JPS6097996A - 選択的アシル化方法 - Google Patents
選択的アシル化方法Info
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- JPS6097996A JPS6097996A JP59214025A JP21402584A JPS6097996A JP S6097996 A JPS6097996 A JP S6097996A JP 59214025 A JP59214025 A JP 59214025A JP 21402584 A JP21402584 A JP 21402584A JP S6097996 A JPS6097996 A JP S6097996A
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- chloride
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
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- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は４−（３級アミノ）−ピリジンまたはその反応
性複合体（ｃｏｎ＋ｐｌｅｘ ）を使用するステロイド
中のフェノール系ヒドロキシ基の新規な選択的アシル化
方法に関する。
性複合体（ｃｏｎ＋ｐｌｅｘ ）を使用するステロイド
中のフェノール系ヒドロキシ基の新規な選択的アシル化
方法に関する。
４−（３級アミノ）−ピリジンは、たとえばＡｎｇｅｗ
． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ， Ｅｎｏｌ．１７，
５６９〜５８３頁（１９７８年）に記載されている。こ
の文献には、これらのピリジン化合物の極めて強い触媒
作用が検討されている。この高い触媒活性は立体的に干
渉されている２級または３級アルコールでさえも、また
別の方法では成功しないステロイド中の立体的に干渉さ
れているアルコール系ＯＨ基でさえも、これらをアシル
化するのに使用 ６ − できる。この触媒のフェノール系ヒドロキシ基のアシル
化における作用に関して、この文献はこの触媒がアルコ
ールの場合に見い出されると同様の反応速度を増加する
作用を有すると述べ、アシル化剤については特別の例と
して無水酢酸およびジメチルカルバモイル クロリドを
記載している。
． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ， Ｅｎｏｌ．１７，
５６９〜５８３頁（１９７８年）に記載されている。こ
の文献には、これらのピリジン化合物の極めて強い触媒
作用が検討されている。この高い触媒活性は立体的に干
渉されている２級または３級アルコールでさえも、また
別の方法では成功しないステロイド中の立体的に干渉さ
れているアルコール系ＯＨ基でさえも、これらをアシル
化するのに使用 ６ − できる。この触媒のフェノール系ヒドロキシ基のアシル
化における作用に関して、この文献はこの触媒がアルコ
ールの場合に見い出されると同様の反応速度を増加する
作用を有すると述べ、アシル化剤については特別の例と
して無水酢酸およびジメチルカルバモイル クロリドを
記載している。
本発明による選択的アシル化は、場合により重合体の１
部分である、カルバモイル ハロゲニド、４−（３級ア
ミノ）−ピリジンまたはその複合体であるアシル化剤と
少なくとも２個の遊離のヒドロキシ基を有し、これらの
ヒドロキシ基の少なくとも１個はフェノール系であり、
および少なくとも１個はアルコール系であるステロイド
とを不活性溶剤中で場合により酸受容体の存在下に反応
させ、ステロイドのＮ−ジ置換カルバメート エステル
を製造することを包含する。残りのアルコール系ヒドロ
キシ基（１個または２個以上）は場合によりその他のエ
ステル基に慣用の方法により変換できる。
部分である、カルバモイル ハロゲニド、４−（３級ア
ミノ）−ピリジンまたはその複合体であるアシル化剤と
少なくとも２個の遊離のヒドロキシ基を有し、これらの
ヒドロキシ基の少なくとも１個はフェノール系であり、
および少なくとも１個はアルコール系であるステロイド
とを不活性溶剤中で場合により酸受容体の存在下に反応
させ、ステロイドのＮ−ジ置換カルバメート エステル
を製造することを包含する。残りのアルコール系ヒドロ
キシ基（１個または２個以上）は場合によりその他のエ
ステル基に慣用の方法により変換できる。
従来技術から既知である事実から見て、本発明によるカ
ルバモイル ハロゲニドからなるアシＪし止剤が１個ま
たは２個以上のアルコール系ヒドロキシ基によっても置
換されているステロイド中のフェノール系ヒドロキシ基
（１個または２個以上）を選択的にアシル化することは
全り驚りべきことである。
ルバモイル ハロゲニドからなるアシＪし止剤が１個ま
たは２個以上のアルコール系ヒドロキシ基によっても置
換されているステロイド中のフェノール系ヒドロキシ基
（１個または２個以上）を選択的にアシル化することは
全り驚りべきことである。
従って、本発明の目的はステロイドのフェノール系カル
バメート エステルを製造するための選択的アシル化方
法を提供することにある。
バメート エステルを製造するための選択的アシル化方
法を提供することにある。
もう１つの目的は高収率をもたらすことを特徴とするこ
のような方法を提供することにある。
のような方法を提供することにある。
本発明の第３の目的は種々の目的に、たとえば医薬品、
たとえばエストラジオール−３−Ｎ−ビス（２−クロル
エチル）カルバメートのような抗腫瘍剤として、および
エストラジオール−３−Ｎ−ビス（２−クロルエチル）
カルバメート−１７−ホスフェートまたはその塩（たと
えば、米国特許第３，２９９．１０４号参照）のような
有用な化合物の製造用の中間体として使用できるフェノ
ール系カルバメート エステルの製造方法を提供するこ
とにある。
たとえばエストラジオール−３−Ｎ−ビス（２−クロル
エチル）カルバメートのような抗腫瘍剤として、および
エストラジオール−３−Ｎ−ビス（２−クロルエチル）
カルバメート−１７−ホスフェートまたはその塩（たと
えば、米国特許第３，２９９．１０４号参照）のような
有用な化合物の製造用の中間体として使用できるフェノ
ール系カルバメート エステルの製造方法を提供するこ
とにある。
本発明のもう１つの目的は、たとえば本発明で使用でき
る、成る群のカルバモイル ハロゲニドと４−（３級ア
ミン）−ピリジンとの間の新規な複合体を提供すること
にある。
る、成る群のカルバモイル ハロゲニドと４−（３級ア
ミン）−ピリジンとの間の新規な複合体を提供すること
にある。
本発明による使用するに適する群のステロイドは置換エ
ストラ−１，３，５（１０）−トリエンを包含する。
ストラ−１，３，５（１０）−トリエンを包含する。
これらのエストラ−１，３，５（１０）−トリエンはそ
の３位置で１個だけのフェノール系ヒドロキシ基により
置換されており、そしてアルコール系ヒドロキシ基（１
個または２個以上）が１６−および（または）１７−位
置に存在していると好ましく、これらの両方が存在する
場合には、それらの１個はエステルの形でありうる。
の３位置で１個だけのフェノール系ヒドロキシ基により
置換されており、そしてアルコール系ヒドロキシ基（１
個または２個以上）が１６−および（または）１７−位
置に存在していると好ましく、これらの両方が存在する
場合には、それらの１個はエステルの形でありうる。
このようなステロイドの例としては、下記のエストロゲ
ンをあげることができる；エストラ−１゜３．５ （１
０） −トリエン−３，１７β−ジオール（エストラジ
オール−１７β）、エストラ−１゜３．５ （１０）−
トリエン−３，１７α−ジオ−９− ル（エストラジオール−１７α）、エストラ−１゜３．
５ （１０）−トリエン−３，１６α、１７β−トリオ
ール（エストリオール）、エストラ−１゜３．５ （１
０）−トリエン−３，１６β、１７β−トリオール（１
６−ニピエストリオール）、エストラ−１，３，５（１
０）−トリエン−３゜１６α、１７α−トリオール（１
７−ニビエストリオール）、エストラ−１，３，５（１
０）−トリエン−３，１６α−ジオール−１７−オン、
エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３゜１７β
−ジオール−１６−オン（１６−ケドエストラジオール
）、１７α−エチニル−エストラ−１，３，５（１０）
−トリエン−３，１７β−ジオール（１７α−１チニル
エストラジオール）およびエストリオール−１６−アセ
テート。
ンをあげることができる；エストラ−１゜３．５ （１
０） −トリエン−３，１７β−ジオール（エストラジ
オール−１７β）、エストラ−１゜３．５ （１０）−
トリエン−３，１７α−ジオ−９− ル（エストラジオール−１７α）、エストラ−１゜３．
５ （１０）−トリエン−３，１６α、１７β−トリオ
ール（エストリオール）、エストラ−１゜３．５ （１
０）−トリエン−３，１６β、１７β−トリオール（１
６−ニピエストリオール）、エストラ−１，３，５（１
０）−トリエン−３゜１６α、１７α−トリオール（１
７−ニビエストリオール）、エストラ−１，３，５（１
０）−トリエン−３，１６α−ジオール−１７−オン、
エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３゜１７β
−ジオール−１６−オン（１６−ケドエストラジオール
）、１７α−エチニル−エストラ−１，３，５（１０）
−トリエン−３，１７β−ジオール（１７α−１チニル
エストラジオール）およびエストリオール−１６−アセ
テート。
前記エストロゲンの中では下記のエストロゲンが特に好
適である：エストラジオールー１７β、エストリオール
、エストリオール−１６−アセテートおよび１７β−エ
チニル−エストラジオール、特にエストラジオール−１
７β。
適である：エストラジオールー１７β、エストリオール
、エストリオール−１６−アセテートおよび１７β−エ
チニル−エストラジオール、特にエストラジオール−１
７β。
１０−
適当なアシル化剤はＮ−ジ置換カルバモイルハロゲニド
、特に置換Ｎ−ジアルキル カルバモイル クロリドで
あり、この場合に、そのアルキル基は同一または異なっ
ていて、エチルまたはプロピルから選ばれ、これらの基
は２−または３−位置でＣ１またはＢｒのようなハロゲ
ン原子で買換されていると好ましい。Ｎ−ビス（２−ク
ロルエチル）カルバモイル クロリドは特に好適である
。
、特に置換Ｎ−ジアルキル カルバモイル クロリドで
あり、この場合に、そのアルキル基は同一または異なっ
ていて、エチルまたはプロピルから選ばれ、これらの基
は２−または３−位置でＣ１またはＢｒのようなハロゲ
ン原子で買換されていると好ましい。Ｎ−ビス（２−ク
ロルエチル）カルバモイル クロリドは特に好適である
。
Ｎ−ジエチル カルバモイル
な置換されていないＮ−ジアルキル カルバモイル ハ
ロゲニドもまた使用できるが、収率は多少減少する（例
３参照）。
ロゲニドもまた使用できるが、収率は多少減少する（例
３参照）。
触媒として使用する４−（３級アミノ）−ピリジンは、
場合によりその２−、３−、５−および６−位置が１個
または２個以上のメチルおよびくまたは）エチル基によ
り置換されており、そして３級アミン基を有するピリジ
ン環化合物であり、３級アミノ基はたとえばジエチルア
ミン、ジエチルアミノ、ピロリジニル、ピペリジル、−
モルホ １１ − リニル、４−メチルピペリジニルおよびヘキサヒドロア
ゼピニルよりなる群から選ばれる。その他の適当な３級
アミンは文献、たとえばＨａＳＳｎｅｒ＾。
場合によりその２−、３−、５−および６−位置が１個
または２個以上のメチルおよびくまたは）エチル基によ
り置換されており、そして３級アミン基を有するピリジ
ン環化合物であり、３級アミノ基はたとえばジエチルア
ミン、ジエチルアミノ、ピロリジニル、ピペリジル、−
モルホ １１ − リニル、４−メチルピペリジニルおよびヘキサヒドロア
ゼピニルよりなる群から選ばれる。その他の適当な３級
アミンは文献、たとえばＨａＳＳｎｅｒ＾。
等によるテトラヒドロン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎ ＞
３ ４ 。
３ ４ 。
２０６９頁（１９７８年）に見い出される。この文献に
記載されでいる群の３級アミンをここに引用して組入れ
る。
記載されでいる群の３級アミンをここに引用して組入れ
る。
４−ジメチルアミノピリジンおよび４−ピロリジニル−
ピリジンが好適である。場合により、置換されているピ
リジンはそれらの酸付加塩の形で使用でき、このような
場合に、これらの塩は慣用の方法により反応混合物中で
それらの遊離塩基に変えられる。
ピリジンが好適である。場合により、置換されているピ
リジンはそれらの酸付加塩の形で使用でき、このような
場合に、これらの塩は慣用の方法により反応混合物中で
それらの遊離塩基に変えられる。
置換されているピリジンを触媒量で、たとえば使用する
ステロイド１モル当り０．０２〜０．２モルの範囲で、
酸受容体の存在下に使用すると好ましいが、これらはま
た溶液中で直接に生成させることもでき、または単離さ
れた形のＮ−ジ置換カルバモイル ハロゲニドとのそれ
らの錯体の形で使用することもできる。
ステロイド１モル当り０．０２〜０．２モルの範囲で、
酸受容体の存在下に使用すると好ましいが、これらはま
た溶液中で直接に生成させることもでき、または単離さ
れた形のＮ−ジ置換カルバモイル ハロゲニドとのそれ
らの錯体の形で使用することもできる。
１２ −
Ｎ−ジ置換カルバモイル ハロゲニドと４−（３級アミ
ノ）−ピリジンとの間の複合体は新規化合物であり、１
−（Ｎ−ジ置換アミノカルボニル）−４−（３級アミノ
）−ピリジニウム ハロゲニドである。
ノ）−ピリジンとの間の複合体は新規化合物であり、１
−（Ｎ−ジ置換アミノカルボニル）−４−（３級アミノ
）−ピリジニウム ハロゲニドである。
好ましい複合体はハロゲン原子が２−および（または）
３−位置に位置しているＣＩまたはＳｒから選ばれる１
−（Ｎ−ジハロアルキルアミノカルボニル’）−４−
（３級アミノ）−ピリジニウム クロリドである。最も
好適な複合体は１−［Ｎ−ビス（２−クロルエチル）−
４−（３級アミノ）−ピリジニウム ハロゲニドである
。特に、１−［Ｎ−ビス（２−クロルエチル ボニル］−４−ジメチルアミノ−ピリジニウムクロリド
および１−［Ｎ−ビス（２−クロルエチル）アミノカル
ボニル］−４−ピロリジニルピリジニウム クロリドが
最適である。
３−位置に位置しているＣＩまたはＳｒから選ばれる１
−（Ｎ−ジハロアルキルアミノカルボニル’）−４−
（３級アミノ）−ピリジニウム クロリドである。最も
好適な複合体は１−［Ｎ−ビス（２−クロルエチル）−
４−（３級アミノ）−ピリジニウム ハロゲニドである
。特に、１−［Ｎ−ビス（２−クロルエチル ボニル］−４−ジメチルアミノ−ピリジニウムクロリド
および１−［Ｎ−ビス（２−クロルエチル）アミノカル
ボニル］−４−ピロリジニルピリジニウム クロリドが
最適である。
本発明に従い、たとえばデラネイ（ＤｅｌａｎｅｙＥ。
Ｊ．）等によりＪ．八ｍ．ｃｈｅｍ．ｓｏｃ． １ ０
４ （ １ ９ ８ ２年）７９９頁によるように重
合体に結合しているか、 １３ − またはトモイ（Ｔｏｍｏｉ Ｈ．）等によりＨａｋｒｏ
ｍｏｌ。
４ （ １ ９ ８ ２年）７９９頁によるように重
合体に結合しているか、 １３ − またはトモイ（Ｔｏｍｏｉ Ｈ．）等によりＨａｋｒｏ
ｍｏｌ。
Ｃｈｅｍ． Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎ． ３ （ １
９ ８ ２年）５３７頁に記載されているような重合
方法により重合体の１部分に転移されている前記の４−
（３級アミノ）−ピリジンまたは複合体を使用すること
もできる。
９ ８ ２年）５３７頁に記載されているような重合
方法により重合体の１部分に転移されている前記の４−
（３級アミノ）−ピリジンまたは複合体を使用すること
もできる。
これらの記載をここに引用して組入れる。このような重
合体支持置換ピリミジンはそれらの置換ピリジン含有量
にもとづき計算して触ＷＬ量で使用すると好ましい。こ
れらはまたカルバモイルゲニドとのそれらの複合体の形
で使用することもできる。
合体支持置換ピリミジンはそれらの置換ピリジン含有量
にもとづき計算して触ＷＬ量で使用すると好ましい。こ
れらはまたカルバモイルゲニドとのそれらの複合体の形
で使用することもできる。
使用する酸受容体は当業者にとｐで自明の慣用のものの
いづれかでありうる。３級アミンが好ましく、特に使用
する４−（３級アミノ）−ピリジンより塩基性が大であ
るか、または均等である３級アミンが好ましく、たとえ
ばトリエチルアミン、ジイソプロピル−エチルアミンお
よび１，８−ビス（ジメチルアミン）ナフタレンのよう
な酸受容体が好ましい。４−（３級アミノ）−ピリジン
それら自体もまた酸受容体として使用できる。４− １
４ − （３級アミノ）−ピリジンを触媒量で使用する場合に、
酸受容体は反応中に生成される遊離のハロゲン化水素と
結合するのに少なくとも必要な量で使用する。
いづれかでありうる。３級アミンが好ましく、特に使用
する４−（３級アミノ）−ピリジンより塩基性が大であ
るか、または均等である３級アミンが好ましく、たとえ
ばトリエチルアミン、ジイソプロピル−エチルアミンお
よび１，８−ビス（ジメチルアミン）ナフタレンのよう
な酸受容体が好ましい。４−（３級アミノ）−ピリジン
それら自体もまた酸受容体として使用できる。４− １
４ − （３級アミノ）−ピリジンを触媒量で使用する場合に、
酸受容体は反応中に生成される遊離のハロゲン化水素と
結合するのに少なくとも必要な量で使用する。
使用する溶剤はアシル化反応用に当技術でよく知られて
いるいづれか慣用の溶剤またはこの反応に適合できるこ
のような溶剤の混合物であることができる。このような
溶剤は炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エス
テル、ケトンまたはアミドであることができる。
いるいづれか慣用の溶剤またはこの反応に適合できるこ
のような溶剤の混合物であることができる。このような
溶剤は炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エス
テル、ケトンまたはアミドであることができる。
ハロゲン化および非ハロゲン化炭化水素の中で、代表的
溶剤として下記の溶剤をあげることができる：クロロホ
ルム、塩化メチレン、ベンゼン、クロルベンゼンおよび
トルエン。
溶剤として下記の溶剤をあげることができる：クロロホ
ルム、塩化メチレン、ベンゼン、クロルベンゼンおよび
トルエン。
エーテル、エステル、ケトンおよびアミドは脂肪族であ
ると好ましい。このような溶剤の代表的例にはジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、酢酸エチ
ル、アセトン、ブタノンおよびジメチルホルムアミドが
ある。
ると好ましい。このような溶剤の代表的例にはジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、酢酸エチ
ル、アセトン、ブタノンおよびジメチルホルムアミドが
ある。
クロロホルム、塩化メチレン、クロルベンゼン １５−
およびトルエンが特に好適な溶剤である。
反応温度：
反応温度は望ましくない副作用を生じるほど高くなく、
または反応が不経済な速度であるほど遅く進行するほど
低くない温度であるべきであることを除けば、臨界的で
はない。好適な範囲は室温から使用する溶剤の沸点まで
の範囲である。
または反応が不経済な速度であるほど遅く進行するほど
低くない温度であるべきであることを除けば、臨界的で
はない。好適な範囲は室温から使用する溶剤の沸点まで
の範囲である。
反応圧力ニ
前記反応混合物に反応中に使用する圧力には特に制限は
ない。大部分の目的に対し、大気圧が適当である。しか
しながら、成る場合には、超大気圧が望ましいこともあ
り、実用できる。反応圧力はまた所望により大気圧以下
であることもできる。
ない。大部分の目的に対し、大気圧が適当である。しか
しながら、成る場合には、超大気圧が望ましいこともあ
り、実用できる。反応圧力はまた所望により大気圧以下
であることもできる。
反応時間：
反応時間は広く変化させることができるが、最高の収率
および最大の経済性の観点から、完了するに十分な時間
反応させておかねばならない。
および最大の経済性の観点から、完了するに十分な時間
反応させておかねばならない。
モル比：
フェノール系ステロイドおよびカルバモイルクロリドま
たは１−（Ｎ−ジ置換アミノカルボ １６− 二ル）−４−（３級アミノ）−ピリジン ハロゲニドは
一般にほぼ等モル量で使用する。しかしながら、通常、
カルバモイル ハロゲニドまたは１−（Ｎ−ジ置換アミ
ノカルボニル）−４−（３級アミン）−ピリジニウム
ハロゲニドを少過剰で使用すると好ましく、これは反応
に対していづれの有害な作用も与えない。
たは１−（Ｎ−ジ置換アミノカルボ １６− 二ル）−４−（３級アミノ）−ピリジン ハロゲニドは
一般にほぼ等モル量で使用する。しかしながら、通常、
カルバモイル ハロゲニドまたは１−（Ｎ−ジ置換アミ
ノカルボニル）−４−（３級アミン）−ピリジニウム
ハロゲニドを少過剰で使用すると好ましく、これは反応
に対していづれの有害な作用も与えない。
仕上げ処理：
所望の生成物を含有する反応混合物は当業者にとって自
明のように常法により仕上げることができる。
明のように常法により仕上げることができる。
本明細書で使用する命名法はＩＵＰＡＣＣｏｍｍｉｓｓ
ｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏ
ｆ ＯｒｇｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ 、 １９５７年
、１９６５年および１９７１年により発行された法則に
従っている。
ｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏ
ｆ ＯｒｇｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ 、 １９５７年
、１９６５年および１９７１年により発行された法則に
従っている。
次例は本発明を説明するものであって、本発明の範囲を
制限しようとするものではないが、列挙されている反応
剤および得られるカルバメートは本発明者の意図する目
的にとって特に重要なものである。
制限しようとするものではないが、列挙されている反応
剤および得られるカルバメートは本発明者の意図する目
的にとって特に重要なものである。
１７−
次例に示されているＮＭＲデータは重水素置換クロロホ
ルム中の溶液から５ＱＨＨｚ装＠ （ＰｅｒｋｉｎＥｌ
ｉｅｒ Ｒ１２）を用いて得られる。次の記号をピーク
の多様性の表現に使用する：Ｓ−シングレット；ｄ＝ダ
ブレット；を−トリプレット；ｍ−マルチプレット。
ルム中の溶液から５ＱＨＨｚ装＠ （ＰｅｒｋｉｎＥｌ
ｉｅｒ Ｒ１２）を用いて得られる。次の記号をピーク
の多様性の表現に使用する：Ｓ−シングレット；ｄ＝ダ
ブレット；を−トリプレット；ｍ−マルチプレット。
例１
クロロホルム１５０ｄ中のエストラジオール−１７β１
５ｇ（５５ミリモル）、トリエチルアミン６．２７ｇ（
６２ミリモル）および４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリ
ジン１．２５９ （１０ミリモル）の攪拌した懸濁液に
クロロホルム５０Ｉｄ中のＮ−ビス（２−クロルエチル ロリド える。
５ｇ（５５ミリモル）、トリエチルアミン６．２７ｇ（
６２ミリモル）および４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリ
ジン１．２５９ （１０ミリモル）の攪拌した懸濁液に
クロロホルム５０Ｉｄ中のＮ−ビス（２−クロルエチル ロリド える。
混合物を室温で３時間、激しく攪拌する。清明な溶液が
得られる。溶液を０．５Ｍ塩酸５０＃Ｉｉ！で、次いで
各回１００ｄの水で２回、洗浄する。有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させる。
得られる。溶液を０．５Ｍ塩酸５０＃Ｉｉ！で、次いで
各回１００ｄの水で２回、洗浄する。有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させる。
１８ −
エストラジオール−１７β、３−Ｎ−ビス（２−クロル
エチル）カルバメートである残留する油状物をメタノー
ル２００ｄから再結晶させる。結晶化した生成物を濾過
し、メタノール−水混合物で洗浄し、次いで減圧で乾燥
させる。
エチル）カルバメートである残留する油状物をメタノー
ル２００ｄから再結晶させる。結晶化した生成物を濾過
し、メタノール−水混合物で洗浄し、次いで減圧で乾燥
させる。
ＴＬＣで純粋なエストラジオール−１７β、３−Ｎ−ビ
ス（２−クロルエチル）カルバメート［エストラ゛ンス
チン（Ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ） ］の収間は２１．
２ｇ（８７，６％）であり、この生成物は６５〜７０℃
で焼結し、１２４〜１２５℃で溶融する。
ス（２−クロルエチル）カルバメート［エストラ゛ンス
チン（Ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ） ］の収間は２１．
２ｇ（８７，６％）であり、この生成物は６５〜７０℃
で焼結し、１２４〜１２５℃で溶融する。
同一モル比率および反応条件を使用して、前記反応を溶
剤として塩化メチレンを用いて行なう。
剤として塩化メチレンを用いて行なう。
クロロホルムを用いた場合と同様の結果で得られる。
エストラジオール：４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ンのモル比を１：０．０５に変え、反応時間を６時間に
増加すると、前記モル比の場合と同じ収率および品質の
目的生成物が得られる。
ンのモル比を１：０．０５に変え、反応時間を６時間に
増加すると、前記モル比の場合と同じ収率および品質の
目的生成物が得られる。
同一モル比を使用するが、８５℃の反応温度を １９−
使用し、溶剤としてトルエンを用いて前記反応を行なう
。クロロホルムおよび塩化メチレンの場合と同様の結果
が得られる。
。クロロホルムおよび塩化メチレンの場合と同様の結果
が得られる。
例２
例１の反応の選択性を研究するために、反応を下記の方
法に従い過剰のＮ−ビス（２−クロルエチル）カルバモ
イル クロリドを用いて行なう。
法に従い過剰のＮ−ビス（２−クロルエチル）カルバモ
イル クロリドを用いて行なう。
クロロホルム２００蛇中のエストラジオール−１７β１
５ｇ（５５ミリモル）、トリエチルアミン１２．５４ｇ
（１２４ミルモル）および４−Ｎ。
５ｇ（５５ミリモル）、トリエチルアミン１２．５４ｇ
（１２４ミルモル）および４−Ｎ。
Ｎ−ジメチルアミノピリジン３．０ｇ（２４ミリモル）
の攪拌した懸濁液に、クロロホルム１００ｄ中のＮ−ビ
ス（２〜クロロエチル）カルバモイルクロリド２６．４
ｇ（１３０ミリモル）の溶液を加える。混合物を室温で
３時門激しく攪拌する。
の攪拌した懸濁液に、クロロホルム１００ｄ中のＮ−ビ
ス（２〜クロロエチル）カルバモイルクロリド２６．４
ｇ（１３０ミリモル）の溶液を加える。混合物を室温で
３時門激しく攪拌する。
清明な溶液が得られる。
この溶液を０．５Ｍ塩酸、次いで各回１５０ａｉ！の水
で２回、洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過し、次いで蒸発乾燥させる。
で２回、洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過し、次いで蒸発乾燥させる。
エストラジオール−１７β、３−Ｎ−ヒス（２−２０＝
一クロルエチル）カルバメートである残留する油状物を
メタノール２００ ｔｎｌｌから再結晶させる。結晶化
した生成物を濾取し、メタノール−水混合物で洗浄し、
次いで減圧で乾燥させる。
メタノール２００ ｔｎｌｌから再結晶させる。結晶化
した生成物を濾取し、メタノール−水混合物で洗浄し、
次いで減圧で乾燥させる。
ＴＬＣで純粋なエストラジオール−１７β、３−Ｎ−ビ
ス（２−クロルエチル）カルバメートの収量は２２．５
ｇ（９２，８％）であり、この生成物は６５〜７０℃で
焼結し、固化し、次いで１２４〜１２５℃で溶融する。
ス（２−クロルエチル）カルバメートの収量は２２．５
ｇ（９２，８％）であり、この生成物は６５〜７０℃で
焼結し、固化し、次いで１２４〜１２５℃で溶融する。
前記例と同一の条件を使用し、４−Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ミノピリジンの代りに４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリ
ジンおよび４−（１−ピロリジニル）ピリジンをそれぞ
れ使用する。前記で得られるものと同様の結果が得られ
る。
ミノピリジンの代りに４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリ
ジンおよび４−（１−ピロリジニル）ピリジンをそれぞ
れ使用する。前記で得られるものと同様の結果が得られ
る。
同一モル比を使用するが、８５℃の反応温度を使用し、
溶剤としてトルエンを用いて前記反応を行なう。結果は
クロロホルムの場合に得られるものと同様である。
溶剤としてトルエンを用いて前記反応を行なう。結果は
クロロホルムの場合に得られるものと同様である。
例３
クロロホルム１５〇−中のエストラジオール−２１−
１７β１３．５ｇ（５０ミリモル）、トリエチルアミン
５．５５ｇ（５５ミルモル）および４−Ｎ。
５．５５ｇ（５５ミルモル）および４−Ｎ。
Ｎ−ジメチルアミノピリジン１．５ｇ（１２ミリモル）
の攪拌した懸濁液に、クロロホルム５０ｄ中の４−Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノピリジン１．５ｇ（１２ミリモル）
の溶液を加える。
の攪拌した懸濁液に、クロロホルム５０ｄ中の４−Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノピリジン１．５ｇ（１２ミリモル）
の溶液を加える。
混合物を室温で１２時間激しく攪拌する。未反応エスト
ラジオール−１７βを濾去し、残存する清明な溶液を０
．５Ｍ塩酸１００−で、次いで各回１００ｍｅの水で２
回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾
過し、次いで蒸発乾燥させる。
ラジオール−１７βを濾去し、残存する清明な溶液を０
．５Ｍ塩酸１００−で、次いで各回１００ｍｅの水で２
回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾
過し、次いで蒸発乾燥させる。
エストラジオール−１７β、３−Ｎ−ジエチルカルバメ
ートである残留する油状物をメタノール１４０ｄから再
結晶させる。結晶化した生成物を濾取し、メタノールと
水との混合物で洗浄し、次いで減圧で乾燥させる。
ートである残留する油状物をメタノール１４０ｄから再
結晶させる。結晶化した生成物を濾取し、メタノールと
水との混合物で洗浄し、次いで減圧で乾燥させる。
ＴＬＣで純粋なエストラジオール−１７β、３−Ｎ−ジ
エチルカルバメートの収量は６．０９（３２％）であり
、この生成物は１９８〜２００２２− ℃の融点を有する。
エチルカルバメートの収量は６．０９（３２％）であり
、この生成物は１９８〜２００２２− ℃の融点を有する。
例４
クロロホルム１５０ｄ中のエストラジオール−１７β１
５９（５５ミリモル）、トリエチルアミン６．２７ｇ（
６２ミルモル）および４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリ
ジン１．５ｇ（１２ミリモル）の攪拌した懸濁液に、ク
ロロホルム５０ｄ中のＮ−ビス（２−ブロモエチル）カ
ルバモイルクロリド 加える。
５９（５５ミリモル）、トリエチルアミン６．２７ｇ（
６２ミルモル）および４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリ
ジン１．５ｇ（１２ミリモル）の攪拌した懸濁液に、ク
ロロホルム５０ｄ中のＮ−ビス（２−ブロモエチル）カ
ルバモイルクロリド 加える。
混合物を室温で３時間激しく攪拌する。清明な溶液が得
られる。この溶液を０．５Ｍ塩酸５０ａ！で、次いで各
回１００ｍの水で２回、洗浄する。
られる。この溶液を０．５Ｍ塩酸５０ａ！で、次いで各
回１００ｍの水で２回、洗浄する。
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで
蒸発乾燥させる。
蒸発乾燥させる。
エストラジオール−１７β．３−Ｎ−ビス（２−ブロモ
エチル）カルバメートである残留する油状物をメタノー
ル２００ＩＩｄｌから再結晶させる。結晶化した生成物
を濾取し、メタノール−水混合物で洗浄し、次いで減圧
で乾燥させる。
エチル）カルバメートである残留する油状物をメタノー
ル２００ＩＩｄｌから再結晶させる。結晶化した生成物
を濾取し、メタノール−水混合物で洗浄し、次いで減圧
で乾燥させる。
２３ −
ＴＬＣで純粋なエストラジオール−１７β，３−Ｎ−ビ
ス（２−ブロモエチル）カルバメートの収量は２４．７
ｇ（８５％）であり、融点は８０℃である。
ス（２−ブロモエチル）カルバメートの収量は２４．７
ｇ（８５％）であり、融点は８０℃である。
同一モル比および反応条件を使用して、Ｎ−ビス（２−
クロルプロピル）カルバモイル クロリドを用い前記反
応を行なう。
クロルプロピル）カルバモイル クロリドを用い前記反
応を行なう。
ＴＬＧで純粋なエストラジオール−１７β，３−Ｎ−ビ
ス（２−クロルプロピル の収量は２１．１ｇ（８２％）であり、生成物の融点は
１１４〜１１６℃である。
ス（２−クロルプロピル の収量は２１．１ｇ（８２％）であり、生成物の融点は
１１４〜１１６℃である。
同一モル比および反応条件を使用して、Ｎ−（２−クロ
ルエチル）−Ｎ− （３−クロルプロピル）カルバモイ
ル クロリドを用い、前記反応を行なう。
ルエチル）−Ｎ− （３−クロルプロピル）カルバモイ
ル クロリドを用い、前記反応を行なう。
ＴＬＣで純粋なエストラジオール−１７β，３−Ｎ−（
２−クロルエチル）−Ｎ−（３−りＤルプロビル）カル
バメートの収量は１９．７ＳＦ（７９％）であり、生成
物の融点は７９〜８７℃である。
２−クロルエチル）−Ｎ−（３−りＤルプロビル）カル
バメートの収量は１９．７ＳＦ（７９％）であり、生成
物の融点は７９〜８７℃である。
２４ −
例５
例１に従いおよび溶剤としてクロロホルムを使用し、４
−Ｎ．Ｎ−ジメチルアミノピリジンの代りに、下記のピ
リジン化合物を同一モル比でそれぞれ使用する：４ーＮ
．Ｎージメチルアミノー３−メチル−ピリジン：４−Ｎ
，Ｎ−ジメチルアミノ−３−エチル−ピリジン：４−Ｎ
．Ｎ−ジエチルアミノ−ピリジン：４−（１−ピロリジ
ニル）−ピリジン：４−（１−ピペリジニル）−ピリジ
ン：４−（４−メチル−１−ピペリジニル）−ピリジン
：４−（１−ヘキサヒドロアゼピニル）−ピリジンおよ
び４−（１−モルホリノ）−ピリジン。
−Ｎ．Ｎ−ジメチルアミノピリジンの代りに、下記のピ
リジン化合物を同一モル比でそれぞれ使用する：４ーＮ
．Ｎージメチルアミノー３−メチル−ピリジン：４−Ｎ
，Ｎ−ジメチルアミノ−３−エチル−ピリジン：４−Ｎ
．Ｎ−ジエチルアミノ−ピリジン：４−（１−ピロリジ
ニル）−ピリジン：４−（１−ピペリジニル）−ピリジ
ン：４−（４−メチル−１−ピペリジニル）−ピリジン
：４−（１−ヘキサヒドロアゼピニル）−ピリジンおよ
び４−（１−モルホリノ）−ピリジン。
得られたエストラジオール−１７β．３−Ｎ−（２−ク
ロルエチル 純度は４−Ｎ．Ｎ−ジメチルアミノピリジンを用いて得
られたものと同様である。
ロルエチル 純度は４−Ｎ．Ｎ−ジメチルアミノピリジンを用いて得
られたものと同様である。
例６
例１に従いおよび溶剤としてクロロホルムを使用し、エ
ストラジオール−１７βの代りに、下記 ２５ − のステロイドを同一モル比でそれぞれ使用する：エスト
ラジオールー１７α、エストリオール、エストリオール
−１６α−アセテート、１６−ケトエストラジオールお
よび１７α−エチニルエストラジオール。得られた化合
物はＴＬＣにより純粋であり、それらのＮＭＲスペクト
ルは下記に示した各種の化合物の構造と一致する。純粋
な化合物の収量および融点を示す： エストラジオール−１７α，３−Ｎ−ビス（２−クロル
エチル）カルバメート（８７％；融点＝１０４、５〜１
０６℃）； エストリオール−３−Ｎ−ビス（２−クロルエチル）カ
ルバメート （８０％：明確な融点はない）： エストリオールー１６α−アセテート−３−Ｎ−ビス（
２−クロルエチル）カルバメート（７５％；融点＝１５
４〜１５６℃）； １６−ケドエストラジオールー３−Ｎ−ビス（２−クロ
ルエチル）カルバメート（７０％：融点：１９９〜２０
０℃）； ２６ − １７α−エチニルエストラジオール−３−Ｎ−ビス（２
−クロルエチル）カルバメート（７２％：融点：１４０
〜１４１℃）。
ストラジオール−１７βの代りに、下記 ２５ − のステロイドを同一モル比でそれぞれ使用する：エスト
ラジオールー１７α、エストリオール、エストリオール
−１６α−アセテート、１６−ケトエストラジオールお
よび１７α−エチニルエストラジオール。得られた化合
物はＴＬＣにより純粋であり、それらのＮＭＲスペクト
ルは下記に示した各種の化合物の構造と一致する。純粋
な化合物の収量および融点を示す： エストラジオール−１７α，３−Ｎ−ビス（２−クロル
エチル）カルバメート（８７％；融点＝１０４、５〜１
０６℃）； エストリオール−３−Ｎ−ビス（２−クロルエチル）カ
ルバメート （８０％：明確な融点はない）： エストリオールー１６α−アセテート−３−Ｎ−ビス（
２−クロルエチル）カルバメート（７５％；融点＝１５
４〜１５６℃）； １６−ケドエストラジオールー３−Ｎ−ビス（２−クロ
ルエチル）カルバメート（７０％：融点：１９９〜２０
０℃）； ２６ − １７α−エチニルエストラジオール−３−Ｎ−ビス（２
−クロルエチル）カルバメート（７２％：融点：１４０
〜１４１℃）。
例７
例１に従いおよび溶媒としてクロロホルムを使用し、ト
リエチルアミンの代りにジイソプロピルエチルアミンお
よび１８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンをそれぞ
れ用いる。
リエチルアミンの代りにジイソプロピルエチルアミンお
よび１８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンをそれぞ
れ用いる。
得られたエストラジオール−１７β、３−Ｎ（２−り０
）ジエチル）カルバメートの収量および純度はトリエチ
ルアミンを用いて得られたものと同様である。
）ジエチル）カルバメートの収量および純度はトリエチ
ルアミンを用いて得られたものと同様である。
例８
活性アシル化性複合体の製造を例示するために、Ｎ−ビ
ス（２−クロルエチル ロリド２．０４９ （１０ミリモル）および４−Ｎ。
ス（２−クロルエチル ロリド２．０４９ （１０ミリモル）および４−Ｎ。
Ｎ−ジメチルアミノピリジン１．２２９ （１０ミリモ
ル）を重水素化クロロホルム２０ｄに溶解する。
ル）を重水素化クロロホルム２０ｄに溶解する。
得られた溶液をＮＭＲで分析する。
２７ −
生成された（溶液中に）生成物は１−［Ｎ−ビス（２−
クロルエチル）アミノカルバモイル］−４−ジメチルア
ミノピリジニウム クロリドであり、その構造はＮＭＲ
により記載されているとおりに確認される。
クロルエチル）アミノカルバモイル］−４−ジメチルア
ミノピリジニウム クロリドであり、その構造はＮＭＲ
により記載されているとおりに確認される。
得られたＮＭＲデータ：化学シフト（ピーク構造、水素
の数）：溶剤二ＣＤＣｉ３ ３、４５ （ｓ．６日） 、３．９ （ｓ．８Ｈ） 、
７、３５ （６．２Ｈ） 、８．６５ （ｄ．２Ｈ）
。
の数）：溶剤二ＣＤＣｉ３ ３、４５ （ｓ．６日） 、３．９ （ｓ．８Ｈ） 、
７、３５ （６．２Ｈ） 、８．６５ （ｄ．２Ｈ）
。
例９
活性アシル化性複合体の単離を例示するために、Ｎ−ビ
ス（２−クロルエチル ロリド８．１６ｇ（４０ミルモル）および４−Ｎ。
ス（２−クロルエチル ロリド８．１６ｇ（４０ミルモル）および４−Ｎ。
Ｎ−ジメチルアミノピリジン４．８８９ （４０ミリモ
ル）をクロロホルム１５０ｄに溶解する。
ル）をクロロホルム１５０ｄに溶解する。
溶液を室温で２４時間放置すると、蒸発乾燥する。残留
する油状物をジエチルエーテル／アセトンで結晶化が生
じるまで処理する。結晶物質を濾取し、エーテルで洗浄
し、次いで減圧で乾燥さける。
する油状物をジエチルエーテル／アセトンで結晶化が生
じるまで処理する。結晶物質を濾取し、エーテルで洗浄
し、次いで減圧で乾燥さける。
２８ −
生成物は１−［Ｎ−ビス（２−クロルエチル）アミノカ
ルボニル］−４−ジメチルアミノピリジニウム クロリ
ドである：融点：１６２〜１６５℃。構造はＮＭＲで確
認される。
ルボニル］−４−ジメチルアミノピリジニウム クロリ
ドである：融点：１６２〜１６５℃。構造はＮＭＲで確
認される。
得られたＮＭＲデータ：化学シフト（ピーク構造、水素
の数）；溶剤二ＣＤＣ１３： ３、４５ （ｓ．６Ｈ）、３．９ （ｓ．８Ｈ） 、７
、３５ （ｄ．２１−１）、８．６５ （６．２Ｈ）。
の数）；溶剤二ＣＤＣ１３： ３、４５ （ｓ．６Ｈ）、３．９ （ｓ．８Ｈ） 、７
、３５ （ｄ．２１−１）、８．６５ （６．２Ｈ）。
上記例と同一条件を使用し、Ｎ−ビス（２−クロルエチ
ル Ｎ−ジエチルカルバモイル クロリドを用いる。
ル Ｎ−ジエチルカルバモイル クロリドを用いる。
単離された生成物は１ − （Ｎ．Ｎ−ジエチルアミノ
カルボニル）−４−ジメチルアミノピリジニウム クロ
リドである；融点：９５〜９７℃。
カルボニル）−４−ジメチルアミノピリジニウム クロ
リドである；融点：９５〜９７℃。
構造はＮＭＲにより確認される。
得られたＮＭＲデータ：化学シフト（ピーク構造、水素
の数）；溶剤二ＣＤＣ１３； １、２６ （ｔ，６Ｈ）、３．４２ （ｓ．６Ｈ） 、
３、４５ （ｑ．４Ｈ）、７．４２ （６．２Ｈ） 、
８、４８ （ｄ．２Ｈ） 。
の数）；溶剤二ＣＤＣ１３； １、２６ （ｔ，６Ｈ）、３．４２ （ｓ．６Ｈ） 、
３、４５ （ｑ．４Ｈ）、７．４２ （６．２Ｈ） 、
８、４８ （ｄ．２Ｈ） 。
− ２９ ー
例１０
複合体の生成速度および生成された複合体の安定性を研
究するために、Ｎ−ビス（２−クロルエチル）カルバモ
イル エチルアミノピリジンおよび４−ピロリジニルピリジン
の各重水素化クロロホルム中の溶液とそれぞれ混合し、
混合物のＮＭＲを２４時間の間にわたり測定する。
究するために、Ｎ−ビス（２−クロルエチル）カルバモ
イル エチルアミノピリジンおよび４−ピロリジニルピリジン
の各重水素化クロロホルム中の溶液とそれぞれ混合し、
混合物のＮＭＲを２４時間の間にわたり測定する。
この測定は、複合体が非常に急速に生成され、室温にお
いて溶液中で安定であることを示す。
いて溶液中で安定であることを示す。
下記のＮＭＲデータが得られる：化学シフト（ピーク構
造、水素の数）；溶剤：ＣＤＣｊ！３ ：１−［Ｎ−ビ
ス（２−クロルエチル ルボニル］−４−ジメチルアミノピリジニウムクロリド
： ３、４５ （ｓ．６Ｈ）、３．９ （ｓ．８Ｈ）、７、
３５ （ｄ．２Ｈ）、８．６５ （６．２Ｈ）：１−［
Ｎ−ビス（２−クロルエチル ルボニル］−４−ジエチルアミノピリジニウムクロリド
： ３０ − １．３５ （ｔ、６Ｈ）、３．５〜４． １ （ｍ、ｓ
をともなう１２Ｈ，３，９に８Ｈ）、７．２５（６，２
Ｈ）、８．６５ （ｄ、２Ｈ） ：１−［Ｎ−ビス（２
−クロルエチル ルボニル］−４−（１−ピロリジニル）ピリジニウム
クロリド： ２、０ 〜２．４ （ｍ，２．２に中心を有する４Ｈ）
、３．４ 〜４．０ （ｍ，ｓをともなう１２目，３．
９に８Ｈ）、７．１５ （６．２Ｈ）、８、６ （ｄ．
２Ｈ）。
造、水素の数）；溶剤：ＣＤＣｊ！３ ：１−［Ｎ−ビ
ス（２−クロルエチル ルボニル］−４−ジメチルアミノピリジニウムクロリド
： ３、４５ （ｓ．６Ｈ）、３．９ （ｓ．８Ｈ）、７、
３５ （ｄ．２Ｈ）、８．６５ （６．２Ｈ）：１−［
Ｎ−ビス（２−クロルエチル ルボニル］−４−ジエチルアミノピリジニウムクロリド
： ３０ − １．３５ （ｔ、６Ｈ）、３．５〜４． １ （ｍ、ｓ
をともなう１２Ｈ，３，９に８Ｈ）、７．２５（６，２
Ｈ）、８．６５ （ｄ、２Ｈ） ：１−［Ｎ−ビス（２
−クロルエチル ルボニル］−４−（１−ピロリジニル）ピリジニウム
クロリド： ２、０ 〜２．４ （ｍ，２．２に中心を有する４Ｈ）
、３．４ 〜４．０ （ｍ，ｓをともなう１２目，３．
９に８Ｈ）、７．１５ （６．２Ｈ）、８、６ （ｄ．
２Ｈ）。
例１１
反応をアシル化性複合体の中間単離を行なう２工程で行
なう方法を例示するために、下記の実験を行なう： Ｎ−ビス（２−クロルエチル）カルバモイルクロリド８
．０８ｇ（４０ミリモル）をクロロホルム１５０ｄに溶
解する。この溶液に４−Ｎ．Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ン４．８８ｇ（４０ミリモル）を加え、溶液を室温で２
４時間放置すると、蒸発乾燥させる。
なう方法を例示するために、下記の実験を行なう： Ｎ−ビス（２−クロルエチル）カルバモイルクロリド８
．０８ｇ（４０ミリモル）をクロロホルム１５０ｄに溶
解する。この溶液に４−Ｎ．Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ン４．８８ｇ（４０ミリモル）を加え、溶液を室温で２
４時間放置すると、蒸発乾燥させる。
３１ −
残留する油状物をジエチルエーテル／アセトンで結晶化
が生じるまで処理する。
が生じるまで処理する。
結晶物質を濾取し、エーテルで洗浄し、次いで減圧で乾
燥させる。
燥させる。
単離した化合物６．２３ｇ（２０ミリモル）をクロロホ
ルム１００ｄに溶解し、トリエチルアミン２．０２ｇ（
２０ミリモル）およびエストラジオール−１７β５．４
４ｇを加える。１時間激しく攪拌した後に、清明な溶液
が得られ、この溶液からエストラジオール−１７β，３
−Ｎ−ビス（２−クロルエチル）カルバメートが例１と
同じ方法で単離できる。
ルム１００ｄに溶解し、トリエチルアミン２．０２ｇ（
２０ミリモル）およびエストラジオール−１７β５．４
４ｇを加える。１時間激しく攪拌した後に、清明な溶液
が得られ、この溶液からエストラジオール−１７β，３
−Ｎ−ビス（２−クロルエチル）カルバメートが例１と
同じ方法で単離できる。
収量および純度は例１で得られたものに匹敵する。
単離複合体とエストラジオール−１７βとの間の上記反
応をまた少量だけ（５ミリモル）のトリエチルアミンの
存在下に行なう。
応をまた少量だけ（５ミリモル）のトリエチルアミンの
存在下に行なう。
収量および純度は例１で得られるものに匹敵する。
例１２
３２ −
乾燥ビリジン５０ｄ中のオキシ塩化リン２３＃ｌｉ！の
攪拌溶液にエストラジオール−１７β，３−Ｎ−ビス（
２−クロルエチル）カルバメート（たとえば例１により
製造）２２ＳＦ （５０ミリモル）の溶液を加える。添
加は一１０℃の温度で行なう。
攪拌溶液にエストラジオール−１７β，３−Ｎ−ビス（
２−クロルエチル）カルバメート（たとえば例１により
製造）２２ＳＦ （５０ミリモル）の溶液を加える。添
加は一１０℃の温度で行なう。
反応混合物を０℃で１時間放置し、次いでピリジンと氷
水との混合物中に注ぎ入れることにより加水分解する。
水との混合物中に注ぎ入れることにより加水分解する。
溶液を次いで攪拌し、冷却しながら、塩酸と水との冷却
した混合物に加える。このようにして得られた沈殿を濾
取し、水で洗浄し、次いで減圧で乾燥させる。
した混合物に加える。このようにして得られた沈殿を濾
取し、水で洗浄し、次いで減圧で乾燥させる。
この乾燥した生成物［これはエストラジオール−１７β
，３−Ｎ−ビス（２−クロルエチル）カルバメート−１
７−ホスフェートである］２５ｇをプロパン−２−オー
ルと水と稀塩酸との混合物中に加熱しながら溶解する。
，３−Ｎ−ビス（２−クロルエチル）カルバメート−１
７−ホスフェートである］２５ｇをプロパン−２−オー
ルと水と稀塩酸との混合物中に加熱しながら溶解する。
溶液を攪拌しながら約１０℃に冷却する。エストラジオ
ール−１７β。
ール−１７β。
３−Ｎ−ビス（２−クロルエチル
−１７−ホスフェートとプロパン−２−オールとの間の
純粋な分子複合体が溶液から晶出する。瀘 ３３ − 取し、プロパン−２−オールで洗浄し、次いで４０℃で
減圧下に乾燥させる。
純粋な分子複合体が溶液から晶出する。瀘 ３３ − 取し、プロパン−２−オールで洗浄し、次いで４０℃で
減圧下に乾燥させる。
上記プロパン−２−オール複合体２０９をエタノール２
００ｄに溶解する。この溶液をエタノール１５０ｍｌ！
に溶解したナトリウム メチレート４、９５ｇの溶液に
ゆっくり加える。沈殿した生成物を濾取し、エタノール
２００ｍｌ！で洗浄し、次いで３０℃で減圧下に乾燥さ
せる。
００ｄに溶解する。この溶液をエタノール１５０ｍｌ！
に溶解したナトリウム メチレート４、９５ｇの溶液に
ゆっくり加える。沈殿した生成物を濾取し、エタノール
２００ｍｌ！で洗浄し、次いで３０℃で減圧下に乾燥さ
せる。
得られた化合物は水和した形の純粋なエストラジオール
−１７β，３−Ｎ−ビス（２−クロルエチル）カルバメ
ート−１７−ホスフェートのジナトリウム塩である（こ
れはＴＬＣ，ＮＭＲ，カール フィッシャー滴定および
元素分析により確認される）。
−１７β，３−Ｎ−ビス（２−クロルエチル）カルバメ
ート−１７−ホスフェートのジナトリウム塩である（こ
れはＴＬＣ，ＮＭＲ，カール フィッシャー滴定および
元素分析により確認される）。
代理人 浅 村 皓
３４ −
Claims (16)
- （１） ステロイドのフェノール系Ｎ−ジ置換カルバメ
ートエステル製造用の選択的アシル化方法であって、場
合により重合体の１部分である、カルバモイル ハロゲ
ニド、４−（３級アミノ）−ピリジンまたはその複合体
であるアシル化剤と少なくとも２個の遊離のヒドロキシ
基を有し、これらのヒドロキシ基の少なくとも１個はフ
ェノール系でありおよび少なくとも１個はアルコール系
であるステロイドとを不活性溶剤中で、場合により酸受
容体の存在化に反応させることを含む方法。 - （２） カルバモイル ハロゲニドが置換Ｎ−ジアルキ
ル カルバモイル クロリドである特許請求の範囲第１
項の方法。 - （３） アルキル基が同一または異なっており、その２
−または３−位置がハロゲン原子、好ましくはＣＩまた
はＢｒで置換されているエチルまたはプロピルから選ば
れる特許請求の範囲第２項の方法。 - （４） カルバモイル クロリドがＮ−ビス（２−クロ
ルエチル）カルバモイル 許請求の範囲第３項の方法。 - （５） フェノール系ステロイドが置換エストラ＝１、
３．５ （１０）−トリエンである特許請求の範囲第１
項〜第４項のいづれか１つに記載の方法。 - （６） 置換エストラ−１．３．５ （１０）−トリエ
ンがエストラ−１．３．５ （１０）−ｔ−ジエン−３
．１フβ−ジオール（エストラジオール−１７β）、エ
ストラ−１．３．５ （１０）−トリエン−３．１７α
−ジオール（エストラジオール−１７α）、■ストシー
１．３．５ （１０）−トリエン−３，１６α，１７β
−トリオール（エストリオール）、エストラ−１．３．
５ （１０）−トリエン−３，１６β．１７β−トリオ
ール（１６−ニピエストリオール）、エストラ−１。 ３、５ （１０）−ｔ−リエンー３，１６α，１７αー
トリオール（１７−ニビエストリオール）、工ストラー
１．３．５ （１０）−トリエン−３゜１６α−ジオー
ル−１７−オン、エストラ−１゜３．５（１０）−トリ
エン−３，１７β−ジオール−１６−オン（１６−ケド
エストラジオール）または１７α−エチニル−エストラ
−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオー
ル（１７α−エチニルエストラジオール）並びにそのモ
ノエステルから、好ましくはエストラジオール−１７β
、エストリオール、エストリオール−１６−アセテート
および１７α−エチニル−エストラジオール、特にエス
トラジオール−１７βがら選ばれる特許請求の範囲第５
項の方法。 - （７） ４−（３級アミン）−ピリジンが４−ジメチル
アミノピリジン、４−ジエチルアミノピリジン、４−ピ
ロリジニルピリジン、４−ピペリジニルピリジン、４−
（４−メチル−１−ピペリジニル）−ピリジン、４−モ
ルホリニルピリジンまたは４−へキサヒドロアゼピニル
ピリジン、好ましくは４−ジメチルアミノピリジンおよ
び４−ピロリジニルピリジンから選ばれる特許請求の範
囲第１項〜第６項のいづれか１つに記載の方法。 - （８） ４−（３級アミノ）−ピリジンを触媒量で、好
ましくはフェノール系ステロイド１モル当り０．０２〜
０６２モルの範囲内の量で、および酸受容体の存在下に
使用する特許請求の範囲第１項〜第７項のいづれか１つ
に記載の方法。 - （９） 酸受容体が反応中に生成される遊離のハロゲン
化水素のすべてと結合するに少なくとも必要な聞で存在
する３級アミンである特許請求の範囲第１項〜第８項の
いづれか１つに記載の方法。 - （１０）複合体が１−（Ｎ−ジ置換アミノカルボニル）
−４−（３級アミノ）−ピリジニウム ハロゲニドであ
る特許請求の範囲第１項の方法。 - （１１）複合体が１−［Ｎ−ビス（２−クロルエチル）
アミノカルボニル リジニウム クロリドまたは１−［Ｎ−ビス（２−クロ
ルエチル リジニルピリジニウム クロリドから選ばれる特許請求
の範囲第９項の方法。 - （１２）使用する溶剤が塩化メチレン、クロロホルム、
クロルベンゼンまたはトルエンから選ばれる特許請求の
範囲第１項〜第１１項のいづれが１つに記載の方法。 - （１３）カルバモイル −クロルエチル）カルバモイル クロリドであり、そし
てステロイドがエストラジオール−１７βであって、場
合によりそのホスフェートまたは塩に ζ変えられるエ
ストラジオール−３−Ｎ−ビス（２−クロルエチル）カ
ルバメートを製造する特許請求の範囲第１項〜第１２項
のいづれか１つに記載の方法。 - （１４） Ｎ−ジ置換カルバモイル ハロゲニドと４−
（３級アミノ）ピリジンとの複合体であって、”ｌ−（
Ｎ−ジ置換アミノカルボニル）−４−（３級アミノ）−
ピリジニウム ハロゲニドである複合体。 - （１５）、１ − ［Ｎ−ビス（２−クロルエチル）ア
ミノ−カルボニル］−４−（３級アミノ）−ピリジニウ
ム クロリドである特許請求の範囲第１４項の複合体。 ５ − - （１６）１−［Ｎ−ビス（２−クロルエチル）アミノカ
ルボニル］−４−ジメチルアミノ−ピリジニウム クロ
リドおよび１−［Ｎ−ビス（２−クロルエチル）アミノ
カルボニル］−４−ピロリジニルピリジニウム クロリ
ドである特許請求の範囲第１４項または第１５項の複合
体。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8305596A SE8305596D0 (sv) | 1983-10-12 | 1983-10-12 | A selective acylation method |
| SE8305596-2 | 1983-10-12 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5062067A Division JPH0720938B2 (ja) | 1983-10-12 | 1993-03-22 | 新規アシル化剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6097996A true JPS6097996A (ja) | 1985-05-31 |
| JPH0559920B2 JPH0559920B2 (ja) | 1993-09-01 |
Family
ID=20352856
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59214025A Granted JPS6097996A (ja) | 1983-10-12 | 1984-10-12 | 選択的アシル化方法 |
| JP5062067A Expired - Lifetime JPH0720938B2 (ja) | 1983-10-12 | 1993-03-22 | 新規アシル化剤 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5062067A Expired - Lifetime JPH0720938B2 (ja) | 1983-10-12 | 1993-03-22 | 新規アシル化剤 |
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| Country | Link |
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| DE (1) | DE3475308D1 (ja) |
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| DE19906159A1 (de) * | 1999-02-09 | 2000-08-10 | Schering Ag | 16-Hydroxyestratriene als selektiv wirksame Estrogene |
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-
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-
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- 1984-10-03 AT AT84111804T patent/ATE38840T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1984-10-03 DE DE8484111804T patent/DE3475308D1/de not_active Expired
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-
1993
- 1993-03-22 JP JP5062067A patent/JPH0720938B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
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