JP2019500916A - 臭化チオトロピウムの吸入製剤のためのブリスター - Google Patents
臭化チオトロピウムの吸入製剤のためのブリスター Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019500916A JP2019500916A JP2018519933A JP2018519933A JP2019500916A JP 2019500916 A JP2019500916 A JP 2019500916A JP 2018519933 A JP2018519933 A JP 2018519933A JP 2018519933 A JP2018519933 A JP 2018519933A JP 2019500916 A JP2019500916 A JP 2019500916A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- blister
- polymer layer
- formulation
- strip
- base sheet
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
- A61M15/0045—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using multiple prepacked dosages on a same carrier, e.g. blisters
- A61M15/0046—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using multiple prepacked dosages on a same carrier, e.g. blisters characterized by the type of carrier
- A61M15/0051—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using multiple prepacked dosages on a same carrier, e.g. blisters characterized by the type of carrier the dosages being arranged on a tape, e.g. strips
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M16/00—Devices for influencing the respiratory system of patients by gas treatment, e.g. mouth-to-mouth respiration; Tracheal tubes
- A61M16/10—Preparation of respiratory gases or vapours
- A61M16/14—Preparation of respiratory gases or vapours by mixing different fluids, one of them being in a liquid phase
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
- B65D75/00—Packages comprising articles or materials partially or wholly enclosed in strips, sheets, blanks, tubes, or webs of flexible sheet material, e.g. in folded wrappers
- B65D75/28—Articles or materials wholly enclosed in composite wrappers, i.e. wrappers formed by associating or interconnecting two or more sheets or blanks
- B65D75/30—Articles or materials enclosed between two opposed sheets or blanks having their margins united, e.g. by pressure-sensitive adhesive, crimping, heat-sealing, or welding
- B65D75/32—Articles or materials enclosed between two opposed sheets or blanks having their margins united, e.g. by pressure-sensitive adhesive, crimping, heat-sealing, or welding one or both sheets or blanks being recessed to accommodate contents
- B65D75/325—Articles or materials enclosed between two opposed sheets or blanks having their margins united, e.g. by pressure-sensitive adhesive, crimping, heat-sealing, or welding one or both sheets or blanks being recessed to accommodate contents one sheet being recessed, and the other being a flat not- rigid sheet, e.g. puncturable or peelable foil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
- A61M15/003—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using capsules, e.g. to be perforated or broken-up
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
- A61M2202/06—Solids
- A61M2202/064—Powder
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Composite Materials (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Packages (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Laminated Bodies (AREA)
Abstract
本発明は、乾燥粉末吸入器の不可欠な構成要素であり、ポリマー材料及び平坦なアルミニウムホイルから作製されている、少なくとも2つの層を含むベースシート及びカバーシートから構成されているブリスターであって、吸入製剤を貯蔵するために使用されている空洞が、5〜19.8mm3の容積範囲にあり、空洞が25〜100%まで充填されている、ブリスターに関する。【選択図】なし
Description
[発明の分野]
本発明は、乾燥粉末吸入器の不可欠な構成要素であり、ポリマー材料から作製され、平坦なアルミニウムフォリオ(folio)から形成されている、少なくとも2つの層を含むベースシート及びカバーシートから構成されているブリスターであって、吸入製剤を貯蔵するために使用されている空洞が、5〜19.8mm3の容積範囲にあり、空洞が25〜100%まで充填されている、ブリスターに関する。
本発明は、乾燥粉末吸入器の不可欠な構成要素であり、ポリマー材料から作製され、平坦なアルミニウムフォリオ(folio)から形成されている、少なくとも2つの層を含むベースシート及びカバーシートから構成されているブリスターであって、吸入製剤を貯蔵するために使用されている空洞が、5〜19.8mm3の容積範囲にあり、空洞が25〜100%まで充填されている、ブリスターに関する。
[発明の背景]
喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)は、米国において3,000万人を超える人々に影響を及ぼす。これらの状態が毎年100,000を超える人々の死因になっている。肺への空気の流れの妨害は、これらの気道疾患それぞれの特徴であり、治療に使用される薬剤は、多くの場合類似している。慢性閉塞性肺疾患(COPD)は、慢性気管支炎及び肺気腫を包含する広範な慢性肺疾患である。COPDの原因は、完全には分かっていない。経験によれば、慢性気管支炎及び肺気腫の最も重要な原因は、喫煙であることが示されている。大気汚染及び職業性被曝もまた、特に喫煙と組み合わさると、一因となる場合がある。遺伝もまた、アルファ1抗トリプシン欠損のため、一部の肺気腫の症例の原因である。
喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)は、米国において3,000万人を超える人々に影響を及ぼす。これらの状態が毎年100,000を超える人々の死因になっている。肺への空気の流れの妨害は、これらの気道疾患それぞれの特徴であり、治療に使用される薬剤は、多くの場合類似している。慢性閉塞性肺疾患(COPD)は、慢性気管支炎及び肺気腫を包含する広範な慢性肺疾患である。COPDの原因は、完全には分かっていない。経験によれば、慢性気管支炎及び肺気腫の最も重要な原因は、喫煙であることが示されている。大気汚染及び職業性被曝もまた、特に喫煙と組み合わさると、一因となる場合がある。遺伝もまた、アルファ1抗トリプシン欠損のため、一部の肺気腫の症例の原因である。
経口吸入経路による喘息薬の投与は、作用発現が迅速かつ予測可能であること、費用対効果に優れていること、及び使用者にとって快適性が高いことなどの利点が得られることから、今日非常に注目されている。乾燥粉末吸入器(DPI)は、名目用量範囲、すなわち1回の吸入で投与できる活性物質の量に関して、柔軟性をもつことから、他の吸入器と比較して、投与器具として特に関心を引いている。
乾燥粉末吸入器(DPI)は、その使いやすさと医学的効能のためにますます普及している。DPIは、2つの主要なカテゴリ、バルク式デバイス及び事前計量式デバイスに分けることができる。事前計量式デバイスは、使用者に対し正確な用量を計量する、製品及びプロセスを制御する能力により、ますます市場シェアを獲得している。用量が事前計量されたDPIは、このことから、吸入器内部で粉末用量を計量するバルク式吸入器よりも信頼性が高い。事前計量式DPIにより、用量の計測という決定的なステップが、医薬製造プロセスへと移っている。
抗コリン剤、例えば、チオトロピウム、特に臭化チオトロピウムは、有効な気管支拡張剤である。これらの薬剤は、比較的発現が速く、作用持続時間が長く、特に臭化チオトロピウムは、最大24時間活性であることもある。抗コリン剤は、COPDの主要な可逆的構成要素である平滑筋のコリン作動性迷走神経緊張を低減する。抗コリン剤は、臨床試験において非常にわずかな副作用を引き起こすことが示されており、口腔乾燥及び便秘がおそらく最も一般的な症状である。喘息及びCOPDを正確に診断することは多くの場合非常に困難であり、両方の障害が共存することがあるため、呼吸困難をもたらす、一時的な又は持続性の気管支閉塞を患っている患者を、少ないが効率的な用量の長時間作用する抗コリン剤、好ましくは臭化チオトロピウムで治療することは、副作用が少ないので、有利である。
臭化チオトロピウムは欧州特許出願公開第418716号から知られており、式Iで示される以下の化学構造を有する。臭化チオトロピウムは、高い効能があること、及び持続時間が長いことから、好ましい抗コリン作用薬である。しかしながら、チオトロピウムは、従来技術のDPIを使用して、用量有効性に関して許容できる性能を提供するために、乾燥粉末形態で製剤化することが困難である。用量有効性は、乾燥粉末吸入器から安定したかつ高い微粒子用量(FPD)を送達することに大きく依存する。できるだけ正確に使用者に対する投与量を維持すること、経時的に安定した有効性を維持すること、及び通常の貯蔵中に薬剤用量が劣化しないことも重要である。
純粋な形態のチオトロピウムは強力な薬物であり、それゆえ、好ましい用量形成及び充填方法に適合するために、チオトロピウムを、許容される賦形剤と選択された比率(複数可)で混合することによって、用量形成ステップの前に希釈する。例えば、賦形剤との混合物中にチオトロピウムを含有する吸入粉末、粉末製造の方法、粉末及び粉末用のカプセルの使用に関する詳細は、国際公開第02/30389号、Bechtold−Petersら、において研究することができる。例えば、はるかに多量の賦形剤を含む、非常に少量のチオトロピウムの製剤を製造するためには、最終的な、安定した堅牢な製造方法を与えるために、特別な注意を必要とする。
使用する医薬物質の有効性がチオトロピウムのように非常に高く、それぞれ個々の用量ごとに少量のみが必要とされる場合、賦形剤は、吸入用粉末に特に必要である。チオトロピウムの量が非常に少ない(例えば、<1:賦形剤の量100)、チオトロピウム及び賦形剤の製剤を調製する。この場合、活性物質を希釈して、流動性及び計量の良好な精度を達成することが望ましい。さらに、効果的な吸入を達成するために、単回用量の乾燥粉末吸入器で使用するために調製された、ブリスターストリップに含有される乾燥粉末製剤の安定性を維持すること及び凝集を防止することが、考慮されるべきである。
その方法の欠点の1つは、所望の流動性を達成するために、製剤に多量の賦形剤を添加しなければならないことである。多量の賦形剤のために、吸入用粉末の特性は、賦形剤の選択によって決定的に影響を受ける。さらに、投与目的のために使用される吸入器に充填される正確な計量用量は、吸入用量の保持及びある程度の効率的な脱凝集のような、予測損失に対する調整を行わなければならない。
チオトロピウムは、感湿性のために、使用中の安定性を維持するという課題があることが、当業界では知られている。ゼラチンカプセル又はブリスターへの従来の包装は、低い性能を示し、使用中の安定性が短期間である。
強力なチオトロピウムを希釈し、乾燥粉末製剤の流動性を用量形成プロセスに許容されるものとし、送達される用量を最適化し、安定した有効性を維持するために、改善の必要性が依然として存在する。
[発明の説明]
本発明は、乾燥粉末吸入器の不可欠な構成要素であり、ポリマー材料から作製され、平坦なアルミニウムフォリオから形成されている、少なくとも2つの層を含むベースシート及びカバーシートから構成されているブリスターであって、吸入製剤を貯蔵するために使用されている空洞が、5〜19.8mm3の容積範囲にあり、空洞が25〜100%まで充填されている、ブリスターに関する。
本発明は、乾燥粉末吸入器の不可欠な構成要素であり、ポリマー材料から作製され、平坦なアルミニウムフォリオから形成されている、少なくとも2つの層を含むベースシート及びカバーシートから構成されているブリスターであって、吸入製剤を貯蔵するために使用されている空洞が、5〜19.8mm3の容積範囲にあり、空洞が25〜100%まで充填されている、ブリスターに関する。
好ましい実施形態では、空洞は、好ましくは10〜19.8mm3の容積範囲にあり、より好ましくは15〜19.7mm3の範囲にある。
別の好ましい実施形態では、上記容積を有する空洞は、好ましくは30〜100%まで、より好ましくは30〜70%まで、最も好ましくは40〜60%まで充填されている。
本発明では、ブリスター空洞が減少し、空洞充填率が増加する。この結果、すべてのブリスター空洞のスペースが減少し、チオトロピウムの空気への曝露が低減する。吸入用粉末は、このより小さい空洞内で湿気から保護されているので、安定性が改善される。
一実施形態では、吸入製剤を貯蔵するために使用される空洞には、約3〜6mgの製剤が充填されている。
この実施形態によれば、ブリスターはストリップ状である。このブリスターは、2枚のシートを備えている。ブリスターストリップのカバーシート及びベースシートは、ポリマー層、アルミニウムホイルのような少なくとも2つの層からなる。
本発明によれば、ベースシート及びカバーシートの両方に存在しているポリマー層を作製するために使用されるポリマー材料は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリオレフィン、ポリアミド、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、酢酸ビニル、ポリブチルメタクリレート、塩化ビニル共重合体、ポリエチレンテレフタレート(PET)、ポリ塩化ビニル(PVC)、オルトフタルアルデヒド(OPA)又はそれらの混合物からなる群から選択される。
本発明によれば、ブリスターストリップのカバーシート及びベースシートの両方にアルミニウムホイルを使用して、高い湿度及びガスからの保護を実現する。これらの層は、ブリスター空洞に貯蔵されている、湿度感受性乾燥粉末製剤の安定性についての保護を実現するのに十分な厚さを有していなければならない。
本実施形態によれば、ブリスターストリップのカバーシートに使用されているアルミニウムホイルは、5〜40μm、好ましくは10〜30μmの厚さ範囲にある。
別の実施形態では、ブリスターストリップのベースシートに使用されているアルミニウムホイルは、30〜60μm、好ましくは35〜55μmの厚さ範囲にある。
本発明によるブリスターストリップのカバーシート及びベースシートに含有されているポリマー層は、同一のポリマー又は異なるポリマーのいずれかにより作製されてもよい。これらのポリマー層の厚さは、使用されるポリマー物質のタイプ及びその性質に依存する。
本実施形態によれば、ブリスターストリップのカバーシートに使用されているポリマー層は、使用されるポリマーのタイプにより、10〜50μm、好ましくは15〜35μmの厚さ範囲にある。ポリマー層を作製するために使用されるポリマー材料は、好ましくはポリエチレンテレフタレート(PET)である。
別の実施形態では、ブリスターストリップのベースシートに使用されているポリマー層は、使用されるポリマーのタイプにより、10〜40μm、好ましくは15〜35μmの厚さ範囲にある。ポリマー層を作製するために使用されるポリマー材料は、好ましくはオルトフタルアルデヒド(OPA)である。
一実施形態では、ブリスターストリップのベースシートに使用されている別のポリマー層は、使用されるポリマーのタイプにより、80〜120μm、好ましくは90〜110μmの厚さ範囲にある。ポリマー層を作製するために使用されるポリマー材料は、好ましくはポリ塩化ビニル(PVC)である。
さらに、ブリスターストリップに配置されているブリスターは、任意の形状でもよく、ポリマー層は、成形された空洞を形成する。
アルミニウムホイルが、静電気力によって、乾燥粉末製剤の一部を空洞の内側層に接着させ、したがって投薬が制御されなくなってしまうという事実のために、乾燥粉末製剤と接触している前記ブリスターストリップのブリスター空洞の内側層は、ポリマー層である。
一態様では、本発明は、チオトロピウムを含有し、ブリスターから吸入される乾燥粉末製剤を提供する。別の態様では、本発明は、チオトロピウムを含有し、有効かつ安定した方法で、制御された乾燥粉末製剤の投与を行うことによって吸入される乾燥粉末製剤を提供する。
別の態様では、本発明は、チオトロピウムを含有し、効果的で、衛生的で、使い易い方法で吸入される乾燥粉末製剤を提供する。
本発明によれば、乾燥粉末吸入器の不可欠な構成要素であるブリスターは、チオトロピウム又は許容されるその塩、溶媒和物、水和物及び、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む、吸入製剤を含有する。
本発明によれば、チオトロピウム又は許容される塩、溶媒和物、水和物を含む吸入製剤は、臭化チオトロピウムである。
好ましい実施形態では、ブリスターは、臭化チオトロピウム及び少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む、吸入製剤を含有する。本発明によれば、前記乾燥粉末製剤は、0.02〜0.03mgの範囲の量の臭化チオトロピウムを含む。
この実施形態によれば、臭化チオトロピウムの量は、全組成物の0.25〜0.75重量%の量で存在しており、好ましくは臭化チオトロピウムの量は、全組成物の0.35〜0.45重量%である。
特に高い有効性を有する活性物質では、所望の治療効果を達成するために、単回用量当たりほんの少量の活性物質が必要とされるだけである。このような場合、吸入用粉末を調製するために、活性物質を好適な賦形剤で希釈しなければならない。多量の賦形剤のために、賦形剤の選択が、吸入用粉末の特性に決定的に影響を与える。しかしながら、良好な流動特性は、個々の用量の製剤を包装し、分割する場合、例えば、粉末吸入用のカプセルを製造する場合、又は患者が複数回投与吸入器を使用する前に個々の用量を計量している場合、高精度の計量のための前提条件である。活性物質の吸入可能な割合という用語は、呼吸で吸入すると肺の分枝に深く運ばれる、吸入用粉末の粒子を意味する。
本発明によれば、チオトロピウムを含む吸入製剤は、単糖類、二糖類、ポリラクチド、オリゴ糖及び多糖類、ポリアルコール、グルコース、アラビノース、ラクトース、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、サッカロース、マルトース、デキストラン、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム又はそれらの混合物からなる群から選択される、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む。
特定の賦形剤は、ラクトースである。チオトロピウム粉末の感湿性に関する本発明者らの知見では、チオトロピウムを含む製剤に含めるために選択される前に、提案された賦形剤の機能にかかわらず、提案されたどんな賦形剤でも、その耐湿気特性が適切でなければならない。用量形成後、賦形剤は、混合粉末の用量を封入した容器内に多量の水を放出し、含まれている活性粉末に悪影響を及ぼすことがあり、これにより、得られる微粒子用量(FPD)が、用量形成後に急速に劣化する。
したがって、チオトロピウムと混合される賦形剤は、物質が、貯蔵中の周囲条件の通常の変化にかかわらず、製品の貯蔵寿命の間、活性薬剤微粒子用量(FPD)に悪影響を及ぼさないという意味で、良好な耐湿気品質を有する、許容される賦形剤の中から、主に選択されなければならない。好適な「乾燥」賦形剤としては、上記の群におけるものが挙げられる。
好ましい実施形態では、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤は、ラクトース一水和物である。ラクトースが乾燥賦形剤として選択され、賦形剤は、好ましくは、チオトロピウムとの混合物中で使用されるラクトース一水和物である。賦形剤としてラクトースを選択する1つの理由は、低い、一定の水収着等温線を有するという、その固有の性質である。
類似の又はより低い収着等温線を有する賦形剤は、他の要求される品質が満たされていれば、使用のために考慮されてもよい。
用量形成、充填及び容器の密封の際の周囲条件は、厳重に制御するべきである。温度は、好ましくは25℃未満であり、相対湿度は、好ましくは35%Rh未満であるべきである。粉末製剤はまた、用量形成プロセス中に、できるだけ乾燥した状態に保つべきである。これらの予防措置を講じることにより、容器内には、用量とともに、感湿性物質及び微粒子用量(FPD)の安定性を脅かさない程度に、非常に少ない、許容される量だけの水が封入されることが保証されるであろう。包装段階で、医薬品の定量の高微粒子用量(FPD)として現れている、薬剤用量(例えばチオトロピウム)の元の微粒子画分(FPF)は、高バリアシール容器内に保存される。したがって、事前計量された用量が乾燥粉末吸入器(DPI)によって送達される場合、微粒子画分は、取扱い、貯蔵及び送達中の周囲条件の通常の変化によって、医薬品の貯蔵寿命の間、影響を受けない。
制御された耐湿気特性を有するチオトロピウムの製剤を開発するために、選択された賦形剤の化学的特性及び物理的特性に関する研究を、まず実施すべきである。収着等温線特性は、製剤がどのように、その周囲環境の異なる温度及び相対湿度に応答するかに関する情報を与えるであろう。1つの非常に重要な問題はまた、環境の乱れの後に賦形剤が定常状態に達するのに非常に長い時間がかかるという事実により組み込まれる、いくつかの賦形剤の「記憶」である。チオトロピウムを含む製剤用の好適な賦形剤は、ラクトース一水和物のような賦形剤である。ラクトース一水和物の等温線は、以下の3つの重要な特性を有する:
絶対水分量が少ない
相対湿度の変化後の、絶対水分量の変化が小さい
使用中の温度状況において非常に安定している。
絶対水分量が少ない
相対湿度の変化後の、絶対水分量の変化が小さい
使用中の温度状況において非常に安定している。
絶対水分量が少ないことにより、賦形剤中に存在する水の総量が少ない場合、定常状態からの乱れが、チオトロピウム用量に大きな影響を与えないことを保証する。異なる相対湿度において絶対水分量の変化が小さいことにより、賦形剤が「記憶」を有さないこと、及び賦形剤が、高バリア容器に充填する前に、所定の相対湿度で容易に定常状態になることができることを保証する。温度安定性により、高バリアシール内の吸着及び脱着が、薬理活性成分(API)にできるだけ影響を与えないことを保証する。
この実施形態によれば、ラクトース一水和物の量は、全組成物の98.00〜99.99重量%の量で存在しており、好ましくはラクトース一水和物の量は、全組成物の99.00〜99.99重量%である。
本発明によれば、前記乾燥粉末製剤は、2.9〜5.9mgの範囲の量、好ましくは5.0〜5.29mgの範囲の量のラクトース一水和物を含む。
本発明においては、より少量の賦形剤を希釈のために使用し、所望の流動性を達成する。したがって、少量の賦形剤を用いるため、製剤の総量は減少する。加えて、より少量の賦形剤により、副作用が少なくなる。
本発明では、真空ドラム技術を、用量形成プロセスに使用する。この方法では、組成物を、別々の空洞に真空充填する。ドラムは、チオトロピウムを含むこの吸入用粉末特性に特化している。
製造プロセス:
ラクトース一水和物をガラス容器に秤量する。
シェーカー容器の壁に、ある量のラクトース一水和物を塗布する。
ラクトース一水和物及び臭化チオトロピウムを秤量し、シェーカー容器に加える。
ある量のラクトース一水和物をシェーカー容器に加え、3分間混合する。このプロセスを、再びラクトース一水和物を用いてさらに2回繰り返す。
得られた混合物を、125μm手篩を通して篩分けして、粒径の変化を起こさずに均質な混合物を得る。
混合物全体を同じシェーカー容器に再び取り込む。
篩からラクトース一水和物の残量を除去する。
混合物を、シェーカー容器を用いて105分間混合する。微粉化された活性物質の静電荷を減少させ、均質に混合するために、このプロセス中に「静電除去器」を使用する。
ラクトース一水和物をガラス容器に秤量する。
シェーカー容器の壁に、ある量のラクトース一水和物を塗布する。
ラクトース一水和物及び臭化チオトロピウムを秤量し、シェーカー容器に加える。
ある量のラクトース一水和物をシェーカー容器に加え、3分間混合する。このプロセスを、再びラクトース一水和物を用いてさらに2回繰り返す。
得られた混合物を、125μm手篩を通して篩分けして、粒径の変化を起こさずに均質な混合物を得る。
混合物全体を同じシェーカー容器に再び取り込む。
篩からラクトース一水和物の残量を除去する。
混合物を、シェーカー容器を用いて105分間混合する。微粉化された活性物質の静電荷を減少させ、均質に混合するために、このプロセス中に「静電除去器」を使用する。
ブリスター充填プロセス:
ブリスター充填のために、真空ドラム技術用量形成プロセスを使用する。ブリスター空洞は15〜19.7mm3の容積範囲にあり、空洞は、真空ドラム技術用量形成プロセスよって、好ましくは40〜60%まで充填される。空洞に充填する粉末は、3〜6mgの量である。
ブリスター充填のために、真空ドラム技術用量形成プロセスを使用する。ブリスター空洞は15〜19.7mm3の容積範囲にあり、空洞は、真空ドラム技術用量形成プロセスよって、好ましくは40〜60%まで充填される。空洞に充填する粉末は、3〜6mgの量である。
プロセス中の真空ドラム装置のパラメータは、
減圧:−50〜400mBar
ブロー圧:0.2〜2.0bar
ドラム内クリーニング:0.5〜2.0bar
用量分け速度:5〜35回/分
シール温度:140〜200℃
圧縮強度:10〜30kN
シール時間:200〜600m秒
である。
減圧:−50〜400mBar
ブロー圧:0.2〜2.0bar
ドラム内クリーニング:0.5〜2.0bar
用量分け速度:5〜35回/分
シール温度:140〜200℃
圧縮強度:10〜30kN
シール時間:200〜600m秒
である。
最後に、ブリスターストリップを、サノヘラー(Sanohaler)医療機器に巻きつける。
Claims (18)
- 乾燥粉末吸入器の不可欠な構成要素であり、ポリマー材料から作製され、平坦なアルミニウムフォリオから形成されている、少なくとも2つの層を含むベースシート及びカバーシートから構成されているブリスターであって、吸入製剤を貯蔵するために使用されている空洞が、5〜19.8mm3の容積範囲にあり、空洞が25〜100%まで充填されている、ブリスター。
- 前記空洞が、10〜19.8mm3の容積範囲にあり、好ましくは15〜19.7mm3の容積範囲にある、請求項1に記載のブリスター。
- 前記容積を有する前記空洞が、30〜100%まで、好ましくは30〜70%まで、より好ましくは40〜60%まで充填されている、請求項1又は2に記載のブリスター。
- 吸入製剤を貯蔵するために使用されている前記空洞に、約3〜6mgの前記製剤が充填されている、請求項1〜3のいずれか一項に記載のブリスター。
- 前記ブリスターがストリップ状である、請求項1に記載のブリスター。
- 前記ベースシート及びカバーシートの両方に存在している前記ポリマー層を作製するために使用される前記ポリマー材料が、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリオレフィン、ポリアミド、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、酢酸ビニル、ポリブチルメタクリレート、塩化ビニル共重合体、ポリエチレンテレフタレート(PET)、ポリ塩化ビニル(PVC)、オルトフタルアルデヒド(OPA)又はそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載のブリスター。
- 前記ブリスターストリップの前記カバーシートに使用されているアルミニウムホイルが、5〜40μm、好ましくは10〜30μmの厚さ範囲にある、請求項1に記載のブリスター。
- 前記ブリスターストリップの前記ベースシートに使用されているアルミニウムホイルが、30〜60μm、好ましくは35〜55μmの厚さ範囲にある、請求項1に記載のブリスター。
- 前記ブリスターストリップの前記カバーシートに使用されている前記ポリマー層が、10〜50μm、好ましくは15〜35μmの厚さ範囲にある、請求項1に記載のブリスター。
- 前記ポリマー層を作製するために使用される前記ポリマー材料が、好ましくはポリエチレンテレフタレート(PET)である、請求項6又は9に記載のブリスター。
- 前記ブリスターストリップの前記ベースシートに使用されている前記ポリマー層が、10〜40μm、好ましくは15〜35μmの厚さ範囲にある、請求項1に記載のブリスター。
- 前記ポリマー層を作製するために使用される前記ポリマー材料が、好ましくはオルトフタルアルデヒド(OPA)である、請求項6又は11に記載のブリスター。
- 前記ブリスターストリップの前記ベースシートに使用され、80〜120μm、好ましくは90〜110μmの厚さ範囲にある、別のポリマー層をさらに含む、請求項1に記載のブリスター。
- 前記ポリマー層を作製するために使用される前記ポリマー材料が、好ましくはポリ塩化ビニル(PVC)である、請求項6又は13に記載のブリスター。
- 臭化チオトロピウム及び少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む、吸入製剤を含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載のブリスター。
- 臭化チオトロピウムが、全組成物の0.25〜0.75重量%の量で存在しており、好ましくは臭化チオトロピウムが、全組成物の0.35〜0.45重量%である、請求項15に記載のブリスター。
- 少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤がラクトース一水和物である、請求項15に記載のブリスター。
- ラクトース一水和物が、全組成物の98.00〜99.99重量%の量で存在しており、好ましくはラクトース一水和物が、全組成物の99.00〜99.99重量%である、請求項18に記載のブリスター。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
TR2015/13285 | 2015-10-23 | ||
TR201513285 | 2015-10-23 | ||
PCT/EP2016/075341 WO2017068108A1 (en) | 2015-10-23 | 2016-10-21 | Blister for inhalable formulation of tiotropium bromide |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019500916A true JP2019500916A (ja) | 2019-01-17 |
Family
ID=57189863
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018519933A Pending JP2019500916A (ja) | 2015-10-23 | 2016-10-21 | 臭化チオトロピウムの吸入製剤のためのブリスター |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20180236188A1 (ja) |
EP (1) | EP3159277B1 (ja) |
JP (1) | JP2019500916A (ja) |
CN (1) | CN108137205A (ja) |
BR (1) | BR112018008083A2 (ja) |
CA (1) | CA3002300A1 (ja) |
DK (1) | DK3159277T3 (ja) |
EA (1) | EA034467B1 (ja) |
ES (1) | ES2743311T3 (ja) |
GE (1) | GEP20207142B (ja) |
PL (1) | PL3159277T3 (ja) |
PT (1) | PT3159277T (ja) |
WO (1) | WO2017068108A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111407747A (zh) * | 2020-05-14 | 2020-07-14 | 王兆霖 | 多剂量泡罩型噻托溴铵粉雾剂 |
GR1010358B (el) * | 2021-09-14 | 2022-12-16 | Elpen Ανωνυμος Εταιρεια Φαρμακευτικη Βιομηχανια, | Σταθερο φαρμακευτικο σκευασμα που περιεχει βρωμιουχο τιοτροπιο, για χορηγηση απο το αναπνευστικο |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4778054A (en) * | 1982-10-08 | 1988-10-18 | Glaxo Group Limited | Pack for administering medicaments to patients |
DE3931041C2 (de) | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
ES2227268T3 (es) | 2000-10-12 | 2005-04-01 | BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG | Nuevos polvos para inhalacion con contenido en tiotropio. |
DE10212264A1 (de) * | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels |
US7987845B2 (en) * | 2006-01-31 | 2011-08-02 | Oriel Therapeutics, Inc. | Dry powder inhalers having spiral travel paths, unit dose microcartridges with dry powder, related devices and methods |
US9345848B2 (en) * | 2009-10-20 | 2016-05-24 | Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. Sti. | Dry powder inhaler |
DE102011001929A1 (de) * | 2011-04-08 | 2012-10-11 | Amcor Flexibles Singen Gmbh | Verbundfolie zur Herstellung von Formpackungen, Verfahren zum Herstellen einer Verbundfolie und einer Formpackung sowie Formpackung |
EP2804590A1 (en) * | 2012-01-16 | 2014-11-26 | Mahmut Bilgic | Dry powder formulations comprising tiotropium and carmoterol |
MX2015013845A (es) * | 2013-04-01 | 2016-05-09 | Pulmatrix Inc | Polvos secos de tiotropio. |
-
2016
- 2016-10-21 JP JP2018519933A patent/JP2019500916A/ja active Pending
- 2016-10-21 DK DK16194967.2T patent/DK3159277T3/da active
- 2016-10-21 PL PL16194967T patent/PL3159277T3/pl unknown
- 2016-10-21 PT PT16194967T patent/PT3159277T/pt unknown
- 2016-10-21 EP EP16194967.2A patent/EP3159277B1/en active Active
- 2016-10-21 WO PCT/EP2016/075341 patent/WO2017068108A1/en active Application Filing
- 2016-10-21 GE GEAP201614761A patent/GEP20207142B/en unknown
- 2016-10-21 CN CN201680061343.6A patent/CN108137205A/zh active Pending
- 2016-10-21 CA CA3002300A patent/CA3002300A1/en not_active Abandoned
- 2016-10-21 US US15/770,278 patent/US20180236188A1/en not_active Abandoned
- 2016-10-21 BR BR112018008083A patent/BR112018008083A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2016-10-21 EA EA201890757A patent/EA034467B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2016-10-21 ES ES16194967T patent/ES2743311T3/es active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3159277B1 (en) | 2019-05-29 |
DK3159277T3 (da) | 2019-09-02 |
CA3002300A1 (en) | 2017-04-27 |
EA034467B1 (ru) | 2020-02-11 |
PT3159277T (pt) | 2019-09-11 |
ES2743311T3 (es) | 2020-02-18 |
GEP20207142B (en) | 2020-08-10 |
WO2017068108A1 (en) | 2017-04-27 |
US20180236188A1 (en) | 2018-08-23 |
BR112018008083A2 (pt) | 2018-10-23 |
CN108137205A (zh) | 2018-06-08 |
EA201890757A1 (ru) | 2018-09-28 |
EP3159277A1 (en) | 2017-04-26 |
PL3159277T3 (pl) | 2020-01-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2004294888B2 (en) | Inhalable tiotropium and container therefor | |
RU2369385C2 (ru) | Медицинский продукт, содержащий тиотропий во влагонепроницаемом контейнере | |
US20090188497A1 (en) | Medical product containing tiotropium | |
US20090188495A1 (en) | Pre-metered dry powder inhaler for moisture-sensitive medicaments | |
KR101315690B1 (ko) | 습기 민감성 의약용 기-계량된 건조 분말 흡입기 | |
JP2019500916A (ja) | 臭化チオトロピウムの吸入製剤のためのブリスター | |
US20070020198A1 (en) | Medical product containing tiotropium | |
WO2017068119A1 (en) | Blister for tiotropium bromide inhalable formulation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20190913 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20190919 |