CS199656B2

CS199656B2 - Způsob výroby ortho-substituovaných fenoxyalkylaminoderivátů

Info

Publication number: CS199656B2
Application number: CS776476A
Authority: CS
Inventors: Ryoji Kikumoto; Akihiro Tobe; Shinji Tonomura; Hidenobu Ikoma; Kazuo Honda
Original assignee: Mitsubishi Chem Ind
Priority date: 1976-11-30
Filing date: 1976-11-30
Publication date: 1980-07-31

Description

Předmětem vynálezu je způsob výroby ortho-substituovaných fenoxyalkylaminoderlvátů.

V práci, kterou uveřejnili L. C. Cheney a spol. v J. Am. Chem. Soc. 71, Θ0 (1949), jsou popsány různé deriváty difenylmethanu s jedním substituentem v ortho-poloze, například se skupinou

2-dimethylaminoethoxylovou,

2-diethylaminoethoxylovou,

2-morfolinoethoxylovou,

2- (1-piperidyl) ethoxylovou,

2- isopropylaminoethoxylovou,

3- (1-plperidyl) propoxylovou,

3-dimethylaminopropoxylovou,

3-dibutylaminopropoxylovou.

V téže práci je současně uvedeno, že se vyznačuje 2-(2-aminoethoxy)dlfenylmethan a 2-(3-aminopropoxy)difenylmethan při pokusech na zvířatech antihistaminovými účinky, jakož i lokálně anestetickým působením.

Pokusy bylo zjištěno, že 2-(3-dimethylaminopropoxyjdifenylmethan, popsaný rovněž v uvedené práci, nemá žádné antidepresívní účinky.

Belgický patentový spis 831514 (totožný s francouzským patentovým spisem číslo 2 278 329) popisuje pouze tyto 2 dále uvedené sloučeniny

roby nových ortho-substituovaných fenoxy alkylaminoderivátů obecného vzorce I které jsou ve vztahu ke sloučeninám podle tohoto vynálezu.

Předmětem tohoto vynálezu je způsob vý199656

kde

R2 znamená benzylovou skupinu, n znamená 4 nebo 5 a Ri znamená alkylaminoskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo l-piperldylovou skupinu, nebo

Rz znamená benzylovou skupinu, n znamená 3 a Ri znamená alkylaminoskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,ť nebo

R2 znamená fenoxylovou skupinu, n znamená 4 nebo 5 a Ri znamená aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, nebo

R2 znamená fenylthioskupinu, n znamená a Ri znamená alkylaminoskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo

Rž znamená fenylthioskupinu, n znamená a Ri znamená aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, dialkylaminoskuplnu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo morfolinovou skupinu, nebo

R2 znamená fenylthioskupinu, n znamená 5 a Ri znamená dialkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo morfolinovou skupinu, nebo·

R2 znamená 1-fenylethylovou skupinu, n znamená 4 a Ri znamená aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, něho

R2 znamená 1-fenylethylovou skupinu, n znamená 3 a Ri znamená dimethylaminoskupinu, nebo

Rz znamená fenylovou skupinu, n znamená 4 a Ri znamená aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, jakož i odpovídajících farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami.

Způsob podle vynálezu se vyznačuje tím, že se na ortho-substituovaný (ω-halogenalkoxy)benzenový derivát obecného vzorce II

kde X znamená atom halogenu a R2 a n mají výže uvedené významy, působí aminem obecného vzorce III

Rl—Η , (ΠΙ) kde Ri má výše uvedený význam, načež se získaná sloučenina popřípadě převádí na adiční sůl s kyselinou.

Soli sloučenin obecného vzorce I se mohou odvozovat od organických nebo anorganických kyselin, a jako speciální příklady kyselin, které se hodí pro přípravu solí, je možno uvést kyselinu octovou, jantarovou, adipovou, propionovou, vinnou, jablečnou, maleinovou, citrónovou, benzoovou, toluensulfonovou, methansulfonovou, chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou a dusičnou.

Za zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I je možno označit tyto látky:

2- (4-methylaminobutoxy) difenylmethan,

2- (4-ethylaminobutoxy) difenylmethan,

2- (5-methylaminopentyloxy) difenylmethan,

2- (4-methylaminobutoxy) dif enylether,

2- (4-dimethylaminobutoxy) dif enylether,

2- (5-methylaminopentyloxy) dif enylether,

2- (3-methylaminopropoxy Jdifenylsulfid,

2-(4-methylaminobutoxy jdifenylsulfid,

2- (4-dimethylaminobutoxy) dif enylsulfid,

2-(5-methylaminopentyloxy jdifenylsulfid,

2- (3-methylaminopropoxy) difenylmethan,

2- (4-methylaminobutoxy) dif enylmethylmethan,

2- (4-dimethylaminobutoxy j dif enylmethylmethan,

2- (3-dimethylaminopr opoxy) dif eny 1methylmethan,

2- (4-methylaminobutoxy J difenyl,

2- (4-aminobutoxy) difenyl,

2- (4-dimethylaminobutoxy) difenyl.

Sloučeniny obecného vzorce II, které se používají při postupu podle tohoto vynálezu jako výchozí látky, se mohou připravovat známým způsobem reakcí odpovídajícím způsobem ortho-substituovaného fenolu s 1,3-dihalogenpropanem, 1,4-dihalogenbutanem nebo 1,5-dihalogenpentanem za přítomnosti báze:

Jako speciální příklady aminů obecného vzorce III, které se dají použít při postupu podle tohoto vynálezu, je možno jmenovat amoniak, primární aminy, jako je methylamin, ethylamin nebo Isopropylamin, sekundární aminy, jako je dimethylamin, diethylamin, N-methylethylamin, morfolin, piperidin, 4-methylpiperazin nebo pyrrolidin.

Množství použitého aminu činí 1 až 100 molů na 1 mol ortho-substituovaného ω-halogenalkoxybenzenového derivátu. S výhodou se amin používá v nadbytku, protože se tím urychlí průběh reakce. Reakci je možno provést bez rozpouštědla, s výhodou se však provádí v homogenní fázi v prostředí rozpouštědla, jež se chová jako inertní za podmínek reakce.

Jako speciální příklady použitelných rozpouštědel je možno uvést vodu, dioxan, tet19 9 6 56 rahydrofuran, dimethylsulfoxid, nižší alifatické alkoholy a jejich směsi.

Reakce proběhne uspokojivě v poměrně širokém teplotním rozmezí. Obecně se provádí reakce za teploty v rozmezí od 20 do 150 °C. Doba reakce závisí na reakční teplotě a na reaktivitě výchozích sloučenin; obecně se jedná o 10 minut až 40 hodin. Reakce se provádí s výhodou za přítomnosti sloučeniny, vázající halogenovodíky, protože se tím zvýší reakční rychlost.

Jako příklady použitelných sloučenin, vázajících halogenovodíky, je možno uvést anorganické zásady, jako je hydroxid draselný, hydroxid sodný, uhličitan draselný nebo sodný, a dále terciární aminy, jako je pyridin a triethylamin. Množství použité báze se pohybuje s výhodou od 1 až do 5 molů na mol ortho-substituovaného ω-halogenalkoxybenzenového derivátu.

Neipoužije-li se látka vázající halogenovodíky, pak reaguje ortho-substituovaný ω-amlnoalkoxybenzenový derivát s halogenovodíkem, vznikajícím při reakci, za vzniku odpovídající soli.

Soli ortho-substituovaných ω-aminoalkoxybenzenových derivátů se připravují reakci bazických sloučenin s kyselinou.

Ortho-substituované ω-aminoalkoxybenzenové deriváty a jejich soli se čistí krystalizací z rozpouštědla, jako je směs ethanolu a diethyletheru.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou cennými léčivy s thymoleptickou a antikonvulsní účinností. To bylo dokázáno pokusy na zvířatech.

Sloučeniny obecného vzorce I byly testovány na myších se zřetelem na jejich případný antidepresívní, sedativní, antikonvulsní a anticholinergický účinek. K tomuto účelu se sloučeniny injikují intraperitoneálně myším, a jejich účinek se srovnává s účinkem 3- (3-dimethylaminopropylidein) -1,2,4,5-dibenzocyklohepta-1,4 dienu (amitriptylinu).

Antidepresívní účinek byl zjišťován na podkladě antagonismu hypothermie, vyvolané reserpinem v dávce 5 mg/kg i. p. (viz P. S. J. Spencer „Antidepressant Drugs“, vyd.

S. Garattinu a Μ. N. G. Duhes, Excerpta Medica Foundation, Amsterdam 1967, str. 194 až 204). Antireserpinová účinnost se vyjadřuje jako relativní účinnost s tím, že amitriptylin má účinnost 1.

Akutní toxicita byla propočtena podle postupu Litchfielda a Wilcoxona.

Útlum centrální nervové soustavy byl sledován podle schopnosti sloučenin vyvolávat katalepsii za měření testem, který popsali

S. Courvoisier, R. Ducrot, L. Julou v „Psychotropie Drugs“, vyd. S. Garattinu, V. Ghetti (1957), str. 373, jakož i za použití sloučenin, ovlivňujících spontánní motilitu. (Spontánní motilita se měří za použití zařízení „Animex“).

Protizánětlivá účinnost se stanovuje na podkladu antagonismu tonických křečí, vyvolaných elektrošokem [L. S. Goodman, M. Singh Grewal, W. C. Brown a E. A. Swinyard, J. Pharmacol. Exptl. Therap. 108, 168 (1953)].

Centrální anticholinergická účinnost byla stanovena na podkladě tremoru, vyvolaného u myší tremorinem [G. M. Everett, L. E. Bloucus a J. M. Sheppard, Science 124, 79 (1956)].

Výsledky jsou uvedeny v tabulkách I a II, kde hodnoty EDso znamenají takovou dávku testované sloučeniny, jež potlačuje z 50<% odpovídající reakci.

199956

TABULKA I

Antireserpinová účinnost Sloučenina

Relativní aktivita

Hydrochlorid 2- (4-methylaminobutoxy) difenylmethanu 0,73

Hydrochlorid 2- (4-ethylaminobutoxy) difenylmethanu 0,53

Hydrochlorid 2- (5-methylaminopentyloxy) difenylmethanu 0,54

Hydrochlorid 2- (3-dimethylaminopropoxy ) difenylmethanu 0,00

Hydrochlorid 2-(4-methylaminobutoxy)difenyletheru 1,10

Hydrochlorid 2- (4-dimethylaminobutoxy) difenyletheru 0,58

Hydrochlorid 2-(5-methylaminopentyloxy)difenyletheru 0,57

Hydrochlorid 2- (4-methylaminobutoxy)difenylsulfidu 0,90

Hydrochlorid 2- (4-dimethylaminobutoxy) difenylsulfidu i 0,70

Hydrochlorid 2- (3-methylamlnopropoxy) difenylsulfidu 0,60

Hydrochlorid 2- (3-methylaminopropoxy) difenylmethanu 0,56

Hydrochlorid 2-(3-dimethylaminopropoxy)- . difenylmethanu 0,00

Hydrochlorid 2- (2-dimethylaminoethoxy)difenylmethanu 0,00

Hydrochlorid 2- (2-methylaminoethoxy) difenylmethanu 0,00

Hydrochlorid 2- (4-methylaminobutoxy )difenylmethylmethanu 0,66

Hydrochlorid 2-(4-dimethylaminobutoxy )difenylmethylmethanu 0,36

Hydrochlorid 2- (3-dimethylaminopropoxy) difenylmethylmethanu 0,34

Hydrochlorid 2- (4-methylaminobutoxy) difenylu 0,99

Hydrochlorid 2-(4-aminobutoxy) difenylu 0,59

Hydrochlorid 2- (4-dimethylaminobutoxy) difenylu 0,45

Amitriptylin 1,00

LDso (mg/kg) intraperltoneální

173

120

160

100

120

130

135

160

140

110

155

137

100

TABULKA II

Zánětlivé procesy tlumící, antikonvulsní a centrálně anticholinergické účinnosti

Sloučenina Antikonvulsní účinnost

ED50 _(mg/kg, i, p.)

Hydrochlorid 2-(4-methylaminobutoxyjdifenylmethanu 45

Hydrochlorid 2-(4-methylaminobutoxyjdifenyletheru 32

Hydrochlorid 2-(4-methylaminobutoxyjdifenylsulfidu nad 60

Hydrochlorid 2-(3-methylaminopropoxyjdifenylmethanu 40

Hydrochlorid 2-(4-methylaminobutoxy J difeny lmethylmethanu 25

Hydrochlorid 2-(4-methylaminobutoxyjdifenylu 14

Hydrochlorid 2-(4-aminobutoxyjdifenylu 14

Amitriptylin 16

Svalově relaxační účinnost ED50 (mg/kg, i. p.)	Útlum spontánní motility EDso (mg/kg, i. p.)	Antitremorový účinek ED50 (mg/kg, i. p.)
80	70	nad 60
60	60	30
50	nad 60	30
65	90	42
nad 60	32	20
40	³⁰	²⁰
50	40	60
15	18	4

Z obou tabulek I a II je možno vyčíst, že ortho-substituované fenoxyalkylaminoderiváty obecného vzorce I mají antireserpinovou účinnost, kterou je možno srovnávat s amitriptylinem, a to za nižší toxicity a za slabšího útlumu centrálního nervového systému, jakož 1 nižší anticholinergické účinnosti.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat orálně, subkutánně, intravenézně, intramuskulárně nebo intraperitoneálně. Dávkování se řídí kromě jiného podle stáří, zdravotního stavu a hmotnosti léčeného, podle obtížnosti deprese, podle kadence léčby i podle druhu požadovaného účinku. Obecně se pohybuje dávkování léčiva mezi 0,5 až 50 mg/kg, s výhodou pak v rozmezí 1 až 30 mg/kg hmotnosti těla a za jeden den.

Forma podávání léčiva není jakkoli omezována, a jako příklady je možno uvést tablety, kapsle, prášky, roztoky nebo suspenze k orálnímu nebo parenterálnímu podávání. Obsah léčiva v dávkovači formě se pohybuje od 0,5 do 90 %, přepočteno na celkovou hmotnost přípravku.

Přípravky mohou vedle léčiva obsahovat pevný nebo kapalný nosič. Jako příklady použitelných kapalných nosičů je možno uvést vodu, podzemnicový olej, olej ze sójových bobů, minerální olej a sezamový olej. Jako příklady nosičů pro parenterální použití je možno· uvést roztoky chloridu sodného a cukru, dále glykoly, jako je ethylenglykol, propylenglykol a polyethylenglykol. Roztok chloridu sodného obsahuje 0,5 až 20, s výhodou 1 až 10 hmotnostních o/_o léčiva.

Dále připojené příklady vysvětlují blíže postup podle tohoto vynálezu:

Příklad 1

Roztok 5,0 g 2-(4-brombutoxyj difenyletheru a 30 ml 40% vodného roztoku dimethylaminu v prostředí 100 ml ethanolu se ponechá stát 8 hodin za teploty místnosti, načež se ethanol a nadbytečný dimethylamin oddestiluje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 2 N roztok hydroxidu sodného, a alkalízovaná reakční směs se extrahuje diethyletherem. Roztok v etheru se zahustí, ke zbytku se přidá 2 N roztok chlorovodíkové kyseliny, a získaný roztok se zahustí do sucha. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethanolu a diethyletheru, a ve výtěžku 4,6 g se získá hydrochlorid 2- (4-dimethylaminobutoxy J difenyletheru, t. t. 131 až 135 °C.

Příklad 2

Roztok 5,0 g 2- (5-brompentyloxy) difeny 1etheru a 6 g methylaminu v 100 ml ethanolu se zahřívá v zatavené trubici 2 hodiny na 50 ^CC. Potom se ethanol a nadbytek methylaminu oddestiluje za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 2 N roztok hydroxidu sodného, a alkalizovaná reakční směs se extrahuje diethyletherem. Do roztoku v diethyletheru se zavede proud suchého chlorovodíku, vzniklá sraženina se odfiltruje, a surový produkt se překrystaluje ze směsi ethanolu a diethyletheru. Ve výtěžku 4,2 g se získá hydrochlorid 2-(5-methylaminopentyloxyjdifenyleitheru, t. t. 88 až 90 ^CC.

Příklad 3

Roztok 5,0 g 2-(4-brombutoxy)difenylu v 10 g isopropylaminu se nechá stát 5 hodin za teploty místnosti; potom se nadbytek isopropylaminu oddestiluje za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 2 N roztok hydroxidu sodného, a alkalizovaná reakční směs se extrahuje diethyletherem. Po zahuštění roztoku v etheru se přidá ke zbytku 2 N roztok kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se zahustí do sucha. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethanolu a diethyletheru. Ve výtěžku 4,5 g se izoluje hydrochlorid 2-(5-isopropylaminobutoxy) difenylu o t. t. 172 až 177 ^CC.

Příklady 4 až 47

Za použití postupů, popsaných v příkla dech 1, 2 nebo 3 a vhodných výchozích sípu čenin se připraví tyto dále uvedené produk ty:

TABULKA

Příklad č. Sloučenina Sůl s Příprava T. t. °C podle příkladu

1Z

O-ÍCH^N (CH₃)_z ⁴

O-íCH^NHCl·^

HCl

135 - 138

87,5 — 89,5

104 — 106

112 — 113

114 - 119

(0p^CP2—íll

HCl

87-91

173 — 177

139 - 142

129 — 133

Příklad č.

193656

Sloučenina

Sůl s Příprava T. t. °C podle příkladu

HCl

82,5 — 84,5

HCl

O-(CH_z)_sN(CH₃)_z

O°Ó

O-(CH_z)_¥NH_z

HCl

139 — 141,5

112 — 116

104 — 108 — 95

7?

0’ f^Xp-0-γ^ ^ícřiv£J>

HCl

141 — 144

O°-^íc%-O

HCl

106 — 110

HCl

200 — 208

OÍCH^NfcHfa

HCl

140 — 146

O-ÍCH^NHC^

HCl — 102

Q’TÓ

0-(0Η_ζ^ΝΗ_ζ

HCl — 81

22>

Příklad č.

Sloučenina Sůl β Příprava podle příkladu

T. t. °C

o-(ch_z)^nhch₂

HC1

143 — 147

O-(^CHn!i^N(CH3^}2.

HC1

- 100,5

Q-ÍCH^NHCH^

HC1 prášek

o-íCH^Nfc^

HC1 — 98 ze

, v__y

HG1

106 — 109 ze

σΥΟή,ν,θ

HC1

126 — 128

O-

2HC1

180 — 187

O~(CHJ NHCH ” Ο^-τ5

HC1

148 — 152

O-(CH_z)₂NHC_zH₅

HC1

153 — 154

OrxÓ

HCl

HC1

155 - 158

117,5 — 119

Příklad č.

Sloučenina

Sůl s Příprava T. t. °C podle příkladu

HC1

109 — 111

VóCU aťc^fc_% ” ΟΠζτΟ

O-ÍCH^sNHCWj ’· QSÓ

HC1

153 — 154

142 — 144

102 — 105

3*QC

Vcw.vx

OiCH^NfCH^

HC1

121 — 122

O-ÍCH^N (CHJz

HC1

115 — 118

O~(CH_z)_hNti_z

ΟΓΊ

HC1

155 — 158

Ύγ, o-(ch₂),nhch₃

HC1

142 — 144 o-(ch_z),nhch_zch₃

Z

HC1

146 — 148

O-(CHJ_SN (CH₃)

Cn

HC1

98 — 104

Cn

Cr(CH^n_z

HC1

124 — 126

199636

Příklad č.

Sloučenina

Sůls Příprava T. t. °C podle příkladu

Claims

Způsob výroby ortho-substituovaných fenoxyalkylaminoderivátů obecného vzorce I kde

Rž znamená benzylovou skupinu, n znamená 4 nebo 5 a Ri znamená alkylaminoskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo 1-piperidylovou skupinu, nebo

Rz znamená benzylovou skupinu, n znamená 3 a Ri znamená alkylaminoskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo

Rž znamená fenoxylovou skupinu, n znamená 4 nebo 5 a Ri znamená aminoskuplnu, alkylaminoskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupinu s
2 až 6 atomy uhlíku, nebo

Rž znamená fenylthloskupinu, n znamená
3 a Ri znamená alkylaminoskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo

Rž znamená fenylthioskupinu, n znamená
4 a Ri znamená aminoskupinu, alkylamino-, skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupinu s 2 až 6 atomy uhlíku či morfolinovou skupinu, nebo

Rž znamená fenylthioskupinu, n znamená
5 a Ri znamená dialkylaminoskupinu s 2 až
6 atomy uhlíku nebo morfolinovou skupinu, nebo

HC1 3 146 — 150

HC1 3 153 — 158

VYNALEZU

Rz znamená 1-fenylethylovou skupinu, n znamená 4, Ri znamená aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, nebo

Rž znamená 1-fenylethylovou skupinu, n znamená 3 a Ri znamená dímethylaminoskupinu, nebo·

Rž znamená fenylovou skupinu, n znamená 4, a Ri znamená aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, jakož i odpovídajících farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami, vyznačený tím, že se na ortho-substituovaný (ω-halogenalkoxy) benzenový derivát obecného vzorce II

O-ÍCH^ta/ kde X znamená atom halogenu, a Rž i n mají výše uvedené významy, působí aminem obecného vzorce III

Ri-H , (III) kde Ri má výše uvedené významy, a případně se získaná sloučenina převádí na sůl reakcí s kyselinou.