JPH06199843A - ５−フルオロウラシル誘導体 - Google Patents
５−フルオロウラシル誘導体Info
- Publication number
- JPH06199843A JPH06199843A JP22977491A JP22977491A JPH06199843A JP H06199843 A JPH06199843 A JP H06199843A JP 22977491 A JP22977491 A JP 22977491A JP 22977491 A JP22977491 A JP 22977491A JP H06199843 A JPH06199843 A JP H06199843A
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- JP
- Japan
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- fluorouracil
- derivative
- compound
- glyceric acid
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- Pending
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 式
【化１】
式中、Ｙは水素原子又は式
【化２】
の基を表わし；Ｒ1及びＲ2は同一もしくは相異なり、そ
れぞれ水素原子又は低級アルキル基を表わす、で示され
る５‐フルオロウラシル誘導体。 【効果】 本化合物は優れた癌細胞増殖抑制作用を有し
ており、制癌剤として有用である。
れぞれ水素原子又は低級アルキル基を表わす、で示され
る５‐フルオロウラシル誘導体。 【効果】 本化合物は優れた癌細胞増殖抑制作用を有し
ており、制癌剤として有用である。
Description
【０００１】本発明は新規な５‐フルオロウラシル誘導
体に関し、さらに詳しくは下記式
体に関し、さらに詳しくは下記式
【０００２】
【化３】
【０００３】式中、Ｙは水素原子又は式
【０００４】
【化４】
【０００５】の基を表わし；Ｒ1及びＲ2は同一もしくは
相異なり、それぞれ水素原子又は低級アルキル基を表わ
す、で示される５‐フルオロウラシル誘導体に関する。
相異なり、それぞれ水素原子又は低級アルキル基を表わ
す、で示される５‐フルオロウラシル誘導体に関する。
【０００６】５‐フルオロウラシル（５‐ＦＵ）は癌細
胞に対する極めて強い細胞増殖抑制作用を有している
が、毒性が非常に強く医薬として使用することができな
い。この５‐ＦＵの毒性を軽減することを目的として下
記式
胞に対する極めて強い細胞増殖抑制作用を有している
が、毒性が非常に強く医薬として使用することができな
い。この５‐ＦＵの毒性を軽減することを目的として下
記式
【０００７】
【化５】
【０００８】で示されるフトラフールが開発さて、制癌
剤として臨床的に使用されているが、５‐ＦＵに比べて
癌細胞の増殖抑制作用がかなり低下するという難点があ
る。
剤として臨床的に使用されているが、５‐ＦＵに比べて
癌細胞の増殖抑制作用がかなり低下するという難点があ
る。
【０００９】本発明により提供される前記式（I）の化
合物は、後述する試験例に示すとおり、５‐ＦＵに比べ
ると若干劣るが、フトラフールよりもはるかに強い癌細
胞の増殖抑制作用を示し、制癌剤として使用することが
大いに期待される。
合物は、後述する試験例に示すとおり、５‐ＦＵに比べ
ると若干劣るが、フトラフールよりもはるかに強い癌細
胞の増殖抑制作用を示し、制癌剤として使用することが
大いに期待される。
【００１０】前記式（I）において、Ｒ1及び／又はＲ2
によって表わされうる低級アルキル基は直鎖状もしくは
分岐鎖状のいずれであってもよく、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル等が挙げられる。
によって表わされうる低級アルキル基は直鎖状もしくは
分岐鎖状のいずれであってもよく、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル等が挙げられる。
【００１１】本発明の式（I）の化合物は、例えば下記
式
式
【００１２】
【化６】
【００１３】で示される５‐フルオロウラシル（５‐Ｆ
Ｕ）を下記式
Ｕ）を下記式
【００１４】
【化７】
【００１５】式中、Ｒ1及びＲ2は前記定義のとおりであ
る。
る。
【００１６】で示されるグリセリン酸誘導体又はその反
応性誘導体でアミド化することにより製造することがで
きる。
応性誘導体でアミド化することにより製造することがで
きる。
【００１７】５‐フルオロウラシル（５‐ＦＵ）の式
（III）のグリセリン酸誘導体又はその反応性誘導体に
よるアミド化は、ペプチド化学におけるそれ自体既知の
アミド化反応を利用して行なうことができる。
（III）のグリセリン酸誘導体又はその反応性誘導体に
よるアミド化は、ペプチド化学におけるそれ自体既知の
アミド化反応を利用して行なうことができる。
【００１８】例えば、式（I）化合物は、５‐ＦＵを式
（III）のグリセリン酸誘導体のハライドと、塩基の存
在下に反応させることによりる。製造することができ
る。この際グリセリン酸誘導体ハライドの使用量をコン
トロールすることにより、Ｙが水素原子である式（I）
の化合物［以下、化合物（Iａ）という］又はＹが式
（III）のグリセリン酸誘導体のハライドと、塩基の存
在下に反応させることによりる。製造することができ
る。この際グリセリン酸誘導体ハライドの使用量をコン
トロールすることにより、Ｙが水素原子である式（I）
の化合物［以下、化合物（Iａ）という］又はＹが式
【００１９】
【化８】
【００２０】の基を表わす式（I）の化合物［以下、化
合物（Iｂ）という］を生成せしめることができる。
合物（Iｂ）という］を生成せしめることができる。
【００２１】上記反応は、一般に約０°〜約３０℃間の
温度、好ましくは約０°ないしほぼ室温において実施す
ることができる。該ハライドの使用量は厳密に制限され
るものではないが、通常、化合物（Iａ）を目的とする
場合には、５‐ＦＵ１モル当り１〜３モル、特に１〜２
モルの範囲内で使用するのが好都合であり、また化合物
（Iｂ）を目的とする場合には、５‐ＦＵ１モル当り２
〜４モルの範囲内で使用するのが好都合である。また、
塩基としては、例えば、トリクエチルアミン、ピリジン
などの第三級アミン類；炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどの無機ア
ルカリ等を使用することができ、その使用量は一般に該
ハライド１モル当り１〜２モル、好ましくは１.２〜１.
５モルの範囲内とすることができる。
温度、好ましくは約０°ないしほぼ室温において実施す
ることができる。該ハライドの使用量は厳密に制限され
るものではないが、通常、化合物（Iａ）を目的とする
場合には、５‐ＦＵ１モル当り１〜３モル、特に１〜２
モルの範囲内で使用するのが好都合であり、また化合物
（Iｂ）を目的とする場合には、５‐ＦＵ１モル当り２
〜４モルの範囲内で使用するのが好都合である。また、
塩基としては、例えば、トリクエチルアミン、ピリジン
などの第三級アミン類；炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどの無機ア
ルカリ等を使用することができ、その使用量は一般に該
ハライド１モル当り１〜２モル、好ましくは１.２〜１.
５モルの範囲内とすることができる。
【００２２】上記反応は通常不活性溶媒中で行なうこと
ができ、用いうる溶媒としては、例えば、塩基メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエチレン、ト
リクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素；エチルエ
ーテル、メチルセロソルブなどの脂肪族エーテル類；ベ
ンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；アセトニトリ
ル等が挙げられる。
ができ、用いうる溶媒としては、例えば、塩基メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエチレン、ト
リクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素；エチルエ
ーテル、メチルセロソルブなどの脂肪族エーテル類；ベ
ンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素；アセトニトリ
ル等が挙げられる。
【００２３】また、本発明の式（I）の化合物は、５‐
ＦＵを前記式（III）のグリセリン酸誘導体それ自体
と、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）等の縮
合剤の存在下に直接反応させるか、或いは５‐ＦＵを式
（III）のグリセリン酸誘導体のエステル（例えばメチ
ルエステル、エチルエステル、ブチルエステルなど）と
反応させることによっても製造することができる。
ＦＵを前記式（III）のグリセリン酸誘導体それ自体
と、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）等の縮
合剤の存在下に直接反応させるか、或いは５‐ＦＵを式
（III）のグリセリン酸誘導体のエステル（例えばメチ
ルエステル、エチルエステル、ブチルエステルなど）と
反応させることによっても製造することができる。
【００２４】かくして得られる本発明の式（I）の化合
物は、一般的な既知の方法、例えば抽出、クロマトグラ
フィー、結晶化等又はそれらの組合せにより単離精製す
ることができる。
物は、一般的な既知の方法、例えば抽出、クロマトグラ
フィー、結晶化等又はそれらの組合せにより単離精製す
ることができる。
【００２５】本発明により提供される前記式（I）の５
‐フルオロウラシル誘導体は、以下に記載する癌細胞に
対するｉｎ ｕｉｔｒｏ試験の結果から明らかなよう
に、強力な癌細胞の増殖抑制作用を有しており、制癌剤
としての使用が大いに期待される。
‐フルオロウラシル誘導体は、以下に記載する癌細胞に
対するｉｎ ｕｉｔｒｏ試験の結果から明らかなよう
に、強力な癌細胞の増殖抑制作用を有しており、制癌剤
としての使用が大いに期待される。
【００２６】試験例：ｉｎ ｖｉｔｒｏ癌細胞増殖抑制試験 マウス白血病Ｐ３８８／ｓ ２×１０5個を牛胎仔血清
１０％を含むＲＰＭＩ１６４０培地に懸濁し、被検物質
（１ｍｇ／ｍｌとなるようにジメチルスルホキシドに溶
解し、さらにこれをリン酸緩衝液にて希釈して使用）の
存在下に２日間培養し、細胞増殖に対する影響を調べ、
５０％増殖抑制濃度ＩＣ50値（μｇ／ｍｌ）を決定す
る。その結果を下記表１に示す。
１０％を含むＲＰＭＩ１６４０培地に懸濁し、被検物質
（１ｍｇ／ｍｌとなるようにジメチルスルホキシドに溶
解し、さらにこれをリン酸緩衝液にて希釈して使用）の
存在下に２日間培養し、細胞増殖に対する影響を調べ、
５０％増殖抑制濃度ＩＣ50値（μｇ／ｍｌ）を決定す
る。その結果を下記表１に示す。
【００２７】
【表１】 表 １ 被検物質 ＩＣ50 後記実施例１の化合物 ０.１０ ５‐ＦＵ ０.０１７ フトラフール ０.４８ 次に実施例により本発明をさらに具体的に説明する。
【００２８】
実施例 １ １‐（Ｏ,Ｏ‐イソプロピリデン）グリセロイル‐５‐
フルオロウラシル（化合物（Iａ））
フルオロウラシル（化合物（Iａ））
【００２９】
【化９】
【００３０】グリセリン酸アセトニドカリウム塩（２.
５８ｇ、１４ｍｍｏｌ）を乾燥エーテル（３０ｍｌ）に
懸濁させ、その中へ塩化チオニル（１.８０ｇ、１５ｍ
ｍｏｌ）のエーテル（５ｍｌ）溶液を滴下する。滴下後
２時間還流させた後、室温に冷却し、沈殿を吸引ロ過す
る。ロ液を減圧濃縮し、残渣をグリセリン酸アセトニド
酸塩化物として用いる。
５８ｇ、１４ｍｍｏｌ）を乾燥エーテル（３０ｍｌ）に
懸濁させ、その中へ塩化チオニル（１.８０ｇ、１５ｍ
ｍｏｌ）のエーテル（５ｍｌ）溶液を滴下する。滴下後
２時間還流させた後、室温に冷却し、沈殿を吸引ロ過す
る。ロ液を減圧濃縮し、残渣をグリセリン酸アセトニド
酸塩化物として用いる。
【００３１】５‐フルオロウラシル（１.３０ｇ、１０
ｍｍｏｌ）とピリジン（１.１１ｇ、１４ｍｍｏｌ）お
よび乾燥アセトニトリル（２５ｍｌ）の混合物を０℃に
冷却し、この混合物へ上記の酸塩化物のアセトニトリル
溶液（１０ｍｌ）を滴下する。１時間０℃でかくはんし
た後、室温で１２時間かくはんする。反応終了後、エバ
ポレーターで溶媒を除去し、残渣にクロロホルム（４０
ｍｌ）を加える。結晶が析出するので吸引ロ過を行う。
この結晶は生成物の一部であるため、加熱クロロホルム
で洗浄する。一方、ロ液はシリカゲルカラムクロマトグ
ラフで精製し、ベンゼン‐アセトン（３：１）の溶媒で
留出した部分より１‐（Ｏ,Ｏ‐イソプロピリデン）グ
リセロイル‐５‐フルオロウラシルが得られる。収量は
クロロホルムより析出した結晶をあわせ１.１５ｇ（収
率４４.６％）。Ｍｐ２５７‐２６０℃ＩＲ：３１００
ｃｍ-1（ＮＨ）、１７３０、１６６０ｃｍ-1（Ｃ＝
Ｏ）、１２４ ０ｃｍ-1（―Ｏ―） ＮＭＲ：δ＝１.３１（３Ｈ，ｓ）、１.４４（３Ｈ，
ｓ）、４.２０（１Ｈ，ｄ）、４.２５（１Ｈ，ｄ）、
５.４２（１Ｈ，ｄｄ）、８.２０（１Ｈ，ｄ）、１２.
２（１Ｈ，ｂｒｓ）。
ｍｍｏｌ）とピリジン（１.１１ｇ、１４ｍｍｏｌ）お
よび乾燥アセトニトリル（２５ｍｌ）の混合物を０℃に
冷却し、この混合物へ上記の酸塩化物のアセトニトリル
溶液（１０ｍｌ）を滴下する。１時間０℃でかくはんし
た後、室温で１２時間かくはんする。反応終了後、エバ
ポレーターで溶媒を除去し、残渣にクロロホルム（４０
ｍｌ）を加える。結晶が析出するので吸引ロ過を行う。
この結晶は生成物の一部であるため、加熱クロロホルム
で洗浄する。一方、ロ液はシリカゲルカラムクロマトグ
ラフで精製し、ベンゼン‐アセトン（３：１）の溶媒で
留出した部分より１‐（Ｏ,Ｏ‐イソプロピリデン）グ
リセロイル‐５‐フルオロウラシルが得られる。収量は
クロロホルムより析出した結晶をあわせ１.１５ｇ（収
率４４.６％）。Ｍｐ２５７‐２６０℃ＩＲ：３１００
ｃｍ-1（ＮＨ）、１７３０、１６６０ｃｍ-1（Ｃ＝
Ｏ）、１２４ ０ｃｍ-1（―Ｏ―） ＮＭＲ：δ＝１.３１（３Ｈ，ｓ）、１.４４（３Ｈ，
ｓ）、４.２０（１Ｈ，ｄ）、４.２５（１Ｈ，ｄ）、
５.４２（１Ｈ，ｄｄ）、８.２０（１Ｈ，ｄ）、１２.
２（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００３２】実施例 ２ １.３‐ビス［（Ｏ,Ｏ‐イソプロピリデン）グリセロイ
ル］‐５‐フルオロウラシル（化合物（Iｂ））
ル］‐５‐フルオロウラシル（化合物（Iｂ））
【００３３】
【化１０】
【００３４】実施例１と同様の方法によりグルセリン酸
アセトニドカリウム塩（２.５８ｇ、１４ｍｍｏｌ）と
塩化チオニル（１.８０ｇ、１５ｍｍｏｌ）より、グリ
セリン酸アセトニド酸塩化物を合成する。
アセトニドカリウム塩（２.５８ｇ、１４ｍｍｏｌ）と
塩化チオニル（１.８０ｇ、１５ｍｍｏｌ）より、グリ
セリン酸アセトニド酸塩化物を合成する。
【００３５】５‐フルオロウラシル（１.３０ｇ、１０
ｍｍｏ）を乾燥ピリジン（３０ｍｌ）中に懸濁させ、０
℃に冷却し、上記の酸塩化物のアセトニトリル（５ｍ
ｌ）溶液を滴下する。０℃で１時間かくはん後、室温で
１２時間かくはんする。反応終了後ピリジンを減圧濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い
精製する。ベンゼン‐アセトン（１０：１）の溶媒で留
出した部分より、１,３‐ビス［Ｏ,Ｏ‐イソプロピリデ
ン）グリソロイル］‐５‐フルオロウラシルが得られ
る。収量１.１８ｇ（収率３１％）、油状物質。
ｍｍｏ）を乾燥ピリジン（３０ｍｌ）中に懸濁させ、０
℃に冷却し、上記の酸塩化物のアセトニトリル（５ｍ
ｌ）溶液を滴下する。０℃で１時間かくはん後、室温で
１２時間かくはんする。反応終了後ピリジンを減圧濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い
精製する。ベンゼン‐アセトン（１０：１）の溶媒で留
出した部分より、１,３‐ビス［Ｏ,Ｏ‐イソプロピリデ
ン）グリソロイル］‐５‐フルオロウラシルが得られ
る。収量１.１８ｇ（収率３１％）、油状物質。
【００３６】ＩＲ：１７４０ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）、１２０
０ｃｍ-1、１１００ｃｍ-1、１０６０ｃｍ-1（―Ｏ
―）。
０ｃｍ-1、１１００ｃｍ-1、１０６０ｃｍ-1（―Ｏ
―）。
【００３７】ＮＭＲ：δ＝１.３７（６Ｈ，ｓ）、１.４
９（６Ｈ，ｓ）、４.１５（２Ｈ，ｄ）、４.２３（２
Ｈ，ｄ）、４.６２（２Ｈ，ｄ）、８.８１（１Ｈ，
ｄ）。
９（６Ｈ，ｓ）、４.１５（２Ｈ，ｄ）、４.２３（２
Ｈ，ｄ）、４.６２（２Ｈ，ｄ）、８.８１（１Ｈ，
ｄ）。
Claims (1)
- 【請求項１】 式 【化１】 式中、Ｙは水素原子又は式 【化２】 の基を表わし；Ｒ1及びＲ2は同一もしくは相異なり、そ
れぞれ水素原子又は低級アルキル基を表わす、で示され
る５‐フルオロウラシル誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22977491A JPH06199843A (ja) | 1991-08-16 | 1991-08-16 | ５−フルオロウラシル誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22977491A JPH06199843A (ja) | 1991-08-16 | 1991-08-16 | ５−フルオロウラシル誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06199843A true JPH06199843A (ja) | 1994-07-19 |
Family
ID=16897468
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22977491A Pending JPH06199843A (ja) | 1991-08-16 | 1991-08-16 | ５−フルオロウラシル誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06199843A (ja) |
-
1991
- 1991-08-16 JP JP22977491A patent/JPH06199843A/ja active Pending
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