PL168468B1 - Sposób wytwarzania nowych czwartorzedowych zwiazków amoniowych estrów kwasutienylokarboksylowego i aminoalkoholi PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych czwartorzedowych zwiazków amoniowych estrów kwasutienylokarboksylowego i aminoalkoholi PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL168468B1
PL168468B1 PL90286900A PL28690090A PL168468B1 PL 168468 B1 PL168468 B1 PL 168468B1 PL 90286900 A PL90286900 A PL 90286900A PL 28690090 A PL28690090 A PL 28690090A PL 168468 B1 PL168468 B1 PL 168468B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
thienyl
formula
group
general formula
methylbromide
Prior art date
Application number
PL90286900A
Other languages
English (en)
Other versions
PL286900A1 (en
Inventor
Rolf Banholzer
Rudolf Bauer
Richard Reichl
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6389619&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL168468(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Publication of PL286900A1 publication Critical patent/PL286900A1/xx
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of PL168468B1 publication Critical patent/PL168468B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Compositions Of Oxide Ceramics (AREA)
  • Disintegrating Or Milling (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych czwartorzedo- w ych zwiazków amoniowych estrów kwasu tieny- lokarboksylowego i aminoalkoholi o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza grupe o wzorze ogólnym 2, w którym Q oznacza jedna z dwuwartosciowych grup o wzorach -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH- albo o wzorze 3, R oznacza ewentualnie podstawiona przez chlorowiec albo przez grupe hydroksylowa grupe C1- C4-alkilowa, R' oznacza grupe C1-C4-alkilowa i przy czym dodatniemu ladunkowi atomu azotu przeciwsta- w iony jest równowaznik anionu /x/ , R1 oznacza grupe tienylowa, fenylowa, cyklopentylowa albo cyklohe- ksylowa, przy czym grupy te sa ewentualnie równiez podstawione grupa metylowa, a grupa tienylowa i fe- nylowa sa ewentualnie równiez podstawione fluorem albo chlorem, R2 oznacza grupe hydroksylowa, Ra oznacza atom wodoru, fluoru albo chloru, albo grupe metylowa, znamienny tym, ze ester o wzorze ogólnym 4, w którym R" oznacza grupe C1-C4-alkilowa, a R1, R2, i Ra maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie transestryfikacji aminoalkoholem o wzorze ogólnym 5, w którym Q i R maja wyzej podane znaczenie, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym albo w stanie stopionym, w obecnosci katalizatora transestryfikacji i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 6 czwartorze- duje sie reaktywna monopochodna Z-/C1-C4-alkil/ al- kanu, przy czym Z oznacza grupe odszczepialna. Wzór 1 Wzór 2 W zór 3 W zór 4 Wzór 5 W zór 6 PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych czwartorzędowych związków amoniowych estrów kwasu tienylokarboksylowego i aminoalkoholi.
Wytwarzane sposobem według wynalazku nowe związki odpowiadają wzorowi ogólnemu
1, w którym A oznacza grupę o wzorze ogólnym 2, w którym Q oznacza jedną z dwuwartościowych grup o wzorach -CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH- albo o wzorze 3, R oznacza
168 468 ewentualnie podstawioną przez chlorowiec albo przez grupę hydroksylową grupę Ci-Cą-alkilową, R' oznacza grupę Ci-Cą-alkilową i przy czym dodatniemu ładunkowi atomu azotu przeciwstawiony jest równoważnik anionu 1x1, Ri oznacza grupę tienylową, fenylową, cyklopentylową ałhn rvklnheksvlowa. nrzd czvm minv te sa ewentualnie również nodstawione pruna metvłow a.
— — - - j---------j i e o l * χ σχτ* y *’ a grupa tienylową i fenylowa są ewentualnie również podstawione fluorem albo chlorem, R2 oznacza grupę hydroksylową, Ra oznacza atom wodoru, fluoru albo chloru, albo grupę metylową; tworzą one również sole addycyjne z kwasami.
W związkach o wzorze ogólnym 1 korzystnie Ri oznacza grupę tienylową, a R2 grupę hydroksylową. Grupa -OA korzystnie posiada konfigurację a i wywodzi się np. od skopiny, tropiny, granatoliny albo 6,7-dehydroeroainy względnie odpowiednich norvwiąvków·; jednak grupa -OA wykazuje ewentualnie również konfigurację β, jak w pzoudotropinio i aseudozkoainie. Odpowiednimi grupami -OA są na przykład grupy o wzorach 7-14, przy czym podstawnik R oznacza korzystnie niższą grupę alkilową, jak grupę metylową, etylową, n-propylową albo izopropylową, a R' oznacza korzystnie grupę metylową. Jako podstawnik chlorowcowy dla R wchodzi w rachubę atom fluoru albo w drugiej kolejności atom chloru. Jeżeli R oznacza podstawioną przez chlorowiec albo przez grupę hydroksylową grapę alkilową, to chodzi korzystnie o grapę -CH2-CH2F względnie -CH2CH2OH. Zgodnie z tym grupa A oznacza na przykład grupy skopinową, N-etylonorskopinową, N-ivepropylenerzkopinową, tropinową, N-ivopropylonortropinową, 6,7-dehydrotropinową, Ν-βfluorootylonoreropinową, N-ivopropylo-6,7-dehydronortroainową, N-metylogranatolinową względnie odpowiednie związki czwartorzędowe, przy czym anion oznacza korzystnie Br' względnie CH3SO3'.
Jako reszta kwasowa w rachubę wchodzą przede wszystkim reszty o wzorach 16-24.
Dla zastosowania leczniczego odpowiednie są szczególnie związki czwartorzędowe, natomiast związki trzeciorzędowe poza tym, że stosuje się je jako substancje czynne, są ważnymi półproduktami. Opisane są w Acta Chem. Scan. 24, 1590ff trzeciorzędowe związki i ich wytwarzanie, ale nie ma tam żadnej wzmianki na temat ich farmakologicznego działania, zwłaszcza brak uwagi, że odpowiednie czwartorzędowe związki wyróżniają się długo utrzymującym się działaniem bronchospavmolitycznym.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki US nr 3 673 195 dotyczy trzeciorzędowych związków, które nadają się do leczenia choroby Parkinson'a, a więc do zupełnie innych celów niż związki wytwarzane sposobem według wynalazku.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych US nr 3 808 263 opisuje czwartorzędowe związki najbliższe naszym związkom, ale różniące się co najmniej tym, że zawierają one dwie dodatkowe grupy metylowe albo etylowe (mianowicie Ri i R2) i wykazują działanie przeciwcholinergiczne.
Badania porównawcze związków wytworzonych sposobem według wynalazku i związku najbardziej zbliżonego strukturalnie wykazały nieoczekiwanie, że znany związek ma znacznie gorsze działanie, a mianowicie już po 40 minutach spada ono do 0, podczas gdy póLLes działania hamującego związku według projektu wynalazczego wynosi 290 minut, to znaczy, że po tym czasie pozostaje zawsze 50% działania hamującego.
Związki według wynalazku o wzorze ogólnym 1 stanowią leki antycholinergiczne o silnej i długiej skuteczności. Przy dozowaniu w zakresie μg w przypadku inhalacji osiąga się okresy działania wynoszące co najmniej 24 godziny. Do tego toksyczność ich leży w takim samym zakresie, jak w przypadku produktu handlowego, bromku ipratropiowego, natomiast jednocześnie działanie lecznicze jest silniejsze.
Nowe związki o wzorze ogólnym 15 odpowiednio do swego charakteru, nadają się jako leki antycholinergicvne, np. do leczenia przewlekle zatykającego zapalenia oskrzeli oraz lekkiej do średnio-ciężkiej astmy, poza tym do leczenia o nieokreślonym uwarunkowaniu rzadkosku^ czów zatokowych. W przypadku schorzeń dróg oddechowych zaleca się stosowanie nowych substancji czynnych, zwłaszcza związków czwartorzędowych, drogą inhalacji, przez co wyklucza się w wysokim stopniu działania uboczne, natomiast w przypadku rzadkoskurczów zatokowych stosowanie następuje przeważnie dożylnie albo doustnie. Przy tym okazuje się jako korzystne to, że nowe związki mogą w wysokim stopniu nie wywierać wpływu na czynność ruchową żołądek/jelito. Wytwarzane sposobem według wynalazku nowe związki o wzorze ogólnym 1 przerabia się ze znanymi substancjami pomocniczymi i/albo nośnikami na przyjęte preparaty galenowe np. roztwory do inhalacji, zawiesiny w skroplonych areaollontach
1698468 aerozolowych, na preparaty zawierające lipozomy względnie prolipozomy, roztwory do wstrzykiwań, tabletki, drażetki, kapsułki, proszki do inhalacji do zastosowania w zwykłych urządzeniach do inhalacji. Niżej podane są przykłady preparatów
1. Dozowany aerozol substancja czynna według wynalazku 0,005% waggwych trioleinian sorbitanu 0,1% waggwych monofluorotrichlorometan i difluorodichlorometan 2 : 3 do 100% wagowych
Zawiesiną napełnia się zwykłe pojemniki aerozolowe z zaworkiem dozującym. Na jeden ruch zostaje oddane przeważnie 55 gl zawiesiny. Substancję czynną można ewentualnie dozować również wyżej, np. 0,02% wagowych.
2. Tabletki substancja czynna według wynalazku kwas krzemowy koloidalny cukier mlekowy skrobia ziemniaczana poliwinylopirolidon celulozoglikolan sodu stearynian magnezu
0,005% waggwych 0,95% waggwych 65,00% waggwych 22,00% waggwych 33,102% waggwych 2,00% waggwyeh 1,00% waggwy<::h
Składniki przerabia się w zwykły sposób na tabletki o ciężarze po 200 mg.
Korzystne właściwości nowych związków o wzorze ogólnym 1 wykazano na przykład w hamowaniu broncholizy u królika /skurcz ahetylocholinowy i.v./. Po dożylnym podaniu nowych substancji czynnych w dawce 3 gg/kg maksymalne działanie występowało po 10 - 40 minutach. Po upływie 5 godzin działanie hamujące jeszcze nie spadło do połowy, to znaczy półokres działania wynosi więcej, częściowo znacznie więcej niż 5 godzin, co wyraźnie przedstawiają zawarte w poniższym zestawieniu działania resztkowe po 5 godzinach.
Związek Działanie resztkowe w %
A 75
B 75
C 81
D 51
E 58
F 73
G 55
Związki A - G objęte są wzorem ogólnym 25, w którym A i R1 mają znaczenia, podane w poniższym zestawieniu.
Zestawienie
Związek A P j
A wzór 25 8-tiencl
B wzór 25 3-tienyl
D wzór 27 8-tiencl
E wzór 27 3-tienyl
F wzór 28 cyklopentyl
G wzór 25 cyklopem^
oraz związek C o wzorze 30
Uwagi:
1. W przypadku związków, w których R1 jest różne od 8-tienclo- chodzi o racema^.
2. Każdorazowo chodzi o związki 1.
Wytwarzanie według wynalazku nowych związków o wzorze ogólnym 1 polega na tym, że ester o wzorze ogólnym 4, w którym R oznacza grupą Ci-Cd-alkilową, a Ri, R2 i Ra mają wyżej podane znaczenie, poddaje się transestryfikacji aminoalkoholem o wzorze ogólnym 5, w którym Q ma wyżej podane znaczenie, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym albo w stanie stopionym, w obecności katalizatora transestryfikacji i otrzymany związek o wzorze ogólnym 6 czwartorzęduje się reaktywną monopochodną Z-(Ci-C4-alkil) alkanu, przy czym Z oznacza grupę odszczepialną.
W przypadku wytwarzania związków o wzorze ogólnym 34, w którym Ra oznacza atom wodoru, fluoru albo chloru, albo grupę metylową, Ri oznacza grupę tienylową albo fenylową, A oznacza grupę o wzorze 35, 36 albo 37 poddaje się reakcji ester o wzorze 38, w którym R oznacza grupę Ci-C4-alkilową, a Ri i Ra mają wyżej podane znaczenie z aminoalkoholem o wzorze ogólnym 39, w którym R oznacza ewentualnie podstawioną przez atom chlorowca, albo przez grupę hydroksylową grupę Ci-C4-alkilową, a Q oznacza grupę o wzorze CH2-CH2- o wzorze 3 albo o wzorze CH=CH, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym albo w stanie stopionym, w obecności katalizatora transestryfikacji i otrzymany związek o wzorze ogólnym 40 czwartorzęduje się reaktywną monopochodną Z(Ci-C4-alkil) alkanu, przy czym Z oznacza grupę odszczepialną.
Natomiast w przypadku wytwarzania związku o wzorze ogólnym 48, w którym A oznacza grupę o wzorze 41 albo 42, a Ri oznacza grupę 2-tienylową, 3-tienylową albo fenylową w postaci 3α jako metylobromek albo metometanosiarczan, poddaje się reakcji ester o wzorze 43, w którym R oznacza grupę Ci-C4-alkilową, a Ri ma powyższe znaczenie z aminoalkoholem o wzorze 44 albo 45, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym albo w stanie stopionym, w obecności katalizatora transestryfikacji i otrzymany związek o wzorze ogólnym 46 albo 47, w którym Ri ma wyżej wymienione znaczenie czwartorzęduje się metylobromkiem albo metylometanosiarczanem. W sposobie korzystnie Ri oznacza grupę 2-tienylową.
Transestryfikację przeprowadza się na ciepło w organicznym rozpuszczalniku, np. toluenie, ksylenie, heptanie albo w stopie, przy czym jako katalizator stosuje się silne zasady, jak metanolan sodu, etanolan sodu, wodorek sodu albo metaliczny sód. W celu usunięcia uwolnionego niskiego alkoholu stosuje się zmniejszone ciśnienie, ewentualnie alkohol oddestylowuje się azeotropowo. Na ogól transestryfikację przeprowadza się w temperaturze nie przekraczającej 95°C. Często transestryfikację przeprowadza się korzystniej w stopie.
Z soli addycyjnych z kwasami utworzonych z trzeciorzędowymi aminami można ewentualnie w znany sposób odpowiednimi zasadowymi związkami otrzymać wolne zasady. Czwartorzędowanie przeprowadza się w odpowiednich rozpuszczalnikach, jak acetonitrylu albo w układzie acetonitryl/chlorek metylenu, przeważnie w temperaturze pokojowej, przy tym jako czynnik czwartorzędujący stosuje się korzystnie odpowiedni halogenek alkilu, np. bromek alkilu. Przeprowadzenie w trzeciorzędowy i potem w czwartorzędowy związek następuje wówczas za pomocą odpowiednich i,4-, i,5-względnie i,6-dichlorowcoalkanów, bezpośredniego wyodrębniania.
Substancje wyjściowe, o ile nie są już opisane, wytwarza się analogicznie do znanych związków, na przykład ester metylowy kwasu di-/2-tienylo/-glikolowego otrzymuje się z estru dimetylowego kwasu szczawiowego i bromku 2-tienylomagnezowego; ester etylowy kwasu di-/2-tienylo/-glikolowego otrzymuje się z kwasu 2-tienyloglioksylowego i 2-tienylolitu; ester etylowy kwasu hydroksyfenylo-/2-tienylo/-octowego otrzymuje się z estru metylowego kwasu fenyloglioksylowego i bromku 2-tienylomagnezowego albo z estru metylowego kwasu 2-tienyloglioksylowego i bromku fenylomagnezowego. Podobnie można poddać reakcji ester metylowy kwasu 2-tienyloglioksylowego i bromek cykloheksylo- względnie cyklopentylomagnezowy.
Również dla wytworzenia aminoalkoholi stoi do dyspozycji kilka sposobów.
Pseudoskopinę można wytwarzać według M. Polonovski i współpracowników, Bull. soc. chim. 43,79/i928/.
Pseudotropenol można wyodrębnić przez frakcjonowaną krystalizację względnie destylację z mieszaniny, którą otrzymuje się np. według V. Hayakawa i współpracowników, J. Amer.
Chem. Soc. i978, 100/6/, i786 względnie według R. Noyori i współpracowników, J. Amer.
Chem. Soc. i974, 96/i0/, 3336.
Wychodząc z 2- względnie 3-furyloglioksylonitrylu przez otrzymany z niego kwas 2względnie 3-furyloglioksylowy wytwarza się w zwykły sposób odpowiednie estru metylowe. Z nich, iak opisano, z metaloorganicenymi pochodnymi 2- wzęlednie 3 -bromotiofenu otrzymuje p U1 p -r p n i r /-»p i r\> Η τ z n \ r ^/Ιΐΐ,νι^ rr J łij zlł-^2 A U1UV T aię uujjuwiuunię tsuj Kwaou νζ,ν. yyuiiv metaloorganiczne związki można poddać reakcji z estrem metylowym kwasu 2- względnie 3-tienyloglioksylowego otrzymując odpowiednie estry kwasu glikolowego.
Estry kwasu tienyloglikolowego, w których pierścień tiofenu zawiera w pozycji 2 względnie 3 atom fluoru, wytwarza się np. wychodząc z 2-fluoro- względnie 3-fluorotiofenu /bromowanie do 2-bromo-3-fluoro- albo 2-bromo-5-fluorotiofenu i, po przeprowadzeniu w odpowiednie związki metaloorganiczne, reakcja z odpowiednimi estrami kwasu glioksylowego do estrów kwasu glikolowego.
2-fluorotiofen i 3-fluorotiofen można analogicznie Arch. Pharm< 322, 839 /1989/ poddać reakcji do odpowiednich estrów kwasu glioksylowego, które ze swej strony, jak już opisano, można poddać reakcji np. z pochodnymi 2- albo 3-tienylowymi do estrów kwasu glikolowego. Przez odpowiedni wybór składników można analogicznie wytwarzać symetrycznie podstawione estry kwasu ditienyloglikolowego.
Dalsza droga przedstawia się analogicznie do kondensacji benzoinowej i przegrupowania benzilowego.
Poniższe przykłady objaśniają wynalazek, nie ograniczając go.
Przykład I. Ester kwasu di-/2-tienylo/-glikolowego i skopiny.
50,87 g /0,2 mola/ estru metylowego kwasu di-/2-tienylo/-glikolowego i 31,04 g /0,2 mola/ skopiny rozpuszcza się w 100 ml absolutnego toluenu i przy dodawaniu 1,65 g /0,071 gramoatomu/ sodu w kilku porcjach prowadzi się reakcję przy temperaturze łaźni 90°C. Przy temperaturze mieszaniny reakcyjnej wynoszącej 78 - 90°C oddestylowuje się pod ciśnieniem 50 kPa powstający metanol. Po czasie reakcji wynoszącym około 5 godzin mieszaninę reakcyjną domieszkuje się mieszaniny złożonej z lodu i kwasu solnego. Kwasową fazę oddziela się, alkalizuje węglanem sodu i wolną zasadę ekstrahuje chlorkiem metylenu. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu oddestylowuje się chlorek metylenu pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość przekrystalizowuje z acetonitrylu. Otrzymuje się 33,79 g, czyli 44,7% wydajności teoretycznej, kryształów o zabarwieniu beżowym i temperaturze topnienia 149 - 150°C /z acetonitrylu/.
Przykład II. Ester kwasu di-/2-tienylo/-glikolowego i skopiny 12,72 g /0,05 mola/ estru metylowego kwasu di-/2-tienylo/-glikolowego i 7,76 g /0,05 mola/ skopiny stapia się w łaźni grzejnej o temperaturze 70°C pod ciśnieniem zmniejszony przy zastosowaniu strumieniowej pompki wodnej. Do tego stopu wprowadza się 2,70 g /0,05 mola/ metanolanu sodu i ogrzewa pod ciśnieniem zmniejszonym przy zastosowaniu strumieniowej pompki wodnej w ciągu godziny w łaźni grzejnej o temperaturze 70°C i dla zakończenia reakcji w łaźni grzejnej o temperaturze 90°C przez dalszą godzinę. Zestalony stop przenosi się do mieszaniny złożonej ze 100 ml wody i 100 ml chlorku metylenu przy kontroli temperatury i fazę chlorku metylenu ekstrahuje się kilkakrotnie wodą. Fazę chlorku metylenu ekstrahuje się odpowiednią ilością rozcieńczonego kwasu solnego. Z połączonych faz wodnych, po dodaniu odpowiedniej ilości węglanu sodu, ekstrahuje się ester kwasu di-/2-tienylo/-glikolowego i skopiny chlorkiem metylenu i suszy nad siarczanem sodu. Wysuszony roztwór w chlorku metylenu służy do wytworzenia w zwykły sposób i zwykłą drogą chlorowodorku. Kryształy odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa acetonem i suszy w temperaturze 35°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Lekko żółte kryształy /z metanolu/ wykazują temperaturę topnienia 238 - 241 C /rozkład/. Wydajność; 10,99 g, czyli 53,1 % wydajności teoretycznej. Chlorowodorek można w zwykły sposób i zwykłą drogą przeprowadzić w zasadę.
Przykład iii. Ester kwasu di-/2-tienylo/-glikolowego i skopiny.
38,15 g /0,15 mola/ estru metylowego kwasu di-/2-tienylo/-glikolowego i 23,28 g /0,15 mola/ skopiny miesza się, dodaje 0,34 g /0,015 gramoatomu/ sodu i stapia pod ciśnieniem zmniejszonym przy użyciu strumieniowej pompki wodnej w łaźni grzejnej o temperaturze 90°C. Czas reakcji wynosi 2,5 godziny. Potem dodaje się 100 ml absolutnego toluenu i miesza przy temperaturze łaźni grzejnej 90°C tak długo, aż powstanie roztwór. Roztwór reakcyjny ochładza się do temperatury pokojowej i domieszkuje go do chłodzonej lodem mieszaniny złożonej z lodu i kwasu solnego. Wykrystalizowany chlorowodorek zasadowego estru odsącza się pod zmniej168 468 szonym ciśnieniem i przemywa małą ilością wody oraz obficie eterem dietylowym. Fazy przesączu rozdziela się i fazę wodną ekstrahuje eterem dietylowym. Odsączony pod zmniejszonym ciśnieniem chlorowodorek rozprasza się w kwaśnej fazie wodnej i przy kontrolowaniu temperatury oraz dodawaniu odpowiedniej ilości węglanu sodu przeprowadza w zasadę, którą ekstrahuje się chlorkiem metylenu. Zebrane fazy chlorku metylenu suszy się nad siarczanem sodu. Po oddestylowaniu chlorku metylenu pozostają kryształy, które przekiystalizowuje się celem oczyszczania z acetonitrylu z dodatkiem aktywowanego węgla. Otrzymuje się lekko żółte kryształy /z acetonitrylu/ o temperaturze topnienia 148 - 149°C. Wydajność: 39,71 g, czyli 70,1 % wydajności teoretycznej.
Tabelal
Związki o wzorze ogólnym 31
Nr A R1 Temperatura topnienia (°C)
zasady chlorowodorku
1 3a-/6p,7e-epoksy/-tropanyl 2-tidnyl 149-150 238-241
2 3a-tropanyl 2/tidnyl 167-168 253
3 3a-/6,7-dehydro/-tropanyl 2/tidnyl 164-165
4 3a-/N-P-fluoroetylo/-nortropanyl 2-tienyl 236
5 3a-/N-izopropylo/-granatanyl 2/tidnyl 232
6 3a-/N-izopropylo/-'nortrOpanyl 2/tidnyl 250
7 3a-/6e,7e-epoksy/-N-izopropylonortropanyl 2/tidnyl 206
8 3a-/63,7e-epoksy/-N-etylo-nortropanyl 2/tidnyl 212-213
9 3a-/N-etylo/-nortropanyl 2/tidnyl 256-257
10 3a-N-N-metylo/-granatanyl 241
11 3a-/6P,7P-epoksy/-N-fluoroetylonortropanyl 2/tidnyl 188-190
12 3a-/6e,7e-epoksy/-N-n-propylonortropanyl 2/tidnyl 104-106
13 3a-/6P,7P-epoksy/-N-n-butylonortropanyl 2^^ 225-227
14 3a-/6P,7e-epoksy/-tropanyl fenyl 246-247
15 3a-tropanyl fenyl 243-244
16 3a-/N-e-fluoroetylo/-nortropanyl fenyl 219-220
17 3a-/6,7-dehydro/-tropanyl fenyl 181-183
18 3a-/N-etylo/-nortropanyl fenyl 231-232
19 3a-/N-izopropylo/-nortropanyl fenyl 246-247
20 3a-tropanyl cykloheksyl 260
21 3a-/N-e-fluoroetylo/-nortropanyl cykloheksyl 203-204
22 3<χ-/6β,7 3-epoksy/-tropanyl cyklopentyl 237
23 a-tropanyl cyklopentyl 260
24 3a-/N-e-fluoroetylo/-nortropanyl cyklopentyl 182-183
25 3a-/N-etylo/-nortropanyl cyklopentyl 227-228
26 3a-/N-izopropylo/-nortropanyl cyklopentyl 174-175
27 3e-/6e,7e-epoksy/-tropanyl 2-tienyl 2 40 242
28 ββ-tropanyl 2/tidnyl 217-219
29 3 e-/6,7-dehydro/-tropanyl 2/tidnyl 233-235
30 3a-/6,7-dehydrO/-tropanyl S-tienyl 247-248
31 3a-/6e,7e-epoksy/-tropanyl 3/tidnyl 242-243
32 3a-tropanyl 3/tidnyl
33 3a-/6,7-dehydro/-tropanyl cyklopentyl
34 3a-/6p,7e-epoksy/-tropanyl cykloheksyl
35 3a-/6,?-dehydro/-rropanyl cykloheksyl
Uwaga: wszystkie chlorowodorki topnieją przy rozkładzie.
168 468
Przykład IV. Metylobromek estru kwasu di-/2-tienylo/-glikolowego i skopiny.
10,0 g /0,0265 mola/ estru kwasu di-/2-tienylo/-glikolowego i skopiny rozpuszcza się w mieszaninie składającej się z 20 'ml bezwodnego chlorku metylenu i 30 ml bezwodnego acetonitrylu i do tego roztworu dodaje się 12,8 g /0,1325 mola/ bromku metylu w postaci 50% roztworu w bezwodnym acetonitrylu, po czym mieszaninę reakcyjną pozostawia się przez 24 godziny w temperaturze pokojowej w szczelnie zamkniętym naczyniu reakcyjnym. W tym czasie wytrącają się kryształy, które odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa chlorkiem metylenu i suszy w temperaturze 35°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się białe kryształy /z układu metanol/aceton/, które po wysuszeniu w temperaturze 111 °C pod zmniejszonym ciśnieniem topnieją w temperaturze 217 - 218°C /rozkład/.
Tabela 2
Czwartorzędowe związki o wzorze 31
Nr A R1 Temperatura topnienia °C
1 2 3 4
1 metylobromek3a-/6e, 7|3-epoksy/-tropanylu 2-tienyl 217-218
2 metylobromek 3a-tropanylu 2-tienyl 263-264
3 metylobromek 3a-/6,7-dehydro/-tropanylu 2-tienyl 191-192
4 metylobromek 3a-/N-P-fluoroetylo/-nortropanylu 2-tienyl 242-243
5 β-fluoroetylobromek 3a-tropanylu 2-tienyl 214-215
6 metylobromek 3a-/N-izopropylo/-granatanylu 2-tienyl 229-230
7 metylobromek 3a-/N-izopropylo/-nortropanylu 2-tienyl 245-246
8 metylobromek 3a-/6p,7p-epoksy/-N-izopropylonortropanylu 2-tienyl 223-224
9 metylobromek 3α-/6β, 7p-epoksy/-N-etylonortropanylu 2-tienyl 215-216
10 metylobromek 3a-/N-etylo/-nortropanylu 2-tienyl 260-261
11 metylobromek 3a-/N-metylo/-granatanylu 2-tienyl 246-247
12 metylobromek 3a-/6e,7p-epoksy/-N-e-fluoroetylonortropanylu 2-tienyl 182-183
13 metylobromek 3α-/6β, 7B-epoksy/-N-n-propylonortropanylu 2-tienyl 209-210
14 P'hydroksyetylobromek 3a-tropanylu 2-tienyl 231-232
15 metylobromek 3a-/6e,7e-epoksy/-tropanylu fenyl 217-218
16 metylobromek 3a-tropanylu fenyl 273-274
17 - . metylobromek 3a-/N-e-fluoroetylo/-nortropanylu fenyl 215
18 metylobromek 3a-/6,7-dehydro/-tropanylu fenyl 170-171
19 metylobromek 3a-/N-etylo/-nortropanylu fenyl 249-250
20 metylobromek 3a-/N-izopropylo/-nortropanylu fenyl 259-260
21 etylobromek 3a-tropanylu fenyl 248-249
22 etylobromek 3a-/N-etylo/-notropanylu fenyl 244-245
23 etylobromek 3a-/6e,7e-epoksy/-tropanylu fenyl 226
24 β-fluoroetylobromek 3a-tropanylu fenyl 241
25 metylobromek 3a-tropanylu cykloheksyl 278
26 metylobromek 3a-/N-e-fluoroetylo/-nortropanylu cykloheksyl 198
27 β-fluoroetylobromek 3a-tropanylu cykloheksyl 233-234
28 metylobromek 3a-tropanylu cyklopentyl 260
29 etylobromek 3a-tropanylu cyklopentyl 235-236
30 metylobromek 3a-/N-etylo/-nortropanylu cyklopentyl 251-252
31 metylobromek 3a-/N-izopropylo/-nortropanylu cyklopentyl 244-245
32 β-fluoroetylobromek 3a-tropanylu cyklopentyl 189-190
33 metylobromek 3α-/N-β-fluoroetylo/-nortropanylu cyklopentyl 226-227
34 metylo-metanosulfonian 3a-/6,7-dehydro/-tropanylu 2-tienyl 225-226
35 metylobromek 3β-/6β,7β-epoksy/-tropanylu 2-tienyl 218-220
36 metylobromek 3β-tropanylu 2-tienyl 243-244
37 metylobromek 3a-/6,7-dehydro/-tropanylu 2-tienyl 211-214
168 468
i 2 3 4
38 metylobromek 3α-Ζ6β, Te-dehydroZ-tropanylu 3-tienyl * I82-I83
39 metvinhromek 3a-Z6R. 7R-ennk<^yZ-tespbnylπ J ---------- -, r _r----J . —£ J. _ 3 tienyl 2 12 21 C
λ n 40 /+z-enancjonee nr i
4i I-I enancjomer nr i
42 metylcbromek 3α-teopbn.ylu 3-ticnyi
43 metylobromek 3a-/6,7-dehydeo/-teopanylu cyklopentyl
44 metylobromek 3a-/6e,7e-epoksy/-lropanylu cykloheksyl
45 metylobromek 3a-.Z6, T-dehydro-tiOpanylu cykloheksyl
46 metylobromek 3<z-/6(9,7β!-epoksy/-teopanylu cyklopentyl
Uwaga: wszystkie związki zawarte w tabeli topnieją przy rozkładzie * zawiera keystαlizacyjny metanol
Tabela 3 Związki o wzorze 32
Nr A Ri Temperatura topnienia °C /chlorowodorku/
i 3a-Z6β,7β-epoksy/-teopanyl fenyl 246-247
2 3a-/6,7-dehydro/-tropanyl fenyl 26I-262
3 3α-/6β,7β-epoksy/-tespanyl 3-tienyl
4 3α-/6,7-dehydes/-teopanyl 3-tienyl
5 3a-tropanyl 3-tienyl
6 3α-/N-metylo/-gebnatanyl 3-tienyl
Tabela 4 Związki o wzorze 34
Nr A Ri Ra
i 3a-/6e,7e-epoksy/-tropanyl 2-tienyl 5-metyl
2 3a-/6,7-dehydro/-tropanyl 2-tienyl 5-metyl
3 3a-tropanyl 2-tienyl 5-metyl
4 3α-/6β,7β-epoksy/-teopbnyl 2-Z5-metylo/-tienyl 5-metyl
5 3a-/6,7-dehydeo/-teopanyl 2-/5-metylo/-tienyl 5-metyl
6 3a-tropanyl 2-/5-metylo/-tienyl 5-metyl
7 3a-/6β17β-epoksy/-tespanyl 2-tienyl 5-fluor
8 3a-/6,7-dehydes/-trspanyl 2-tienyl 5-fluor
9 3a-tropanyl 2-tienyl 5-fluor
i0 3a-/6e, 7β-epoksy/-teopbnyl 2-/5-fluOTo/-tienyl 5-fluor
ii 3a-/6,7-dehydeoZ-tropbnyl 2-/5-fluoro/-tienyl 5-fluor
I2 3a-tropanyl 2-/5-fluoro/-tienyl 5-fluor
Tabela 5
Czwartorzędowe związki o wzorze 34
Nr A Ri 1 Ra
1 2 3 4
1 metylobromek 3a-/6 e,7e-epoksy/-tropanylu 2^^ 5-metyl
2 metylobromek 3α-/6,7/ddeydro/-trrpanylu 2-tienyl 5-metyl
3 metylobromek 3a-tropanylu 2-tienyl 5-metyl
4 metylobromek 3α//6β,7β-dpoksy/-tropanylu 2//5-metylo/-tidnyl 5-metyl
5 metylobromek 3α-/6,7/ddeydro/-trrpanylu 2//5/metylo//tienyl 5-metyl
6 metylobromek 3α/tropanylu 2//5-metylo/-tienyl 5-metyl
7 metylobromek 3α-/6β,7β/dpoksy/-tropanylu 2-tienyl 5-fluor
8 metylobromek 3α//6,7/dehydro/-troρanylu 2-tienyl 5-fluor
9 metylobromek 3α/tropanylu 2-tienyl 5-fluor
10 metylobromek 3a-/6 β,7β-dpoksy//tropanylu 2//5-fluoro//tidnyl 5-fluor
11 metylobromek 3α-/6,7/deeydro/-tropanylu 2//5/fluoro//tienyl 5-fluor
12 metylobromek 3α/tropanylu 2//5/fluoro//tienyl 5-fluor
Tabelaó
Czwartorzędowe związki o wzorze 32
Nr A Ri Temperatura topnienia °C
1 metylobromek 3α//6β,7β/epoksy//tropanylu fenyl 211-212
2 metylobromek 3α//6,7/deeycro)/-tropanylu fenyl 158-160
3 metylobromek 3α//6β,7β/epr’ksy7/troρanyiu 3/tienyl
4 metylobromek 3α//6,7/deeyćro>/-tropanylu 3/tienyl
5 metylobromek 3a-tropanylu 3/tidnyl
6 metylobromek 3α//N/mdtylr/?granatαnylu 3/tidnyl
* zawiera krystalizacyjny metanol
Wzór 1
Z
-CH ch2-ch i
R-Ne-R' ch2-ch
Wzór 2
-CH-CH \/
Wzór 3
168 468
4=7
RrĆ-CO-OR i «2
Wzór 4
- O< R-N
WZÓR 7 *crEp
Z 1 i \ HO-CH NR Q \h2-ch/
Wzór 5 '© . R-N-R
WZÓR 8 ,CH2-CH
RrC-CO-O-CH / \ '
R2 CH2-CH
Wzór 6
NR Q
TN dl·5
WZÓR 9
WZÓR 10
-O
R-N wZOR 1
Ό-Ζ R-N®R·
WZÓR 12
168 468
HO-C-COWZÓR 13
WZÓR 16
WZÓR 17
HO-C-COWZÓR 14
WZÓR 18
WZÓR 19
WZÓR 20
WZOR 21
1618468
urT-ń -
WZÓR 22
WZÓR 23
HO-C-COWZÓR 24
Ί
HOC- CO-A
R1
WZÓR 25
Br ch3-n -CHj
WZÓR 26
Br
CHjN -CHg
WZÓR 27
CH(CH3)2
Br
WZÓR 28
- O-ZCHyN -CH^CB^F
Br
WZÓR 29
n
HO-C-CO-OA R1
WZOR 31
HO-C-CO-OA
WZÓR 32
168 468
R,
Π
HO- C-CO.-OA 1
Ri
WZÓR 34
RNR'®
Wzór 37
RNR1 ©
WZÓR 35 Ra-O
HO-C-CO-OR
I
R1
Wzdr 38
~©f\
RNR’ O X
L_J/
HO
Tkq lx
WZÓR 35
Wzdr 39
HO<7co-o/nPQ
I \ I / R1
Wzór 40
Wzdr 41
Wzdr 42
HO-C-CO-OR i
Ri
Wzór 43
HO~( fjiCH^O Wzór 44
HO-( ŃCHal Wzór 45
Rs
HChC-CO-oY NCH3 z \-1Wzór 46
Rs ' - II—
H0-C-C0-0Ą NCH3 Ri
Wzór 47
R1
-OA
Wzór 48
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,50 zł

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych czwartorzędowych związków amoniowych estrów kwasu tienylokarboksylowego i aminoalkoholi o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza grupę o wzorze ogólnym 2, w którym Q oznacza jedną z dwuwartościowych grup o wzorach -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=cH- albo o wzorze 3, R oznacza ewentualnie podstawioną przez chlorowiec albo przez grupę hydroksylową grupę Cj-C4-alkilową, R' oznacza grupę C1-C4-alkilową i przy czym dodatniemu ładunkowi atomu azotu przeciwstawiony jest równoważnik anionu /x7, R1 oznacza grupę tienylową, fenylową, cyklopentylową albo cykloheksylową, przy czym grupy te są ewentualnie również podstawione grapą metylową, a grupa tienylową i fenylowa są ewentualnie również podstawione fluorem albo chlorem, R2 oznacza grupę hydroksylową, Ra oznacza atom wodoru, fluoru albo chloru, albo grupę metylową, znamienny tym, że ester o wzorze ogólnym 4, w którym R oznacza grupę C1-C4-alkilową, aR], R2, i Ra mają wyżej podane znaczenie, poddaje się transestryfikacji aminoalkoholem o wzorze ogólnym 5, w którym Q i R mają wyżej podane znaczenie, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym albo w stanie stopionym, w obecności katalizatora transestryfikacji i otrzymany związek o wzorze ogólnym 6 czwartorzęduje się reaktywną monopochodną Z-/Ci-C4-alkil/ alkanu, przy czymZ oznacza grupę odszczepialną.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o wzorze ogólnym 34, w którym Ra oznacza atom wodoru, fluoru albo chloru, albo grupę metylową, Ri oznacza grupę tienylową albo fenylową, A oznacza grupę o wzorze 35, 36 albo 37 poddaje się reakcji ester o wzorze 38, w którym R oznacza grupę Ci-C4-alkilową, a Rii Ra mają wyżej podane znaczenie z aminoalkoholem o wzorze ogólnym 39, w którym R oznacza ewentualnie podstawioną przez atom chlorowca albo przez grupę '-hydroksylową grupę C1-C4 alkilową, a Q oznacza grupę o wzorze CH2-CH2-, o wzorze 3 albo o wzorze CH=CH, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym albo w stanie stopionym w obecności katalizatora transestryfikacji i otrzymany związek o wzorze ogólnym 40 czwartorzęduje się reaktywną monopochodną Z(Ci-C4-alkil) alkanu, przy czym Z oznacza grupę odszczepialną.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze ogólnym 48, w którym A oznacza grupę o wzorze 41 albo 42, a R1 oznacza grupę 2-tienylową, 3-tienylową albo fenylową w postaci 3α jako metylobromek albo metometanosiarczan, poddaje się reakcji ester o wzorze 43, w którym R oznacza grupę C1-C4-alkilową, a R1 ma powyższe znaczenie z aminoalkoholem o wzorze 44 albo 45, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym albo w stanie stopionym, w obecności katalizatora transestryfikacji i otrzymany związek o wzorze ogólnym 46 albo 47, w którym R1 ma wyżej wymienione znaczenie czwartorzęduje się metylobromkiem albo metylometanosiarczanem.
  4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że reakcji poddaje się ester o wzorze 43, w którym R1 oznacza grupę 2-tienylową, a R ma znaczenie, podane w zastrz. 3.
PL90286900A 1989-09-16 1992-03-13 Sposób wytwarzania nowych czwartorzedowych zwiazków amoniowych estrów kwasutienylokarboksylowego i aminoalkoholi PL PL PL PL PL PL PL PL PL168468B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3931041A DE3931041C2 (de) 1989-09-16 1989-09-16 Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL286900A1 PL286900A1 (en) 1991-12-02
PL168468B1 true PL168468B1 (pl) 1996-02-29

Family

ID=6389619

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90286900A PL168468B1 (pl) 1989-09-16 1992-03-13 Sposób wytwarzania nowych czwartorzedowych zwiazków amoniowych estrów kwasutienylokarboksylowego i aminoalkoholi PL PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (33)

Country Link
US (1) USRE39820E1 (pl)
EP (1) EP0418716B1 (pl)
JP (1) JPH0730074B2 (pl)
KR (1) KR0168432B1 (pl)
AT (1) ATE103914T1 (pl)
AU (1) AU642913B2 (pl)
BG (1) BG61295B2 (pl)
CA (1) CA2066248C (pl)
CZ (1) CZ284589B6 (pl)
DD (1) DD297647A5 (pl)
DE (3) DE3931041C2 (pl)
DK (1) DK0418716T3 (pl)
ES (1) ES2052125T3 (pl)
FI (1) FI114395B (pl)
HR (1) HRP940723B1 (pl)
HU (2) HU208823B (pl)
IE (1) IE65528B1 (pl)
IL (1) IL95691A (pl)
LU (1) LU90949I2 (pl)
MX (1) MX9203150A (pl)
NL (1) NL300084I2 (pl)
NO (2) NO301478B1 (pl)
NZ (1) NZ235306A (pl)
PH (1) PH31617A (pl)
PL (1) PL168468B1 (pl)
PT (1) PT95312B (pl)
RU (1) RU2073677C1 (pl)
SI (1) SI9011744B (pl)
SK (1) SK279453B6 (pl)
UA (1) UA41272C2 (pl)
WO (1) WO1991004252A1 (pl)
YU (1) YU47800B (pl)
ZA (1) ZA907338B (pl)

Families Citing this family (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3931041C2 (de) 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE4108393A1 (de) * 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5770738A (en) * 1992-03-05 1998-06-23 Boehringer Ingelheim Kg Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
DE19921693A1 (de) 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US7214687B2 (en) 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
GB0009583D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory formulations
GB0009592D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory combinations
GB0009606D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Therapeutic combinations
GB0009605D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Medicaments
PT1305329E (pt) 2000-08-05 2007-12-24 Glaxo Group Ltd Éster s-fluorometílico do ácido 6.alfa.,9.alfa.-difluoro- 17.alfa.-(2-furanilcarboxil)oxi-11.beta.-hidroxi-16.alfa.-metil- 3-oxo-androsta-1,4-dieno-17-carbotióico como um agente antiinflamatório
US6759398B2 (en) 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
US6777399B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6858596B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6908928B2 (en) 2000-10-12 2005-06-21 Bi Pharma Kg. Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions
DK1326862T3 (da) * 2000-10-12 2004-11-22 Boehringer Ingelheim Pharma Krystallinsk monohydrat af tiotropiumbromid, fremgangsmåde til fremstilling deraf og anvendelse deraf til fremstilling af et lægemiddel
IL149984A0 (en) 2000-10-12 2002-12-01 Boehringer Ingelheim Pharma Novel tiotropium-containing inhalation powder
SI1333819T1 (sl) * 2000-10-31 2007-12-31 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalacijska formulacija v raztopini s tiotropijevo soljo
DE10064816A1 (de) * 2000-12-22 2002-06-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums
WO2002053564A2 (en) 2000-12-28 2002-07-11 Almirall Prodesfarma Ag Quinuclidine derivatives and their use as m3 antagonists
US6506900B1 (en) 2001-01-31 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharma Ag Process for preparing a scopine ester intermediate
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
MY137522A (en) 2001-04-30 2009-02-27 Glaxo Group Ltd Novel anti-inflammatory androstane derivatives.
DE10126924A1 (de) * 2001-06-01 2002-12-05 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalationskapseln
US6608055B2 (en) 2001-06-22 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Crystalline anticholinergic, processes for preparing it and its use for preparing a pharmaceutical composition
CA2450961C (en) * 2001-06-22 2010-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Crystalline anticholinergic, processes for preparing it and its use for preparing a pharmaceutical composition
US6610849B2 (en) * 2001-06-28 2003-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Process for the manufacture of tropenol
DE10141377A1 (de) 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen
EP1461306B1 (en) 2001-10-26 2008-12-24 Pharmacia & Upjohn Company LLC Quaternary ammonium compounds and their use as antimuscarinic agents
DE10200943A1 (de) * 2002-01-12 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Scopinestern
DE10203749A1 (de) * 2002-01-31 2003-08-14 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Anticholinergika, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US6696462B2 (en) 2002-01-31 2004-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
GB0203193D0 (en) * 2002-02-11 2002-03-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
AU2003201745A1 (en) * 2002-02-11 2003-09-04 Pfizer Limited Nicotinamide derivatives and a tiotropium salt in combination for the treatment of e.g. inflammatory, allergic and respiratory diseases
US7309707B2 (en) * 2002-03-20 2007-12-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament
DE10212264A1 (de) * 2002-03-20 2003-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
DE10214264A1 (de) * 2002-03-28 2003-10-16 Boehringer Ingelheim Pharma HFA-Suspensionsformulierungen eines Anhydrats
US7244415B2 (en) 2002-03-28 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations of an anhydrate
UA80123C2 (en) 2002-04-09 2007-08-27 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalation kit comprising inhalable powder of tiotropium
DE10216036A1 (de) 2002-04-11 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Tiotropiumsalz
DE10224091A1 (de) * 2002-05-31 2003-12-11 Boehringer Ingelheim Pharma Technisches Verfahren zur Herstellung von Tropenol
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
US7763280B2 (en) 2002-11-28 2010-07-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing powder formulation for inhalation
US8481518B2 (en) * 2003-01-16 2013-07-09 University Of Rochester Quaternary antimuscarinic compounds for the treatment of bladder diseases
US20040226556A1 (en) 2003-05-13 2004-11-18 Deem Mark E. Apparatus for treating asthma using neurotoxin
EP1626970B1 (en) 2003-05-28 2009-07-08 Theravance, Inc. Azabicycloalkane compounds as muscarinic receptor antagonists
EA012326B1 (ru) 2003-11-03 2009-08-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способ получения солей тиотропия, соли тиотропия, а также содержащие их лекарственные композиции
US7968717B2 (en) 2003-11-03 2011-06-28 Boehringer Ingelhein International Gmbh Crystalline anhydrate with anticholinergic efficacy
AU2004285685B2 (en) 2003-11-03 2011-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel tiotropium salts, methods for the production thereof, and pharmaceutical formulations containing the same
PT1682542E (pt) * 2003-11-03 2010-01-27 Boehringer Ingelheim Int Novo anidrato cristalino com actividade anticolinérgica
SE0303570L (sv) 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
DE102004041253A1 (de) * 2004-08-26 2006-03-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen
WO2006025324A1 (ja) * 2004-08-30 2006-03-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. トロパン化合物およびそれらを有効成分として含有する医薬組成物
KR20080007656A (ko) * 2005-05-02 2008-01-22 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 티오트로피움 브로마이드의 신규한 결정질 형태
EP2085396A3 (en) 2005-05-02 2009-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel crystalline forms of tiotropium bromide
DE102005035112A1 (de) 2005-07-27 2007-02-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen unter Anwendung von in organischen Lösungsmitteln löslichen N-Methylscopiniumsalzen
CN101237872A (zh) * 2005-08-06 2008-08-06 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 噻托铵盐在治疗严重持续性哮喘中的用途
RU2442771C2 (ru) 2005-08-08 2012-02-20 Арджента Дискавери Лтд Производные бицикло[2,2,1]гепт-7-иламина и их применения
TWI396541B (zh) * 2005-10-10 2013-05-21 Boehringer Ingelheim Int 用於治療呼吸疾病之新穎藥物組合
TWI389692B (zh) 2005-10-10 2013-03-21 Boehringer Ingelheim Int 用以吸入β-共效劑的氣溶膠調配物
DE102005059602A1 (de) * 2005-12-14 2007-06-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Mikronisierung
US9108962B2 (en) 2005-12-19 2015-08-18 Sicor, Inc. Forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof
US20070167480A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-19 Sicor Inc. Pure and stable tiotropium bromide
MX2007009988A (es) * 2005-12-19 2008-02-22 Sicor Inc Formas novedosas de bromuro de tiotropio y procesos para su preparacion.
WO2007077162A1 (en) * 2006-01-04 2007-07-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of tiotropium salts in the treatment of moderate persistent asthma
ES2298049B1 (es) 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
CA2659539A1 (en) 2006-08-01 2008-02-07 Glaxo Group Limited Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds, and their use as pde4 inhibitors
EP1923393A1 (en) * 2006-11-17 2008-05-21 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Crystalline form of tiotropium bromide and urea
EP1925295A1 (de) * 2006-11-22 2008-05-28 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Stabile Pulverformulierung enthaltend ein Anticholinergikum
GB0716026D0 (en) 2007-08-16 2007-09-26 Norton Healthcare Ltd An inhalable medicament
CA2608561A1 (en) * 2007-10-29 2009-04-29 Carl Paluszkiewicz Motorcycle wind deflector accessory support
AU2009203579B2 (en) * 2008-01-10 2013-07-25 Generics [Uk] Limited Novel process for the preparation of scopine esters
US8483831B1 (en) 2008-02-15 2013-07-09 Holaira, Inc. System and method for bronchial dilation
EP2100598A1 (en) * 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
KR101719824B1 (ko) 2008-05-09 2017-04-04 호라이라 인코포레이티드 기관지나무 치료용 시스템, 어셈블리 및 방법
EP2172190A1 (en) 2008-10-02 2010-04-07 Laboratorios Liconsa, S.A. Inhalable particles comprising tiotropium
WO2010101538A2 (en) 2009-03-06 2010-09-10 Bilgic Mahmut New crystal forms
SI3106149T1 (sl) 2009-05-29 2020-07-31 Pearl Therapeutics, Inc. Sestavki za pljučno dostavo muskarinskih antagonistov z dolgotrajnim delovanjem in agonistov beta-2 adrenergičnega receptorja z dolgotrajnim delovanjem in povezani postopki in sistemi
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
NZ597920A (en) * 2009-08-07 2014-05-30 Generics Uk Ltd Anhydrate of tiotropium bromide
WO2011015884A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Generics [Uk] Limited Process to prepare scopine esters
WO2011015883A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Generics [Uk] Limited Dichloromethane solvate of tiotropium bromide and its use
TR200907236A2 (tr) 2009-09-23 2011-04-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum kuru toz formülasyonunun blister ambalajda taşınması.
TR200907237A2 (tr) 2009-09-23 2011-04-21 B�Lg�� Mahmut Tiotropyum kuru toz kombinasyonu
CN107049479B (zh) 2009-10-27 2020-10-16 努瓦拉公司 具有可冷却的能量发射组件的递送装置
CN106618731B (zh) 2009-11-11 2020-08-07 努瓦拉公司 用于处理组织和控制狭窄的系统、装置和方法
US8911439B2 (en) 2009-11-11 2014-12-16 Holaira, Inc. Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same
US8834931B2 (en) 2009-12-25 2014-09-16 Mahmut Bilgic Dry powder formulation containing tiotropium for inhalation
WO2011093809A2 (en) 2010-01-28 2011-08-04 Mahmut Bilgic Dry powder pharmaceutical composition comprising tiotropium and ciclesonide
TR200909789A2 (tr) 2009-12-25 2011-07-21 B�Lg�� Mahmut Tiotropyum, budesonid ve bir kromoglisik asit türevi kombinasyonu içeren kuru toz kombinasyonu
TR200909788A2 (tr) 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum içeren inhalasyona uygun kuru toz formülasyonu
TR200909793A2 (tr) 2009-12-25 2011-07-21 B�Lg�� Mahmut Tiotropyum, mometazon ve bir kromoglisik asit türevi kombinasyonu içeren kuru toz kombinasyonu.
WO2011093810A2 (en) 2010-01-28 2011-08-04 Bilgic Mahmut Dry powder pharmaceutical composition comprising tiotropium and mometasone
TR200909792A2 (tr) 2009-12-25 2011-07-21 B�Lg�� Mahmut Tiotropyum, kortikosteroid ve bir kromoglisik asit türevi kombinasyonu içeren kuru toz kombinasyonu
TR200909790A2 (tr) 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum, formoterol ve bir kromoglisik asit türevi kombinasyonu içeren kuru toz kombinasyonu.
WO2011093812A2 (en) 2010-01-28 2011-08-04 Mahmut Bilgic Pharmaceutical formulation comprising tiotropium and budesonide in dry powder form
TR201000679A2 (tr) * 2010-01-29 2011-08-22 B�Lg�� Mahmut Farmasötik bir kombinasyon içeren kuru toz formülasyonları.
TR201000681A2 (tr) * 2010-01-29 2011-08-22 B�Lg�� Mahmut İnhalasyon yoluyla alınan kuru toz formülasyonları.
EP2528600B1 (en) 2010-01-28 2016-06-29 Mahmut Bilgic Dry powder pharmaceutical composition comprising tiotropium and fluticasone
TR201000733A2 (tr) 2010-02-02 2011-08-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Flutikazon, tiotropyum ve sodyum kromoglikat içeren farmasötik bileşimler.
TR201002520A2 (tr) 2010-04-01 2010-05-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum bromür imalat metodu.
US8957209B2 (en) 2010-04-01 2015-02-17 Mahmut Bilgic Methods for the synthesis of tiotropium bromide
TR201005221A2 (tr) 2010-04-01 2012-01-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut Geliştirilmiş sentez metodu.
TR201005222A2 (tr) 2010-04-01 2011-10-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum bromür sentez yöntemi
TR201007108A2 (tr) 2010-08-25 2012-03-21 B�Lg�� Mahmut Yeni tiotropyum bromür kristali ve üretim yöntemi.@
TR201101897A2 (tr) 2011-02-28 2012-09-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum bromür içeren kristal madde
TR201102068A2 (tr) 2011-03-03 2012-09-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum bromür içeren kristal maddeler
TR201111589A2 (tr) 2011-03-03 2012-09-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tiotropyum bromür susuz kristal formu.
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
ITRM20110508A1 (it) 2011-09-27 2013-03-28 Lusochimica Spa Processo per la preparazione degli esteri della scopina.
US8680297B2 (en) 2011-10-06 2014-03-25 Drug Process Licensing Assoc., LLC Manufacturing process for tiotropium bromide
CZ304368B6 (cs) 2011-11-28 2014-04-02 Zentiva, K.S. Směsný solvát tiotropium bromidu a způsob jeho přípravy
GB201200525D0 (en) 2011-12-19 2012-02-29 Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc An inhalable medicament
LT2607351T (lt) * 2011-12-22 2017-06-12 Cerbios-Pharma S.A. Ciklinių tretinių aminų nepertraukiamo alkilinimo būdas
WO2013109213A2 (en) 2012-01-16 2013-07-25 Mahmut Bilgic Pharmaceutical formulations comprising tiotropium
CZ201241A3 (cs) 2012-01-20 2013-07-31 Zentiva, K.S. Nové polymorfní formy tiotropium jodidu a zpusob jejich prípravy
PT106142B (pt) * 2012-02-10 2014-07-18 Hovione Farmaci Ncia S A Processo para a preparação de brometo de tiotrópio
US20150165038A1 (en) 2012-02-10 2015-06-18 Arven llac Sanayi Ve Ticaret A.S. Compositions comprising muscarinic receptor antagonist and sorbitol
EP2819669B1 (de) 2012-02-28 2021-04-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Neue treibgashaltige tiotropium-formulierung
CZ304808B6 (cs) 2012-03-16 2014-11-05 Zentiva, K.S. Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu a jeho nová forma
CZ305012B6 (cs) * 2012-03-30 2015-03-25 Zentiva, K.S. Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu
WO2014007771A2 (en) 2012-07-05 2014-01-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Inhalation compositions comprising muscarinic receptor antagonist
US20150174064A1 (en) 2012-07-05 2015-06-25 Arven IIac Sanayi Ve Ticaret A.S. Compositions comprising muscarinic receptor antagonist and glucose anhydrous
EP2705838A1 (en) 2012-09-06 2014-03-12 Xspray Microparticles Ab Tiotropium preparations
WO2014067499A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Zentiva, K.S. Stabilization of tiotropium solvates
US9398933B2 (en) 2012-12-27 2016-07-26 Holaira, Inc. Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation
HK1219059A1 (zh) 2013-03-15 2017-03-24 珍珠治疗公司 用於微粒晶体材料的状态调节的方法和系统
WO2014165303A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Pulmatrix, Inc. Tiotropium dry powders
EP2913332A1 (en) * 2014-02-27 2015-09-02 Euticals S.P.A. Crystalline form of tiotropium bromide with lactose
US10034866B2 (en) 2014-06-19 2018-07-31 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. Inhalable medicament comprising tiotropium
US9987260B2 (en) 2015-05-18 2018-06-05 Glenmark Specialty S.A. Tiotropium inhalation solution for nebulization
ES2826562T3 (es) 2015-05-18 2021-05-18 Glenmark Specialty Sa Solución para inhalación de tiotropio por nebulizador
US10653683B2 (en) 2015-05-18 2020-05-19 Glenmark Specialty S.A. Tiotropium inhalation solution for nebulization
KR101748796B1 (ko) 2015-09-30 2017-06-19 한미약품 주식회사 활성성분의 전달량이 향상된 흡입용 캡슐제
WO2017068119A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Blister for tiotropium bromide inhalable formulation
PT3159277T (pt) 2015-10-23 2019-09-11 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret As Blister para formulação inalável de brometo de tiotrópio
EP3414243A1 (en) 2016-02-11 2018-12-19 Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. STI Crystalline form of tiotropium bromide anhydrate
CN106467535A (zh) * 2016-08-28 2017-03-01 杭州百诚医药科技股份有限公司 一种制备2,2‑双(2‑噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的纯化工艺
WO2018055642A1 (en) * 2016-09-23 2018-03-29 Gbr Laboratories Pvt. Ltd. A process for preparing tiotropium bromide and intermediates thereof
MX2019004366A (es) 2016-10-14 2019-08-05 Glenmark Specialty Sa Composiciones nebulizables de tiotropio y formoterol.
AU2017363041A1 (en) 2016-11-16 2019-04-11 Glenmark Specialty S.A. Nebulized tiotropium
US20200215051A1 (en) 2019-01-03 2020-07-09 Glenmark Specialty S.A. Nebulization composition comprising tiotropium and indacaterol
ES2981514T3 (es) 2021-07-09 2024-10-09 Astrazeneca Pharmaceuticals Lp Composiciones, métodos y sistemas para el suministro de fármacos en aerosol
CN114213408B (zh) * 2021-12-15 2023-03-31 台州仙琚药业有限公司 一种噻托溴铵的制备方法
WO2023119093A1 (en) 2021-12-20 2023-06-29 Astrazeneca Ab Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB845056A (en) 1957-07-05 1960-08-17 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Improvements in or relating to tropane derivatives
DE1166787B (de) * 1960-07-09 1964-04-02 Boehringer & Soehne Gmbh Verfahren zur Herstellung von neuen Granatanol-(3ª‰)-estern und ihren Hydrohalogeniden
GB955535A (en) * 1962-10-22 1964-04-15 Boehringer & Soehne Gmbh New n-substituted norgranatanol-(3ª‰)-esters
DE2046659A1 (pl) 1970-01-28 1972-03-23
US3808263A (en) * 1970-05-12 1974-04-30 Tanabe Seiyaku Co 6,6-dimethyl-9-alkyl-9-azabicyclo(3.3.1)nonan-3-ols
US3673195A (en) * 1970-05-25 1972-06-27 Tanabe Seiyaku Co Derivatives of 6,6,9-tri-lower alkyl-9-azabicyclo(3.3.1) nonan-3{60 -or 3{62 -ol
US4353922A (en) * 1981-03-13 1982-10-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Anticholinergic bronchodilators
DE3546218A1 (de) 1985-12-27 1987-07-02 Madaus & Co Dr Azoniaspironortropanolester, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutisches mittel
DE3931041C2 (de) 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
IE65528B1 (en) 1995-11-01
ES2052125T3 (es) 1994-07-01
DE3931041C2 (de) 2000-04-06
HRP940723B1 (en) 1999-10-31
PL286900A1 (en) 1991-12-02
HU208823B (en) 1994-01-28
PT95312B (pt) 1997-06-30
HU210612A9 (en) 1995-05-29
IL95691A (en) 1996-07-23
SI9011744B (sl) 1999-12-31
DD297647A5 (de) 1992-01-16
EP0418716B1 (de) 1994-04-06
NL300084I2 (nl) 2002-08-01
HRP940723A2 (en) 1997-06-30
IL95691A0 (en) 1991-06-30
PH31617A (en) 1999-01-12
CZ452390A3 (cs) 1998-11-11
ATE103914T1 (de) 1994-04-15
NO921002L (no) 1992-03-13
SK452390A3 (en) 1998-11-04
RU2073677C1 (ru) 1997-02-20
KR910006272A (ko) 1991-04-29
AU642913B2 (en) 1993-11-04
ZA907338B (en) 1992-08-26
NO2002009I2 (no) 2004-10-11
NO921002D0 (no) 1992-03-13
YU174490A (sh) 1993-10-20
NZ235306A (en) 1997-06-24
EP0418716A1 (de) 1991-03-27
MX9203150A (es) 1992-07-01
CZ284589B6 (cs) 1999-01-13
SK279453B6 (sk) 1998-11-04
DK0418716T3 (da) 1994-05-02
JPH0730074B2 (ja) 1995-04-05
DE59005250D1 (de) 1994-05-11
UA41272C2 (uk) 2001-09-17
YU47800B (sr) 1996-01-09
KR0168432B1 (ko) 1999-01-15
NO301478B1 (no) 1997-11-03
WO1991004252A1 (de) 1991-04-04
HUT60740A (en) 1992-10-28
CA2066248A1 (en) 1991-03-17
JPH05502438A (ja) 1993-04-28
DE3931041A1 (de) 1991-03-28
AU6431890A (en) 1991-04-18
DE10299026I2 (de) 2004-07-01
FI114395B (fi) 2004-10-15
PT95312A (pt) 1991-05-22
HU9200857D0 (en) 1992-05-28
LU90949I2 (fr) 2002-10-30
SI9011744A (en) 1997-10-31
IE903342A1 (en) 1991-04-10
CA2066248C (en) 1998-08-04
FI921087A0 (fi) 1992-03-13
USRE39820E1 (en) 2007-09-04
NL300084I1 (nl) 2002-05-01
BG61295B2 (bg) 1997-04-30
DE10299026I1 (de) 2002-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL168468B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych czwartorzedowych zwiazków amoniowych estrów kwasutienylokarboksylowego i aminoalkoholi PL PL PL PL PL PL PL PL
US5610163A (en) Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products
HU224210B1 (hu) Eljárás bi- és triciklikus amino-alkoholok észterei és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HRP20040623A2 (en) Method for producing scopine esters
EP0266730B1 (en) Esters of hexadydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-quinolizin-3(4H)-one and related compounds
JP2643274B2 (ja) イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導体
NO20170613A1 (no) Ny fremgangsmåte for fremstilling av tiotropiumsalter
JP2831464B2 (ja) ３，９−ジアザビシクロ（３．３．１）ノナン−７−イル誘導体、その製造方法およびその製造用中間体ならびにそれを含有する医薬組成物
US8394824B2 (en) Quinuclidine compounds having quaternary ammonium group, its preparation method and use as blocking agents of acetylcholine
US6323216B1 (en) Basic derivatives of benz[E]isoindol-1-ones and pyrrolo[3,4-c]quinolin-1-ones with 5-HT3-antagonistic activity, their preparation and their therapeutic use
US6268498B1 (en) Process for the preparation of granisetron
EP0112266B1 (en) Substituted tropyl and pseudotropyl benzoates and their use in migraine treatment
CA2101933A1 (en) Neuroprotectant agents
CS211104B1 (cs) Aminoketon thioxanthenové řady
HK1012356B (en) 3,9-diazabicyclo (3.3.1) nonan-7-yl derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
SPCE Application for extension for the duration of a suppplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: TIOTROPIUM; NAT. REGISTRATION NO/DATE: 9851 20030330; FIRST REGSITRATION: NL RGV2619120010910

Spc suppl protection certif: 0029/018468

Filing date: 20041028

Effective date: 20130628