stroki obstaja potreba po varnem, ekonomičnem in zanesljivem postopku za halogeniranje steroidnih ajS-nenasičenih ketonov v halo1,3-diene. Prenostno z omenjeno metodo bromiramo ali jodiramo sterodne αβnenasičene ketone v njihove ustrezne halo-l,3-diene.
Povezetek izuma
Predloženi izum se nanaša na postopek za halogeniranje spojine z mnogovrstnimi funkcionalnimi skupinami na isti molekuli.
Predloženi izum se nanaša na izboljšan postopek za pretvorbo steroidnih αβnansičenih ketonov v njihove ustrezne halo-l,3-dienske derivate.
Predloženi izum se nanaša na izboljšan postopek za formiranje kislinskega halida iz substituenta steroidne karboksilne kisline, ki mu sledi nukleofilna zamenjavo omenjenega halida.
Predloženi izum s natančneje nanaša na izboljšan postopek za in situ pretvobo steroidnih karboksilnih kislin v steroidne karboksamide.
Predloženi izum se natančneje nanaša na postopek za simultano bromiranje in amidacijo steroidnih spojin 3-on-4-en-17-karboksilne kisline.
Predloženi izum se natančneje nanaša na izboljšan postopek za pripravo N-t-butilandrost-3,5-dien-17/3-karboksamid-3-karboksilne kisline.
Podobnejši opis izuma
Pojem simultana, kot ga uporabljamo tukaj pomeni, da izvedemo transformacijo steroidnega 3-ona v 3-halo in 17-karboksilne kisline v 17-karboksamid z eno reakcijo brez izolacije intermediata.
Kot smo uporabili zgoraj in po vsem nadaljnem opisu in zahtevkih, ogljike steroidnega jedra oštevilčimo in obroče označimo s črkami, kot sledi:
Pojem znižana temperatura, kot ga uporabljamo tukaj, pomeni pod 25°C, prednostno med -15 in 15°C, najbolj prednostno med 0 in 10°C.
Pojem pripajalni reagent, kot ga uporabljamo tukaj, pomeni spojino in/ali pogoje, ki so sposobni presnovitve z metaliranim delom, da formiramo kisliski, esterski, alkilkarbonilni ali C120 alkilni del. Prednostno je omenjeni metalirani del, z litijem metaliran del, pripravljen s presnovo ustreznega halogeniranega dela z alkillitijevim reagentom. Spojine uporabne kot pripajalni reagenti vključujejo kloro formate, alkil bromide in kislinske kloride. Prednostno v omenjenem pripajalnem reagentu uporabimo ogljikov dioksid kot reakcijsko spojino.
Pojem kislina, kot ga uporabljamo tukaj, pomeni katerokoli skupino, ki je sposobna reagirati kot protonski donor, vključno vendar ne omejeno z; -COOH, -P(O)(0H)2, PH((O)OH, -SO3H in -(CH^-COOH.
Pojem ester, kot ga uporabljamo tukaj, pomeni skupino, ki sestoji iz kisline, kot je definirano zgoraj, v kateri je donorski proton ali protoni zamenjan z alkilnimi substituenti.
Pojem topilo ali primerno topilo, kot ga uporabljamo tukaj, pomeni organsko topilo, kot je merilen klorid, etilen klorid, kloroform, ogljikov tetraklorid, tetrahidrofuran (THF), etil eter ogljik, toluen ali etil acetat.
Pojem halogen-Vilsmeierjev reagent, kot ga uporabljamo tukaj, pomeni halogenirani disubstituirani formamidni reagent s strukturo:
χθγ
N=C v kateri R5 in R6 neodvisno izberemo izmed alkilne, arilne ali arilalkilne skupine; in je X Br ali J; in je Y proti-ion, ki ga pripravimo s:
a) presnovitvijo, prednostno pri znižanih temperaturah, kloridnega vira, kot je oksalil klorid ali tionil klorid, z disubstituiranim formamidnim reagentom, kot je dialkil substituiran formamidni reagent, prednostno dimetilformamid, v primernem topilu, prednostno metilen kloridu, da dobimo kloro-Vilsmeierjev reagent, omenjeni kloroVilsmeierjev reagent presnovimo in situ, prednostno pri znižanih temperaturah, z virom broma ali virom joda, prednostno plinskim bromovodikom ali
b) presnovitvijo, prednostno pri znižanih temperaturah, bromidnega vira ali jodidnega vira, prenostno oksalil bromida, z disubstituiranim formamidnim reagentom, kot je dialkil substituirani formamidni reagent, prednostno dimetilformamid v primernem topilu, prednostno metilen kloridu.
Predloženi izum se torej nanaša na in situ pripravo in uporabo bromoVilsmeierjevega reagenta ali jodo-Vilsmeierjevega reagenta, pri čemer reagenta pripravimo varno in ekonomično iz znanih in zlahka dostopnih reagentov, prednostno ustreznega kloro-Vilsemierjevega reagenta. Kot tak ima predloženi izum uporabnost v vseh reakcijah, kjer uporabimo bromo-Vilsmeierjeve reagente ali jodo-Vilsmeierjeve reagente.
Prednostni alkillitijevi reagenti za uporabo tukaj, vključujejo n-butillitij, sek-butillitii in terc-butillitii.
Če ni določeno drugače, pojem halogen in njegovi derivati, kot ga uporabljamo tukaj, pomeni brom ali jod.
Farmacevtsko sprejemljive soli, hidrati in solvati spojin s formulo (I) pripravimo, kjer je primerno, s postopki dobro znanimi strokovnjakom.
Predloženi izum se nanaša na postopek za proizvodnjo spojine s formulo (I):
v kateri:
je R1 NR3R4, kjer R3 in R4 vsakega neodvisno izbreremo izmed vodika, C^alkila, C^cikloalkila, fenila; ali R3 in R4 skupaj z dušikom, na katerega sta vezana, predstravljata 5-6 členski nasičen obroč, ki vsebuje do en drugačen heteroatom izbran izmed kisika in dušika; in je R2 kislina, ester, Cj^alkilkarbonil ali Cj 2Qalkil;
ali njene farmacevtsko sprejemljive soli, hidrata ali solvata, ki vključuje presnovitev, pri zmanjšani temperaturi, spojine s formulo (II)
(II) v prisotnosti halogen-Vilsmeierjevega reagenta in topila, nato reakcijo ustavimo s presežnim H-R1, kjer je R1, kot je opisano zgoraj, da dobimo spojino s formulo (III):
halogen (III) v kateri je R1, kot je definirano zgoraj, in nato v primernem topilu in pri znižani temperaturi dodamo alkillitijev reagent, kateremu sledi pripajalni reagent, da dobimo spojino s formulo (I), če je R3 in/ali R4 H, spojino s formulo (III) podvržemo bazičnemu mediju, primernemu za selektivno deprotoniranje amida predno dodamo alkillitijev reagent, in nato v danem primeru dobimo njeno farmacevtsko sprejemljivo sol, hidrat ali solvat.
Prednostno omenjeni halogen-Vilsmeierjev reagent pripravimo s spresnovitvijo, prednostno pri znižanih temperaturah, kloridnega vira, kot je oksalil klorid ali tionil klorid, z disubstituiranim formamidnim reagentom, kot je dialkil substituirani formamidni reagent, prednostno dimetilformamidom, v primernem topilu, prenostno metilen kloridu, da dobimo kloro-Vilsmeierjev reagent, pri čemer kloro-Vilsmeierjev reagent presnovimo in situ, prednostno pri znižanih temperaturah, z bromidnim virom ali jodidnim virom, prednostno s plinskim bromovodikom.
Kot uporabljamo tukaj, če ni drugače določeno, pomeni Cj nalkil ravno ali razvejano ogljikovodikovo verigo z ogljiki.
Kot uporabljamo tukaj, če ni drugače določeno, pomeni alkil ravno ali razvejano ogljikovodikovo verigo.
Kot uporabljamo tukaj, če ni drugače določeno, pomeni aril aromatski karbocikličen ali heterocikličen obroč, ki je nesubstituiran ali substituiran z ne-reaktivnimi substituenti.
Prednostno halogen-Vilsmeierjeve reagente uporabljamo v dihalogenaciji spojin s formulo (II) pripravljamo in uporabljamo in situ.
Prednostno je omenjeni halogen-Vilsmeierjev reagent bromo-Vilsmeierjev reagent.
Prednostno je omenjeni bromo-Vilsmeierjev reagent (bromometilen) dimetil amonijev bromid.
Prednostne organske kisline, uporabljene, da opišemo R2 v formuli (I), vključujejo: -COOH, -P(O)(OH)2, -PH(O)(OH), -SO3H in -(CH^COOH. Posebno prednostna izmed zgornjih kislin je -COOH.
Prednostne baze uporabljene pri pripravi bazičnega medija uporabljenega za selektivno deprotoniranje amida spojin s formulo (II) vključujejo kovinske hidride, alkillitijeve reagente, Grignardove reagente in kovinske alkokside. Prednostne izmed zgoraj opisanih baz so etilmagnezijev bromid, butillitij in etilmagnezijev klorid. Posebno prednostna izmed zgoraj opisanih baz je etilmagnezijev klorid. Prednostno selektivno deprotoniranje omenjenega amida vodimo pri temperaturi nad 25°C, najbolj prednostno med 30 in 50°C.
Prednostno je alikl litijev reagent uporabljen, da iniciiramo halogen-kovinsko izmenjavo na spojinah s formulo (III), sek-butillitij.
Prednostni vidik predloženega izuma je priprava sterodinih halo-l,3-dienskih sistemov iz sterodinih α,β-nenasičenih ketonov, z uporabo halogen-Vilsmeierjevega reagenta, ki ga pripravimo in uporabimo in situ.
Prednostni vidik predloženega izuma je s halogen-Vilsmeierjevim reagentom inducirana tvorba kislinskega halidnega dela iz sterodinega karboksilnega kislinskega dela, pri čemer omenjeni kislinski halidni substituent podvržemo premestitvi z nukleofilnim reagentom. Prednostni nukleofilni reagenti, kot jih uporabljamo tukaj, vključujejo H-R1, kjer je R1, kot je definirano zgoraj. Posebno prednosten med zgornjimi nukleofilnimi reagenti je terc-butilamin.
Prednostno je zato postopek v smislu predloženega izuma posebno uporaben za pripravo spojine s strukturo (ΙΙΙΑ):
Ο
(ΙΙΙΑ) in pretvorbo le-te v sledečo spojino s strukturo (IA)
O
II
ali njene farmacevtsko sprejemljive soli, hidrata ali solvata.
Brez nadaljne obdelave verjamemo, da lahko strokovnjah, ob uporabi predhodnega opisa, uporabi predloženi izum do njegovega največjega obsega. Naslednje primere zato razlagamo kot pretežno ponazoritev in ne omejitev obsega predloženega izuma v kateremkoli smislu.
I. Primeri sinteze
Dimetilformamid, oksalil klorid, oksalil bromid, terc-butilamine, 2,0 M etilmeagnezijev klorid v THF, 1,2 M sek-butillitij v cikloheksanu in (+)-4-holesten-3-on so razpoložlivi pri Aldrich Chemical Co. (Mihvaukee, WI). Plinski bromovodik in plinski ogljikov dioksid sta razpoložljiva pri Matheson (E. Rutherford, NJ). Androst-4-en-3on-17/3-karboksilna kislina je razpoložljiva pri Berlichem, Inc. (Wayne, NJ).
3-bromo-androsta-3,5-diene-17/3-karboksilno kislino pripravimo, kot je opisano v U.S. patentu 5,017,568 (Primer 25B (ii)).
Primer 1
17g-i[(l,l-dimetiletil)amino]karbonillandrosta-3,5-dien-3-karboksilna kislina (i) 3-Bromo-N-(l,l-dimetiletil)-androsta-3,5-dien-17/3-karboksamid
Bučko pod atmosfero dušika napolnimo s 100 ml metilen klorida in 6,12 ml (2,5 molarnimi ekvivalenti) dimetilformamida. Raztopino ohladimo na 0-5°C, in obdelamo s 6,9 ml (2,5 molarnima ekvivalentoma) oksalil klorida, medtem ko vzdržujemo temeperaturo med 0-10°C. Nastane bela oborina. Po mešanju eno uro,
50,1 g (19,6 molarnih ekvivalentov) plinskega bromovodika vpihavamo skozi raztopino, medtem ko vzdržujemo temperaturo med 0-10 °C. Suspenzija postane bistra brezbarvna raztopina. Raztopino odplinimo z zmanjšanjem volumna raztopine za okoli eno polovico z vakuumsko destilacijo in vrnemo na prvotni volumen z metilen kloridom. Ta koncentracijski/dopolnilni postopek ponavljamo. Androst-4-en-3-on17/3-karboksilno kislino, 10,0 g (1 molarni ekvivalent), dodamo nastali beli suspenziji in zmes segrejemo na sobno temperaturo in mešamo 2 uri. Reakcijsko zmes prelijemo v posodo, ki vsebuje 100 ml metilen klorida in 23,1 g (10 molarnih ekvivalentov) terc-butilamina, medtem ko vzdržujemo temperaturo med 0-10°C. Zmes mešamo 30 minut. Dodamo okoli 100 ml vode in dvofazno zmes filtriramo skozi blazinico Celita. Organsko fazo ločimo in zmanjšamo na okoli polovico njenega volumna z vakuumsko destilacijo. Raztopino vrnemo na prvotni volumen z acetonom. Ta koncentracijski/dopolnilni postopek ponovimo še dvakrat. Nastalo acetonsko raztopino (okoli 300 ml) segrejemo na okoli 50°C in obdelamo z okoli 100 ml vode, da oborimo produkt. Suspenzijo ohladimo in produkt, 3-bromo-N(l,ldimetiletil)-androsta-3,5-dien-17/3-karboksamid, izoliramo s filtracijo in posušimo. Dobitek 89 %, tal. 181-183°C.
(ii) 17/3-( [(1, l,dimetiletil)amino]karbonil]androsta-3,5-dien-3-karboksilna kislina
Raztopino 10,0 g (1 molarni ekvivalent) 3-bromo-N-(l,l-dimetiletil)-androsta-3,5dien-17/3-karboksamida v 250 ml suhega THF segrejemo na 30 °C pod atmosfero dušika. Raztopino obdelamo z 29 ml 2,0 M etilmagnezijevega klorida (2,5 molamima ekvivalentoma) v THF, in dopustimo, da temperatura naraste na okoli 40-50°C. Po mešanju 20 minut, reakcijo ohladimo na 0-5°C in obdelamo z 82,5 ml 1,2 M sekbutillitijem v cikloheksanu (2,5 molamima ekvivalentoma). Po mešanju 5 minut, presežni suhi ogljikov dioksid vpihavamo skozi raztopino. Naplinjevanje nadaljujemo, medtem ko dopustimo, da se raztopina segreje na sobno temperaturo. Nastalo suspenzijo nato speremo s 100 ml 3,3 M vodno klorovodikovo kislino in vodno fazo odstranimo. Organosko fazo speremo dvakrat z okoli 150 ml vode. Okoli 85 ml vode dodamo organski fazi, in organsko fazo nato odstranimo z destilacijo pod znižanim tlakom. Nastalo vodno suspenzijo produkta ektrahiramo v 100 ml metil etil ketona. Vodno fazo ločimo in organsko fazo speremo s 100 ml vode. Organsko fazo obdelamo z 0,6 g razbarvalnega oglja in filtriramo skozi Celite. Uparitvi filtrata sledi trituracija v etil acetatu, da dobimo 6,4 g 17/3-[[(l,l-dimetiletil)amino]karbonil]androsta-3,5-dien-3-karboksilne kisline. Dobitek 63 %, tal. 248-249°C.
Primer 2
3-Bromo-N-(l.l-dimetiletil)-androsta-3,5-dien-17/3-karboksamid
Raztopino 10 ml metilen klorida, ki vsebuje 5 mg p-kinona, in 0,328 g (1,8 molarnega ekvivalenta) dimetilformamida ohladimo na 0°C in obdelamo z 0.85 g (1,6 molarnega ekvivalenta) oksalil bromida. Reakcijski zmesi dovolimo, da de segreje na sobno temperaturo in mešamo 30 minut. Raztopino ohladimo na okoli 5°C in beli suspenziji dodamo 0,95 g (1 molarni ekvivalent) 3-bromo-androsta-3,5-dien-17/3-karboksilne kisline v 20 ml metilen klorida. Ratopini dovolimo, da segreje na sobno temperaturo in mešamo 1,5 ure. Reakcijsko zmes prelijemo z 2,2 ml (8,4 molarnimi ekvivalenti) t-butilamina in mešamo 5 minut. Zmes zlijemo v 100 ml etil acetata in organsko fazo speremo s 50 ml 10 %-nega vodnega natrijevega hidroksida. Vodno fazo ločimo in ekstrahiramo s 50 ml etil acetata. Združene organske faze posušimo preko magnezijevega sulfata in filtriramo. Filtrat koncentriramo pod vakuumom, da dobimo surov trden produkt, ki ga trituriramo s 24 ml 50/50 t-butilmetil etra/heksana. Trden produkt izoliramo s filtracijo in posušimo pod vakuumom, da dobimo 0,5 grama
3-bromo-N-(l,l-dimetiletil)-androsta-3,5-dien-17/3-karboksamida. Filtrat koncentriramo in trituriramo kot zgoraj, da dobimo nadaljnih 0,25 g produkta. Celokupni dobitek produkta je 69 %, tal. 181-183°C.
Primer 3
3-Bromoholesta-3,5-dien
Raztopino 10 ml metilen klorida, ki vsebuje 0,24 ml (1,2 molarnega ekvivalenta) dimetilformamida, ohladimo na 0°C in obdelamo z 0,62 g (1,1 molarnega ekvivalenta) oksalil bromida. Nastalo belo suspenzijo mešamo pri -5°C 45 minut in beli suspenziji dodamo 1,0 g (1 molarni ekvivalen) (+)-4-holesten-3-ona v 6 ml metilen klorida. Raztopino pustimo, da se segreje na sobno temperaturo in mešamo 30 minut. Reakcijsko zmes zlijemo v zmes 100 ml etil acetata in 40 ml vode. Organsko fazo ločimo in ekstrahiramo s 50 ml etil acetata. Združene organske faze speremo z 10 ml slanice, posušimo preko magnezijevega sulfata in filtriramo. Filtrat koncentriramo pod vakuumom, da dobimo surovi trdni produkt, ki ga prečistimo s silika gelno kromatografijo, ob uporabi heksana, da dobimo 1,1 g 3-bromoholesta-3,5diena. Dobitek 93 %. Vzorec prekristaliziramo iz metanola-dietil etra, ki ima tališče pri 64-67°C.
Primer 4
3-Bromo-N-(l,l-dimetiletil)-androsta-3,5-dien-17/3-karboksamid
Bučko pod atmosfero dušika napolnimo z dimetilformamidom 0,6 g (2,6 molarnima ekvivalentoma) v metilen kloridu (20 ml). Raztopino ohladimo na 0-5°C in obdelamo z oksalil bromidom 1,71 g (2,5 molarnima ekvivalentoma), medtem ko vzdržujemo temperaturo med 0-10°C. Nastane bela oborina. Androst-4-en-3-on-17/3-karboksilno kislino, 1 g (1 molarni ekvivalent), dodamo nastali beli suspenziji in zmes segrejemo na blizu sobne temperature in mešamo 30 minut. Reakcijo obdelamo s tercbutilaminom, 2,2 ml (8 molarnimi ekvivalenti), v metilen kloridu (2 ml), medtem ko vzdržujemo temperaturo med 0-10°C. Reakcijo mešamo 10 minut, nato zlijemo v zmes etil acetata (150 ml) in 10 %-nega natrijevega hidroksida (50 ml). Organsko fazo ločimo, speremo s slanico, posušimo preko magnezijevega sulfata in koncentriramo, da dobimo trden produkt. Trden produkt triruriramo v raztopini t-butil metil etra (4 ml)/heksanov (4 ml), izoliramo s filtracijo in posušimo, da dobimo
3-Bromo-N-(l,l-dimetiletil)-androsta-3,5-dien-17j3-karboksamid. Dobitek je 58 %. Tal. 177-179°C.

Claims (24)

  1. Patentni zahtevki
    1. Postopek za pripravo spojine s formulo (I)
    O
    G v kateri:
    je R1 NR3R4, kjer R3 in R4 vsakega neodisno izberemo izmed vodika, alkila, C3g5 cikloalkila, fenila; ali R3 in R4 skupaj z dušikom, na katerega sta vezana, predstavljata 5-6 členski nasičen obroč, ki vsebuje do en drug heteroatom, izbran izmed kisika in dušika; in je R2 kislina ali ester;
    ali njene farmacevtsko sprejemljive soli, hidrata ali solvata, označen s tem, da
    a) presnovimo, pri znižani temperaturi, spojino s formulo (II)
    O (II) v prisotnosti halogen-Vilsmeierjevega reagenta in topila, nato prekinemo reakcijo s prebitnim H-R1, kjer je R1, kot je definirano prej, da dobimo spojino s formulo (III) v kateri je halogen brom ali jod; in je R1, kot je definirano zgoraj, in
    b) naknadno, v primernem topilu in pri znižani temperaturi, dodamo alikillitijev reagent, ki mu sledi pripajalni reagent, da dobimo spojino s formulo (I), da kadar je R3 in/ali R4 H, podvržemo spojino s formulo (III) bazičnemu mediju, primernemu za selektivno deprotoniranje amida, predno dodamo alikillitijev reagent in nato v danem primeru pripravimo farmacevtsko sprejemljivo sol, hidrat ali solvat.
  2. 2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da halogen-Vilsmeierjev reagent pripravimo s presnovitvijo, prednostno pri znižanih temperaturah, kloridnega vira, kot je oksalil klorid ali tionil klorid, z disubstituiranim formamidnim reagentom, kot je dialkil substituirani formamidni reagent, prednostno dimetil formamid, v primernem topilu, prednostno metilen kloridu, da dobimo kloroVilsmeierjev reagent, pri čemer omenjeni kloro-Vilsmeirejev reagent prenovimo, prednostno pri znižanih temperaturah, z bromidnim virom ali jodidnim virom, prednostno s plinskim bromovodikom.
  3. 3. Postopek po zahtevku 2, označen s tem, da je halogen-Vilsmeierjev reagent bromo-Vilsmeierjev reagent.
  4. 4. Postopek po zahtevku 2, označen s tem, da je halogen-Vilsmeierjev reagent jodo-Vilsmeierjev reagent.
  5. 5. Postopek po zahtevku 3, označen s tem, da je bromo-Vilsmeierjev reagent (bromometilen) dimetil amonijev bromid.
  6. 6. Postopek po zahtevku 2, označen s tem, da je R2:
    -SO3H, -P(O)(OH)2, -PH(O)(OH) ali -(CH^COOH.
  7. 7. Postopek po zahtevku 2, označen s tem, da je R2 -COOH.
  8. 8. Postopek po zahtevku 2, označen s tem, da bazo, ki jo uporabimo za pripravo bazičnega medija, izberemo iz skupine, ki se sestoji predvsem iz: hidridov, alkil litija, gringnardovih reagentov in kovinskih alkoksidov.
  9. 9. Postopek po zahtevku 8, označen s tem, da je baza etilmagnezijev bromid ali etilmagnezijev klorid.
  10. 10. Postopek po zahtevku 9, označen s tem, da je baza etilmagnezijev klorid.
  11. 11. Postopek po zahtevku 2, označen s tem, daje alkillitijev reagent sek-butillitij.
  12. 12. Postopek po zahtevku 2, označen s tem, da je R1 -N(H)C(CH3)3.
  13. 13. Postopek po zahtevku 2, označen s tem, da pripravimo spojino
    O
    II ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol, hidrat ali solvat.
  14. 14. Postopek za pripravo steroidnega karboksamidnega substituenta, označen s tem, da halogeniramo ustrezno karboksilno kislino s halogen-Vilsmeierjevim reagentom, nakar reakcijo prekinemo s prebitnim H-R1, kjer je R1 NR3R4, kjer R3 in R4 vsakega neodvisno izberemo izmed vodika, g alkila, C3^ cikloalkila, fenila; ali R3 in R4 skupaj z dušikom, na katerega sta vezana, predstavljata 5-6 členski nasičen obroč, ki vključuje do en drug heteroatom, izbran izmed kisika in dušika.
  15. 15. Postopek po zahtevku 14, označen s tem, da halogen-Vilsmeierjev reagent pripravimo s presnovitvijo, prednostno pri znižanih temperaturah, kloridnega vira, kot je oksalil klorid ali tionil klorid, s disubstituiranim formamidnim reagentom, kot je dialkil substituirani formamidni reagent, pprednostno dimetilformamid, v primernem topilu, prednostno metilen kloridu, da dobimo kloroVilsmeierjev reagent, pri čemer omenjeni kloro-Vilsemierjev reagent presnovimo in situ, prednostno pri znižanih temperaturah, z bromidnim virom ali jodidnim virom, prednostno s plinskim bromovodikom.
  16. 16. Postopek po zahtevku 15, označen s tem, da je halogen brom.
  17. 17. Postopek po zahtevku 16, označen s tem, da bromo-Vilsmeierjev reagent pripravimo in uporabimo in situ.
  18. 18. Postopek po zahtevku 17, označen s tem, da je bromo-Vilsmeierjev reagent (bromometilen) dimetil amonijev bromid.
  19. 19. Postopek za pripravo steroidnih halo-l,3-dienov, označen s tem, da halogeniramo odgovarjajoči α,/3-nenasičeni keton s halogen-Vilsmeierjevim reagentom.
  20. 20. Postopek po zahtevku 19, označen s tem, da halogen-Vilsmeierjev reagent pripravimo s presnovitvijo, prednostno pri znižanih temperaturah, kloridnega vira, kot je oksalil klorid ali tionil klorid, z disubstituiranim formamidnim reagentom, kot je dialkil substituirani formamidni reagent, prednostno dimetilformamid, v primernem topilu, prednostno metilen kloridu, da dobimo kloroVilsmeierjev reagent, pri čemer omenjeni kloro-Vilsmeierjev reagent presnovimo in situ, prednostno pri znižanih temperaturah, z bromidnim virom ali jodidnim virom, prednostno plinskim bromovodikom.
  21. 21. Postopek po zahtevku 20, označen s tem, da je pripravljena spojina steroidni bromo-l,3-dien.
  22. 22. Postopek po zahtevku 21, označen s tem, da je pripravljena spojina 3-bromo-3,5dien.
  23. 23. Postopek po zahtevku 22, označen s tem, da je halogen-Vilsmeierjev reagent (bromometilen) dimetil amonijev bromid.
    23. Postopek za halogenacijo mnogovrstnih funkcionalnih skupin na eni molekuli, označen s tem, da halogeniramo molekulo z mnogovrstnimi funkcionalnimi skupinami s halogen-Vilsmeierjevim reagentom.
  24. 25. Postopek po zahtevku 24, označen s tem, da halogen-Vilsmeierjev reagent pripravimo s presnovitvijo, prednostno pri znižanih temperaturah, kloridnega vira, kot je oksalil klorid ali tionil klorid, z disubstituiranim formamidnim reagentom, kot je dialkil substituirani formamidni reagent, prednostno dimetilformamid, v primernem topilu, prednostno metilen kloridu, da dobimo kloroVilsmeierjev reagent, omenjeni kloro-Vilsmeieijev reagent presnovimo in situ, prenostno pri znižanih temperaturah, z bromidnim virom ali jodidnim virom, prenostno plinskim bromovodikom.
SI19939300006A 1992-01-06 1993-01-06 Process for the preparation of substituted steroidal derivatives SI9300006A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81717992A 1992-01-06 1992-01-06
US94134892A 1992-09-04 1992-09-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9300006A true SI9300006A (en) 1993-09-30

Family

ID=27124147

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI19939300006A SI9300006A (en) 1992-01-06 1993-01-06 Process for the preparation of substituted steroidal derivatives

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0643723A4 (sl)
JP (1) JPH07505138A (sl)
KR (1) KR940703849A (sl)
CN (1) CN1077201A (sl)
AP (1) AP370A (sl)
AU (1) AU666167B2 (sl)
BG (1) BG98887A (sl)
BR (1) BR9305786A (sl)
CA (1) CA2127272A1 (sl)
CZ (1) CZ161994A3 (sl)
FI (1) FI943214A0 (sl)
HU (1) HUT68273A (sl)
IL (1) IL104302A (sl)
MA (1) MA22761A1 (sl)
MX (1) MX9300025A (sl)
NO (1) NO942535L (sl)
NZ (1) NZ246788A (sl)
OA (1) OA09961A (sl)
RU (1) RU94038223A (sl)
SI (1) SI9300006A (sl)
SK (1) SK80094A3 (sl)
TW (1) TW300226B (sl)
WO (1) WO1993014106A1 (sl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5641765A (en) * 1992-11-18 1997-06-24 Smithkline Beecham Corporation 17-αand 17-βsubstituted acyl-3-carboxy-3,5-dienes and use in inhibiting 5-α-reductase
US5683995A (en) * 1992-11-18 1997-11-04 Smithkline Beecham Corporation 17 substituted acyl-3-carboxy 3,5-diene steroidals as α-reductase inhibitors
AU2005253966B2 (en) 2004-06-08 2012-01-19 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Heteroaryl sulfones and sulfonamides and therapeutic uses thereof

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA883034B (en) * 1987-04-29 1989-03-29 Smithkline Beckman Corp Steroid 5-alpha-reductase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HU9402030D0 (en) 1994-09-28
AU666167B2 (en) 1996-02-01
TW300226B (sl) 1997-03-11
AP9300473A0 (en) 1993-01-31
AU3434893A (en) 1993-08-03
FI943214A (fi) 1994-07-05
SK80094A3 (en) 1994-12-07
FI943214A0 (fi) 1994-07-05
NO942535D0 (no) 1994-07-05
MX9300025A (es) 1994-01-31
MA22761A1 (fr) 1993-10-01
WO1993014106A1 (en) 1993-07-22
OA09961A (en) 1995-12-11
AP370A (en) 1994-11-10
EP0643723A4 (en) 1995-05-10
CN1077201A (zh) 1993-10-13
IL104302A (en) 1998-02-22
IL104302A0 (en) 1993-05-13
NZ246788A (en) 1996-11-26
RU94038223A (ru) 1997-04-20
NO942535L (no) 1994-07-05
HUT68273A (en) 1995-06-28
BR9305786A (pt) 1997-02-18
KR940703849A (ko) 1994-12-12
CA2127272A1 (en) 1993-07-22
EP0643723A1 (en) 1995-03-22
CZ161994A3 (en) 1995-03-15
JPH07505138A (ja) 1995-06-08
BG98887A (bg) 1995-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU615439B2 (en) Steroid 5-alpha-reductase inhibitors
HRP20000295A2 (en) Process for the preparation of a new finasteride
EP1948626B1 (en) Process for the preparation of delmopinol and derivatives thereof
SI9300006A (en) Process for the preparation of substituted steroidal derivatives
JPH0772181B2 (ja) ベンズイミダゾール誘導体
PL103733B1 (pl) Sposob wytwarzania nowego kwasu 3-/5-fluoro-1-hydroksy-2-metylo/indanylooctowego
NO148673B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av farmakologisk virksomme tiofenderivater
US4235820A (en) Process for dibenzocycloheptene compounds
JPS62167796A (ja) ステロイド誘導体の３位置オキシムの製造用中間体
SI9300005A (en) Process for the preparation of substituted steroidal benzoesters and substituted steroidal benzoacids
AU666177B2 (en) Process of preparing 3-carbonylandrostadiene 17-carboxamides
US4179452A (en) 3α,6α-Dihydroxy-5β-cholestan-24-one derivatives and process for preparing the same
US4028348A (en) 6-Amino-5β,19-cycloandrostane derivatives
US3994915A (en) Preparation of substituted oxazoles
SU495839A3 (ru) Способ получени циннолинкарбоновых кислот
EP1074552A2 (en) Process for the preparation of a highly pure phenothiazine compound
US5183907A (en) Process for preparing diphenyl ethers
KR880001848B1 (ko) 인돌린 유도체의 제조방법
Walker et al. Synthesis of 10, 11-dihydro-5, 10-ethano-5H-dibenzo [a, d] cycloheptenes with various side chains at position 12
EP0626972A1 (en) Process of preparing 3-acylandrostadienes
US4001220A (en) 6-(Aminated methyl)-3β-oxy-5α-(cholestane-stigmastane)-5,6-diols, salts thereof, and intermediates thereto
JPS62223189A (ja) １７β−エチニル−アンドロステン化合物
US4042596A (en) 2-Alkyl-5-phenethyl-4-oxazolecarboxylic acids and derivatives
SU633475A3 (ru) Способ получени производных пиридина или их солей
Murray The enolisation of some diaroylmethanes and the acylation of their metal chelates