CN108137205A - 用于噻托溴铵的可吸入制剂的泡罩 - Google Patents

用于噻托溴铵的可吸入制剂的泡罩 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种作为干粉末吸入器的组成部分的泡罩，泡罩由基片和盖片构成，基片和盖片包括由聚合物材料以及扁平的铝箔制成的至少两层，其中，用于储存可吸入制剂的腔的体积在5至19.8mm3的范围内且所述腔填充高达25‑100％。

Description

用于噻托溴铵的可吸入制剂的泡罩
技术领域
本发明涉及一种作为干粉末吸入器的组成部分的泡罩，泡罩由基片和盖片构成，基板和盖片包括由聚合物材料以及成形的或扁平的铝箔制成的至少两层，其中，用于存储可吸入制剂的腔的体积范围为5至19.8mm3，并且腔的填充高达25-100％。
背景技术
在美国，哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)影响了超过3000万人。每年这些状况造成超过10万人口死亡。阻塞通过肺的气流是每种气道疾病的特征，并且治疗中所用的药物通常相似。慢性阻塞性肺病(COPD)是一种广泛的慢性肺病，包括慢性支气管炎和肺气肿。COPD的病因尚未完全了解。经验表明，慢性支气管炎和肺气肿最重要的原因是吸烟。空气污染和职业暴露也可能起作用，特别是在与吸烟相结合时。由于缺乏α1抗胰蛋白酶，遗传也导致一些肺气肿病例。
由于如见效快且可预测、成本效益以及使用者的舒适度高的优点，通过口腔吸入途径给药哮喘药物现在广受关注。与其他吸入器相比，由于干粉末吸入器(DPI)所提供的在标称剂量范围方面的灵活性，即可在单次吸入中给药活性物质的量，因而干粉末吸入器(DPI)作为给药工具特别有意义。
干粉末吸入器(DPI)由于其易用性和医疗功效而变得越来越流行。DPI可以分为两大类：批量装置和预计量装置。预计量装置由于能够控制产品以及向用户计量准确剂量的过程而获得越来越多的市场份额。由于这个原因，具有预计量剂量的DPI比在吸入器内计量粉末剂量的批量吸入器更可靠。预计量DPI将计量剂量的关键步骤转移至药物生产过程。
抗胆碱能药物，例如噻托铵，特别是噻托溴铵，是有效的支气管扩张剂。这些药物具有相对快的见效和相对长的作用时间，特别是噻托溴铵，其可以在高达24小时内具有活性。抗胆碱能药物减少平滑肌的迷走神经胆碱能张力，这是COPD的主要可逆组分。已显示的抗胆碱能剂在临床测试中所引起的副作用极不明显，口干和便秘可能为最常见的症状。由于准确诊断哮喘和COPD常常是非常困难的，并且由于两种疾病可能共存，因而，用小剂量但有效剂量的长效抗胆碱能剂，优选噻托溴铵，来治疗患有暂时或连续支气管阻塞而导致呼吸困难的患者是有利的，原因在于副作用小。
根据欧洲专利申请EP418716A1，噻托溴铵是已知的，并具有如下分子式I所示的下列化学结构。噻托溴铵由于其药效高且持续时间长是优选的抗胆碱能剂。然而，使用现有DIP技术，噻托溴铵难以以在剂量效力方面提供可接受的性能的干粉形式配制。剂量效力取决于从干粉末吸入器中提供稳定和高细颗粒剂量(FPD)。尽可能精确地向使用者保持一定剂量并随时间维持稳定效力也是重要的，并且药物剂量在正常储存期间不会变质。
纯形式的噻托铵是一种有效药物，因此，在通过与可接受的赋形剂混合的剂量形成步骤之前，以选定的比例进行稀释，以便适合于剂量形成和装载的优选方法。例如，在国际公开WO02/30389A1、Bechtold-Peters等人的文章中可以研究关于包含与赋形剂混合的噻托铵的吸入粉末，粉末的制备方法，粉末的使用以及用于粉末的胶囊的细节。制备极少量例具有有大量赋形剂的噻托铵制剂需要采取特殊的预防措施以提供最终的、稳定的且可靠的制备方法。
如果所用药物的功效非常高，如噻托铵，赋形剂对于吸入粉末是特别必要的，使得对于每个单独剂量仅需要少量的噻托铵。制备噻托铵制剂和赋形剂，其中，噻托溴铵的量非常少(例如<1：100赋形剂的量)。在这种情况下，建议稀释活性物质，以达到良好的流动性和计量精确度。另外，应考虑维持包含在制备用于单次剂量干粉末吸入器的泡罩条中的干粉末制剂的稳定性并防止其附聚以实现有效吸入。
该方法的缺点之一是必须将大量的赋形剂添加至制剂中，以实现所需的流动性。由于大量的赋形剂，可吸入粉末的特性因选择赋形剂而受到严重影响。此外，装载至吸入器中以用于给药目的的正确计量剂量必须针对已预测的损失进行调整，诸如保留吸入剂量和将或多或少的吸入剂量有效解凝聚。
噻托铵由于对湿度敏感而在维持使用稳定性方面存在问题是业界公知的。明胶胶囊或泡罩的常规包装表现出性能差且使用稳定性短。
仍然需要改进来稀释有效的噻托铵，并且使得干粉末制剂的流动性用于剂量形成过程是可接受的，并且优化递送的剂量且保持稳定的功效。
发明内容
本发明涉及一种干粉末吸入器的组成部分的泡罩，泡罩由基片和盖片构成，基板和盖片包括由聚合物材料以及成形的或扁平的铝箔制成的至少两层，其中，用于存储可吸入制剂的腔的体积在5至19.8mm3的范围内并且腔填充高达25-100％。
在优选的实施方式中，其中腔优选地在10至19.8mm3的体积范围内，更优选地在15至19.7mm3的范围内。
在另一优选的实施方式中，具有上述体积的腔优选填充高达30-100％，更优选高达30-70％，最优选高达40-60％。
在本发明中，泡罩腔减小而腔填充百分比增加。因此，每个泡罩腔中的空间较小，噻托溴铵更少地暴露于空气。可吸入粉末在这种较小的腔中受到保护，因此提升了稳定性。
在一个实施方式中，用于储存可吸入制剂的腔填充约3-6mg制剂。
根据该实施方式，泡罩呈条状。泡罩包括两个片。泡罩条的盖片和基片，由至少两层诸如聚合物层、铝箔组成。
根据本发明，用于制备存在于基片和盖片中的聚合物层的聚合物材料选自由聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚烯烃、聚酰胺、聚氯乙烯、聚氨酯、醋酸乙烯酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯乙烯共聚物、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚氯乙烯(PVC)、邻苯二甲醛(OPA)或其混合物组成的组。
根据本发明，铝箔用在泡罩条的盖片和底片中，以提供高湿度和气体保护。这些层必须具有足够的厚度，这就为存储在泡罩腔中的湿度敏感干粉末制剂的稳定性提供了保护。
根据该实施方式，用于泡罩条的盖片中的铝箔的厚度在5至40μm的范围内，优选在10至30μm。
在另一实施方式中，用于泡罩条的基片中的铝箔的厚度范围在30至60μm，优选在35至55μm。
包含在根据本发明的泡罩条的盖片和基片中的聚合物层可以由相同或不同聚合物制成。这些聚合物层的厚度取决于所使用的聚合物质的类型及其特性。
根据该实施方式，取决于所使用的聚合物的类型，用于泡罩条的盖片中的聚合物层的厚度在10至50μm的范围内，优选在15至35μm。用于制备聚合物层的聚合物材料优选为聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)。
在另一实施方式中，取决于所使用的聚合物的类型，用于泡罩条的基片中的聚合物层的厚度在10至40μm的范围内，优选在15至35μm。用于制备聚合物层的聚合物材料优选为邻苯二甲醛(OPA)。
在一种实施方式中，取决于所使用的聚合物的类型，泡罩条的基片中使用的另一聚合物层的厚度在80至120μm的范围内，优选在90至110μm。用于制备聚合物层的聚合物材料优选为聚氯乙烯(PVC)。
而且，放置在泡罩条中的泡罩可以是其中聚合物层形成模塑腔的任意形状。
因为铝箔导致部分干粉末制剂由于静电力而粘附到腔内层，从而导致剂量不受控制，所以与干粉末制剂接触的所述泡罩条的泡罩腔的内层是聚合物层，。
一方面，本发明提供了干粉末制剂，干粉末制剂含有噻托铵且从泡罩吸入。另一方面，本发明提供含有噻托溴铵且通过有效且稳定的方式提供干粉末制剂的受控剂量而吸入的干粉末制剂。
另一方面，本发明提供了含有噻托铵且以有效、卫生、用户友好的方式吸入的干粉末制剂。
根据本发明，作为干粉末吸入器的组成部分的泡罩包含可吸入制剂，该吸入制剂包括噻托溴铵或可接受的盐、溶剂化物、水合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
根据本发明，包括噻托铵或可接受的盐、溶剂化物、水合物的可吸入制剂为噻托溴铵。
在一优选的实施方式中，所述泡罩包含含有噻托溴铵和至少一种药学上可接受的赋形剂的可吸入制剂。根据本发明，所述干粉末制剂包括量为0.02至0.03mg的噻托溴铵。
根据该实施方式，噻托溴铵以总组合物的重量计为0.25至0.75％的量存在；其优选为以总组合物的重量计0.35至0.45％。
对于具有特别高的功效的活性物质，每单次剂量仅需要少量的活性物质以达到所需的治疗效果。在这种情况下，活性物质必须用适合的赋形剂稀释以制备可吸入粉末。由于大量的赋形剂，可吸入粉末的特性因选择赋形剂受到严重影响。然而，良好的流动性是在包装和分配单次剂量制剂时非常准确计量的先决条件，例如在生产用于粉末吸入的胶囊时或在使用者在使用多剂量吸入器之前计量单独剂量时。术语活性物质的可吸入比例是指可吸入粉末的颗粒，在用呼吸吸入时，将这些颗粒运送深入肺部分支。
根据本发明，包括噻托铵的可吸入制剂包括至少一种选自由单糖、二糖、聚丙交酯、寡糖和多糖、多元醇、葡萄糖、阿拉伯糖、乳糖、乳糖一水合物、无水乳糖、蔗糖、麦芽糖、葡聚糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、氯化钠、碳酸钙或其混合物组成的组。
特定的赋形剂为乳糖。在关于噻托铵粉末湿度敏感性的发现中，不管拟用的赋形剂的功能如何，在选择包含噻托铵的制剂之前，任何拟用的赋形剂的湿度特性必须适度。赋形剂在剂量形成后在包装有一定剂量的混合粉末的容器内释放大量的水，可能对所包含的活性粉末产生不利影响，使得所形成的精细颗粒剂量(FPD)在剂量形成后迅速变质。
因此，将与噻托溴铵混合的赋形剂必须主要在可接受的赋形剂中选择，可接受的赋形剂具有良好的湿度品质，不管在储存期间环境条件的正常变化如何，该物质不会对活性药物细颗粒剂量(FPD)的产品保质期产生不利影响。适合的“干”赋形剂包括上述组中的那些。
在一种优选的实施方式中，至少一种药学上可接受的赋形剂为乳糖一水合物。选择乳糖作为干赋形剂，赋形剂优选为与噻托铵混合使用的乳糖一水合物。选择乳糖作为赋形剂的原因之一为其吸附等温线低且恒定的固有特性。
也可以考虑使用具有相似或更低吸附等温线的赋形剂，只要符合其他所需的品质。
应严格控制剂量成形、装载和容器密封期间的环境条件。温度应优选低于25℃，相对湿度应优选低于35％Rh。剂量形成期间，粉末制剂也应尽可能保持干燥。采取这些预防措施将确保只有极小的可接受量的水与剂量一起封入容器中，并且不足以对湿度敏感物质和细颗粒剂量(FPD)的稳定性造成威胁。将包装阶段以医疗产品计量剂量的高细颗粒剂量(FPD)呈现的药物剂量(例如噻托铵)的原始细颗粒部分(FPF)保存在高阻隔性密封容器中。因此，在预计量剂量通过干粉末吸入器(DPI)递送时，该预计量剂量在处理、储存和递送期间由于环境条件的正常变化而不会影响医药产品的保质期。
为了开发具有受控湿度特性的噻托铵制剂，应首先对所选赋形剂的化学特性和物理特性进行研究。吸附等温线特性将提供关于制剂将如何响应其周围环境中的不同温度和相对湿度的信息。另一个极为重要的问题是一些赋形剂的“记忆”，其在环境干扰后需要很长时间才能达到赋形剂的稳定状态。用于包括噻托铵制剂的适合赋形剂是如乳糖一水合物的赋形剂。乳糖一水合物的等温线具有三个重要特性：
·绝对含水量低；
·相对湿度变化后，绝对含水量变化小。
·在使用温度条件下，非常稳定
在赋形剂中存在的总水量低时，绝对含水量低确保了来自稳定条件的干扰不会对噻托铵的剂量产生大的影响。不同相对湿度下绝对含水量的变化小确保了赋形剂没有“记忆”，并且在填充到高阻隔容器中之前，在给定的相对湿度下，它可以容易地被置于稳定状态。温度稳定性确保了高阻隔密封内部的吸附和解吸将尽可能少地影响药理活性成分(API)。
根据该实施方式，乳糖一水合物的量以总组合物的重量计为98.00至99.99％的量存在；其优选为以总组合物的重量计99.00至99.99％。
根据本发明，所述干粉末制剂包括量为2.9-5.9mg范围内的乳糖一水合物，优选为5.0-5.29mg范围内的乳糖一水合物。
在本发明中，使用较少量的赋形剂进行稀释并获得所需的流动性。因此，用少量赋形剂降低制剂的总量。另外，较少量的赋形剂提供较少的副作用。
在本发明中，真空鼓技术用于剂量形成过程。在这种方法中，将组合物抽真空并填充进独立腔中。鼓是专门用于包括噻托铵的这种可吸入粉末特征。
实施例：噻托溴铵干粉末吸入器
成分 量(mg)
噻托溴铵 0.0217
乳糖一水合物 5.2783
制作过程：
·乳糖一水合物加重进玻璃容器中。
·振荡器容器的壁上贴有一定量乳糖一水合物。
·将乳糖一水合物和噻托溴铵进行称重，并加入到振荡器容器中。
·将一定量的乳糖一水合物加入振荡器容器中并混合3分钟。再次用乳糖一水合物重复两次该过程。
·将获得的混合物通过125μm的手筛筛分以获得均匀的混合物，不会导致粒度变化。
·整个混合物再次进入同一个振荡器容器。
·用剩余量的乳糖一水合物清洗筛。
·混合物与振荡器容器混合105分钟。为了减少微粉化活性物质的静电荷并均匀地提供混合，在该过程中使用“静电消除器”。
泡罩填充工艺：
真空鼓技术剂量形成过程是用于泡罩填充。泡罩腔的体积范围为15至19.7mm3，并且通过真空鼓技术剂量形成工艺将腔填充优选高达40-60％。填充到腔中的粉末的量为3-6mg。
过程期间，真空鼓装置的参数为：
·真空压力：-50-400mBar
·吹塑压力：0.2-2.0bar
·鼓内清洁：0.5-2.0bar
·剂量率：5-35周期/分钟
·密封温度：140-200℃
·抗压强度：10-30kN
·密封时间：200-600ms
最后，将泡罩条盘绕到Sanohaler医疗装置中。

Claims (18)

1.一种作为干粉末吸入器的组成部分的泡罩，所述泡罩由基片和盖片构成，所述基片和盖片包括由聚合物材料以及成形的或扁平的铝箔制成的至少两层，其中，用于储存可吸入制剂的腔的体积在5至19.8mm3的范围内且所述腔填充高达25-100％。
2.根据权利要求1所述的泡罩，其中，所述腔的体积在10至19.8mm3的范围内，优选地在15至19.7mm3的范围内。
3.根据权利要求1和2所述的泡罩，其中，具有所述体积的所述腔填充高达30-100％，优选高达30-70％，更优选高达40-60％。
4.根据权利要求1至3所述的泡罩，其中，用于储存可吸入制剂的所述腔填充约3-6mg所述制剂。
5.根据权利要求1所述的泡罩，其中，所述泡罩呈条状。
6.根据权利要求1所述的泡罩，其中，用于制备存在于所述基片和所述盖片二者中的所述聚合物层的所述聚合物材料选自由聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚烯烃、聚酰胺、聚氯乙烯、聚氨酯、醋酸乙烯酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯乙烯共聚物、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚氯乙烯(PVC)、邻苯二甲醛(OPA)或其混合物组成的组。
7.根据权利要求1所述的泡罩，其中，所述泡罩条的所述盖片中所使用的铝箔的厚度在5至40μm的范围内，优选在10至30μm。
8.根据权利要求1所述的泡罩，其中，所述泡罩条的所述基片中所使用的铝箔的厚度在30至60μm的范围内，优选在35至55μm。
9.根据权利要求1所述的泡罩，其中，所述泡罩条的所述盖片中所使用的所述聚合物层的厚度在10至50μm的范围内，优选在15至35μm。
10.根据权利要求6和9所述的泡罩，其中，用于制备所述聚合物层的所述聚合物材料优选为聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)。
11.根据权利要求1所述的泡罩，其中，所述泡罩条的所述基片中所使用的所述聚合物层的厚度在10至40μm的范围内，优选15至35μm。
12.根据权利要求6和11所述的泡罩，其中，用于制备所述聚合物层的所述聚合物材料优选为邻苯二甲醛(OPA)。
13.根据权利要求1所述的泡罩，还包括所述泡罩条的所述基片中所使用的另一聚合物层，厚度范围在80至120μm内，优选在90至110μm。
14.根据权利要求6和13所述的泡罩，其中，用于制备所述聚合物层的所述聚合物材料优选为聚氯乙烯(PVC)。
15.根据任一前述权利要求中所述的泡罩，其中，包括可吸入制剂，所述可吸入制剂包含噻托溴铵和至少一种药学上可接受的赋形剂。
16.根据权利要求15所述的泡罩，其中，噻托溴铵存在量以总组合物的重量计为0.25至0.75％，其优选为以总组合物的重量计0.35至0.45％。
17.根据权利要求15所述的泡罩，其中，至少一种药学上可接受的赋形剂是乳糖一水合物。
18.根据权利要求18所述的泡罩，其中，乳糖一水合物以总组合物的重量计为98.00至99.99％的量存在；其优选为以总组合物的重量计99.00至99.99％。
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