CN1913872B - 潮湿敏感药物的预定量干粉吸入器 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及预定量干粉吸入剂，这种吸入剂配有干粉剂量的噻托铵和赋形剂，装在包含干燥、高度防渗密封层的容器中，避免湿气透过从而使粉末剂量的微细颗粒结构得以保存。干粉剂量由体积定量法或电场剂量形成法形成。本发明还涉及装在上述容器中的噻托铵的干粉剂量。该干粉吸入剂和本发明的干粉剂量打算用于治疗哮喘和其它呼吸道疾病。

Description

潮湿敏感药物的预定量干粉吸入器
发明领域
本发明涉及释放高且稳定的微细颗粒剂量的干粉吸入器(DPI)。这种吸入器使用一种高度防渗密封容器，容器中装有至少一份定量剂量的包含至少一种赋形剂与噻托铵(tiotropium)药物的制剂。
本发明另外的优势及其它特征将在随后的描述中部分地被阐明，且通过对以下内容的考查部分地将对本领域普通技术人员变得显而易见，或可通过本发明的实践领会到。本发明的优势可以如在附加权利要求书中特别指出的那样意识到并获得。将意识到本发明可用于其它且不同的实施方案，它的几个具体实施方案可以在多个明显的方面改进，所有均不偏离本发明。这种描述在性质上认为是举例说明性的，不是限制性的。
发明背景
干粉吸入器(DPI)因其易于使用且治疗上有效，变得越来越普遍。DPI可分为两种主要类别：贮库型(bulk)与预定量装置。预定量装置因其控制产品与定量准确剂量给使用者的加工的能力而占有越来越大的市场份额。因为如此，具有预定量剂量的DPI比在吸入器中定量粉末剂量的贮库型吸入器(bulk inhaler)更可靠。预定量DPI向药用产品加工迈进了定量剂量的关键步骤。
哮喘与慢性阻塞性肺病(COPD)影响着多于3千万美国人。每年多于10万人因这些疾病死亡。在每种这些呼吸道疾病中，通过肺部的气流的阻塞是典型特征，且在治疗中使用的药物常常是相似的。
慢性阻塞性肺病(COPD)是普遍的慢性肺病，包括慢性支气管炎与肺气肿。COPD的起因还不完全清楚。经验显示慢性支气管炎与肺气肿最重要的起因是吸烟。空气污染与职业性暴露也起作用，尤其是在与吸烟结合起来时。因α1抗-胰蛋白酶(trypsin)缺陷的遗传也引起一些肺气肿病例。
因为所提供的优势如快速且可预测的起效、高性价比与使用者的高舒适水平，如今经口腔吸入途径给予哮喘药很受关注。与其它的吸入器相比，因为它们以标示剂量范围形式提供的灵活性，即在单次吸入可以给予的活性物质量，干粉吸入器(DPI)作为一种给药工具特别令人感兴趣。
噻托铵，特别是其溴化物盐，是一种有效的支气管扩张药。噻托铵起效相对快速且作用持久，可持续24小时或更长。噻托铵减小平滑肌迷走神经胆碱能张力，这是COPD的主要可逆组成部分。噻托铵在临床试验中显示相当小的副作用，口干与便秘可能是最常见的症状。因为常常很难正确诊断哮喘与肺气肿，且由于两种疾病可共存，用小剂量但为有效剂量的长效噻托铵，优选噻托溴铵，因其快速起效、作用持久且副作用小，有利于治疗患暂时性或持续性支气管阻塞导致呼吸困难的患者。目前，为了提供联合治疗，例如联合支气管扩张与抗炎治疗，支气管扩张药如噻托铵常常与其它哮喘药一起开具处方并联合给药。
用药有效性很大程度上依赖于从干粉吸入器中释放出稳定的且高微细颗粒剂量(FPD)。FPD为从干粉吸入器中释出的具小于5μm的空气动力学粒径的可呼吸剂量的质量。因而，在吸入一个剂量的任何一种药物干粉时，在吸入空气中获得按质量计高的微细颗粒百分率(FPF)的具优选小于5μm的空气动力学粒径的颗粒是重要的。多数较大的颗粒(＞5μm)不随空气流进入呼吸道的许多分支，而是粘在咽喉与上呼吸道，在这些地方药物不发挥预期效果，而可能反而对使用者有害。向使用者尽可能地保持剂量准确也是重要的，以随时间推移维持稳定的效力，而且药物剂量在正常贮存过程中不会变质(deteriorate)。例如，Boehringer Ingelheim KG(BI)以Spiriva
Figure GSB00000047787700021
的有产权的名称使噻托溴铵上市。令人惊讶的是，在最近Spiriva
Figure GSB00000047787700022
产品的调查中，我们发现通过吸入装在明胶胶囊中的剂量给药的BI的Spiriva
Figure GSB00000047787700023
/HandiHaler
Figure GSB00000047787700024
系统显示很差的作用且使用中稳定性短。
有几种可适用于噻托铵的生产适合用干粉吸入器装置吸入的药物制剂的先有技术方法。在一种这样的方法中，噻托铵与赋形剂混悬于液体中，接着搅拌，并在获得混合物后蒸发液体。混合不同粒径的物质是另外一种方法，这种方法教授如何用一种特殊的混合方法生产均匀的粉末混合物。另外又一种方法教授如何进行连续投药入混合器以获得均匀的粉末制剂。还有的方法可用来产生一种或多种赋形剂与噻托铵物质的均匀粉末制剂，包括在批式或连续的混合步骤中用空气或一些其它药学上可接受的气体作为混悬介质制备赋形剂与噻托铵及任选一种或多种另外的药理活性组分(API)的均匀混合颗粒。
制备一种噻托铵与赋形剂的制剂，其中噻托铵的量很小(例如＜1∶100赋形剂的量)对FPD具最大的重要性。几种先有技术方法旨在含赋形剂的改善的制剂，以改善活性组分FPD，例如包衣赋形剂产生氟化的颗粒表面。其它的表面修饰与表面处理方法可能用于改善制剂的FPD性能。
在先有技术中，在容器的材料中或装置中或装置的外包装中掺入干燥剂是不常见的。干燥剂的量在这类型组成中通常很小，且如果在打开产品前不破坏干燥剂，容器密封以保护药物粉末的要求保持不变。
噻托铵制剂剂量形成的方法包括例如常规的质量、重量或体积定量，以及制药工业中熟知的填装泡罩包装的装置与机械设备。用体积与/或质量方法与装置产生粉末药物的剂量的先有技术实例也见WO03/27617 A1、WO 03/66437 A1、WO 03/66436 A1、WO 03/26965 A1、WO 02/44669 A1，以及DE 100 46 127 A1、DE 202 09 156 U1。例如如US 6,007,630与US 5,699,649所公开，也可使用静电成型方法。
如我们的美国专利第6,592,930 B2号所公开，一种最合适的沉积微克与毫克量干粉末的方法使用电场技术(ELFID)，此专利据此通过引用全文结合于本说明书。在这种方法中粉末流动性不重要，因为在剂量形成步骤，粉粒从储库源转运到剂量床不依赖于重力而是主要使用电与静电力技术来沉积定量的粉末，即将一个剂量置于剂量床上，该剂量床可以是泡罩、胶囊或如本发明公开的高度防渗容器。这种电场剂量形成工艺的优势在于不必加入大赋形剂颗粒于药物粉末中，因为好的粉末流动性不成问题。赋形剂加于活性物质，特别是噻托铵中，是为了稀释药物使其在吸入器内具有超过100μg的预定量剂量。有利的是，精细地分散赋形剂以便质量中值空气动力学直径(MMAD)小于10μm。试验证实用电场法形成的一个剂量中的微细颗粒剂量(FPD)显著好于用先有技术中常见的其它方法形成的一个相似剂量中的FPD。电场法也很适合联合剂量，如在同一容器中噻托铵以与API混合的形式或单独形成并沉积的定量的活性药物。
使用可剥离箔片保护使用中剂量的干粉吸入器是先有技术中已知的。可剥离的罩箔是在粉末填充于基底薄片内形成的腔室中后用薄片经热封涂漆法密封于基底薄片的PVC层制造的。这个填充步骤很重要，因为任何留在热封表面上的粉末将很不利地影响密封质量。与常规密封箔片相比，可剥离的HSL总是更加敏感与困难。常常需要用外部高度防渗包装来保持吸入器的有效期，用可剥离的HSL仅在使用期间保护粉末。这类先有技术吸入器在吸入器准备好可用于吸入前打开粉末剂量，因而这一剂量暴露于周围环境与使用者可能呼出的湿空气。
本发明的目的是用DPI产品保存与释放高微细颗粒剂量(FPD)的噻托铵，此DPI产品包含定量剂量的噻托铵药物、适于吸入、包装在干燥密闭容器中，以便被释放时，FPD在DPI产品加工、贮存与释放使用过程中不受周围环境正常变化影响其药物产品的有效期。随以下描述人们可以看出，发明者达到并超过了这个目的。
发明概述
本发明公开了一种DPI产品，优选适用于治疗呼吸道疾病，并包含了预定量干粉药物，此干粉药物包括至少一种赋形剂与任选地至少一种另外的活性药用组分(API)。此外，DPI中的剂量是直接定量装载并密封于作为抗潮湿的干燥高度防渗密封层的防潮干燥容器中。噻托铵是优选的干粉药物且在下文中作为一种代表性物质。
本发明的DPI包含具高FPD的预定量干粉剂量，并使得能够选择合适的高质量的赋形剂来获得好的含水性与形成达高FPD的剂量(例如，用电场分剂量技术与常规容量分装法)。
在本发明的不同方面，一种或多种赋形剂与噻托铵以选择的比率含于干粉制剂中，以便赋形剂的功能尤其是稀释强效噻托铵组分，与/或使干粉制剂的流动性为剂量形成步骤可接受，与/或优化定量剂量的FPD。
在本发明的另一个方面公开了一种类型的吸入器，这种吸入器在预期的产品有效期内可容纳至少一个装有定量的噻托铵剂量的密封防潮的干燥容器，并可以恒定的FPD释放所述剂量。
在本发明的另一方面，噻托铵与一种或多种另外的药理活性组分(API)混合或配制，因而联合噻托铵药物与其它药物用于治疗呼吸道疾病。本发明包括噻托铵以联合剂量的药物在稳定的制剂中的这种应用，药物直接定量装载于密封防潮干燥的容器中来插入DPI中，适于使用者吸入的联合剂量。
另外，本发明公开了当装有剂量的容器的密封弄破时，一种在吸入前防止来自使用者的潮湿空气到达剂量中的粉末的方法，以及还有另外一种使剂量能在同一时刻雾化的方法。
附图简述
通过参看以下与附图一起的详述，可以最好地理解本发明及其另外的目的与优势，其中：
FIG.1 在图中举例说明试验S1至S5与HBS1至HBS3的结果；
FIG.2 举例说明药用赋形剂的吸附性质；
FIG.3 在流程图中举例说明一种开发具高FPD的药用组合物的方法；
FIG.4 从顶视图与侧视图举例说明第一个沉积在剂量床与高度防渗密封层上的剂量实施方案，与
FIG.5 从顶视图与侧视图举例说明第二个在剂量床与高度防渗密封层上的剂量实施方案。
优选实施方案详述
本发明涉及载有潮湿敏感药物的DPI，优选包含噻托铵，并描述用以达到高水平的释放FPD的剂量释放。优选地，DPI为预定量的。另外，本发明解决如何能在从剂量形成与密封的时刻到使用者吸入所选剂量的时刻间，在贯穿贮存、运输、分发、再贮存与最后用药的所有阶段的过程内保护这种敏感药物不受潮的问题。还公开了潮湿敏感药物的合适的干粉吸入器。
本发明公开了在含有至少一种赋形剂的高FPD制剂中装有定量噻托铵的一种干燥防潮、直接装载与密封的容器。术语“噻托铵”是其所有活性形式的上位概念术语，包括药学上可接受的盐(特别是溴化物)、衍生物、对映异构体、消旋体、水合物、溶剂化物或其混合物。一份定量剂量通常包括至少一种赋形剂。容器使用湿气与其它外来的物质透不过的干燥高度防渗密封层，并适于插入干粉吸入器装置中或所述容器可以适于为吸入器装置的一部分。
“干燥”意指容器的壁由所选的材料构成，以便所述壁，尤其是容器的内壁表面，不能释放可影响制剂中抗胆碱能药物粉末的水分以免FPD减小。作为合理的结果，容器的构造与材料不需要用德国专利公告DE 101 26 924 A1中所示的方法。作为一个实例，明胶不是干燥材料且即使在特殊的干燥步骤后明胶仍含有水分。
“高度防渗密封层”意指干燥的包装构造或材料或材料组合。高度防渗密封层是其中它表示抗潮湿的高度防渗且密封层自身是“干燥”的，即它不能释放出可测量的水分于装载的粉末。高度防渗密封层可以是例如由一层或多层材料组成，即工业聚合物、铝或其它金属、玻璃、氧化硅等一起构成高度防渗密封层。如所述高度防渗密封层为箔片，如应达到两周的使用中的稳定性，50μm的PCTFE/PVC药用箔片是最低要求的高度防渗箔片。对于更长的使用中的稳定性，可使用金属箔片如来自Alcan Singen的铝箔。
“高度防渗容器”是一种以盛装一剂量例如噻托铵为目的而制备的机械构造。所述高度防渗容器用构成容器壁的高度防渗密封层制成。
“直接装载”意指所述定量剂量直接装载于高度防渗容器中，即不需首先将剂量装载入例如明胶胶囊中，接着将一个或多个基本的容器(胶囊)装入第二个由高度防渗密封层材料制成的包装中。
噻托铵是优良的支气管扩张药物，因为它起效快且作用持久甚至长于24小时，这使它对许多哮喘症是理想的药物。它是一种强效药物，一日一次吸入给药足以治疗哮喘。如果使用者哮喘急性发作，那么额外给予噻托铵药物使哮喘发作得以再次控制。但噻托铵对潮湿极其敏感。例如这种事实记载在报告“COLLEGE TER BEOORDELINGVAN GENEESMIDDELEN MEDICINES EVALUATION BOARD；PUBLIC AS SESSMENT REPORT；Spiriva 18 μg，inhalation powder inhard capsules；RVG 26191”(2002-05-21)中第6/28页上“产品开发与成品(Product development and finished product)”下，据报道Spiriva产品使用中的稳定性很短(9天)，泡罩包装内的胶囊脆且FPD很低：‘约3μg’。所述胶囊包装在由聚氯乙烯制成的泡罩与一层保护铝箔层内。一板泡罩卡由延穿孔线连接的两个5-腔室泡罩组成。一层可剥离的铝箔包着腔室。所述泡罩允许一次取一个胶囊，所以其它胶囊仍受保护与湿空气隔离。在使用中的的情况下，这种聚氯乙烯膜显然不足以保护SPIRIVA
Figure GSB00000047787700072
胶囊超过9天。
关于包含可吸入的噻托铵粉末的先有技术吸入制剂盒(inhalationkit)与使用吸入器给予噻托铵的具体内容也可在国际专利公告WO03/084502 A1中研究。关于噻托铵化合物、在这类化合物基础上的药物、化合物的使用与制备化合物的方法的具体内容可在欧洲专利申请0 418 716 B1中研究。
根据在所引报告中给出的上述信息，依照食品药品管理局(FDA)建议建立了一个Spiriva
Figure GSB00000047787700081
产品稳定性试验计划。
Spiriva
Figure GSB00000047787700082
用Handihaler
Figure GSB00000047787700083
DPI给药。Spiriva
Figure GSB00000047787700084
是含有噻托铵与细碎的赋形剂且具较大的赋形剂来进行容量分装入明胶胶囊的制剂，所述胶囊在装填后干燥接着包装入由PVC箔片制成的热塑泡罩中。所述泡罩接着用铝箔包裹。在打开第一个胶囊后的使用中的过程中，仅PVC箔片保护泡罩中剩余的4个胶囊。
在加速条件下的3周试验计划用于测定Spiriva
Figure GSB00000047787700085
产品容器密闭性，在这种情况下，设定并测定了胶囊与泡罩包装，以及胶囊与泡罩包装对FPD的影响。
试验的实施
来自我们当地药房的散装Spiriva
Figure GSB00000047787700086
粉末制剂及Spiriva胶囊与HandiHaler
Figure GSB00000047787700088
一起用于实验室。建立起实验室来依照欧洲药典(EP)与美国药典(USP)用两台Andersen层叠式撞击器进行体外试验。所有分析工作接着按照药典所述用于气雾剂、定量吸入器与干粉吸入器的物理试验与测定的标准方法(例如USP 2002<601>)用现有高效液相色谱(HPLC)系统进行。
Figure GSB00000047787700089
试验S1
用来自在相对湿度小于10％时装入发明人的胶囊中的散装粉末的Spiriva制剂从HandiHaler
Figure GSB000000477877000811
定量并释放出的剂量的空气动力学微细颗粒百分率。所述试验在室温与实验室周围环境下用在HandiHaler
Figure GSB000000477877000812
上的4kPa压降进行。
试验S2
用购自我们当地药房的商品Spiriva
Figure GSB000000477877000813
胶囊从HandiHaler定量并释放出的剂量的空气动力学微细颗粒百分率。所述试验在室温与实验室周围环境下用在HandiHaler上的4kPa压降进行。
试验S3
用购自我们当地药房的商品Spiriva
Figure GSB00000047787700091
胶囊从HandiHaler定量并释放出的剂量的空气动力学微细颗粒百分率的使用中的稳定性试验。从有5个胶囊的泡罩取走一个胶囊，剩余的4个胶囊置于40℃与75％ Rh下4天。接着将含有4个胶囊的泡罩在测试进行前置于干燥器内2小时。所述试验在室温与实验室周围环境下用在HandiHaler
Figure GSB00000047787700093
上的4kPa压降进行。
试验S4
用购自我们当地药房的商品Spiriva
Figure GSB00000047787700094
胶囊从HandiHaler
Figure GSB00000047787700095
定量并释放出的剂量的空气动力学微细颗粒百分率的使用中的稳定性试验。从有5个胶囊的泡罩取走一个胶囊，剩余的4个胶囊置于40℃与75％ Rh下13天。接着将含有4个胶囊的泡罩在测试进行前置于干燥器内2小时。所述试验在室温与实验室周围环境下用在HandiHaler
Figure GSB00000047787700096
上的4kPa压降进行。
试验S5
用购自我们当地药房的商品Spiriva
Figure GSB00000047787700097
胶囊从HandiHaler
Figure GSB00000047787700098
定量并释放出的剂量的空气动力学微细颗粒百分率的使用中的稳定性试验。从有5个胶囊的泡罩取走一个胶囊，剩余的4个胶囊置于40℃与75％ Rh下21天。接着将含有4个胶囊的泡罩在测试进行前置于干燥器内2小时。所述试验在室温与实验室周围环境下用在HandiHaler上的4kPa压降进行。
高度防渗密封层试验
试验HBS1
用来自在相对湿度小于10％时装入所制作为高度防渗密封层的容器中的散装粉末的Spiriva
Figure GSB000000477877000910
制剂从HandiHaler定量并释放出的剂量的空气动力学微细颗粒百分率的使用中的稳定性试验，在这种情况下用德国Alcan Singen的铝箔随后密封以达到完全密闭。所述铝容器在Spiriva
Figure GSB000000477877000912
粉末制剂于相对湿度小于10％下从铝容器装载入发明人的胶囊前置于干燥器中2小时。所述试验在室温与实验室周围环境下用在HandiHaler
Figure GSB00000047787700101
上的4kPa压降进行。
试验HBS2
用来自在相对湿度小于10％时装入所制作为高度防渗密封层的容器中的散装粉末的Spiriva
Figure GSB00000047787700102
制剂从HandiHaler
Figure GSB00000047787700103
定量并释放出的剂量的空气动力学微细颗粒百分率的使用中的稳定性试验，在这种情况下用德国Alcan Singen的铝箔随后密封以达到完全密闭。所述密封的铝容器置于40℃与75％ Rh的氛围室中7天。所述铝容器在Spiriva
Figure GSB00000047787700104
粉末制剂于相对湿度小于10％下从铝容器装载入发明人的胶囊前置于干燥器中2小时。所述试验在室温与实验室周围环境下用在HandiHaler上的4kPa压降进行。
试验HBS3
用来自在相对湿度小于10％时装入所制作为高度防渗密封层的容器中的散装粉末的Spiriva
Figure GSB00000047787700106
制剂从HandiHaler定量并释放出的剂量的空气动力学微细颗粒百分率的使用中的稳定性试验，在这种情况下用德国Alcan Singen的铝箔随后密封以达到完全密闭。所述密封的铝容器置于40℃与75％ Rh的氛围室中14天。所述铝容器在Spiriva
Figure GSB00000047787700108
粉末制剂于相对湿度小于10％下从铝容器装载入发明人的胶囊前置于干燥器中2小时。所述试验在室温与实验室周围环境下用在HandiHaler上的4kPa压降进行。
C-haler的DPI试验
也做了稳定性试验计划之外的试验，与HandiHaler
Figure GSB000000477877001010
相比来评价我们具产权的预定量干粉吸入器，称为C-haler。C-haler筒使用以德国Alcan Singen的铝箔制出的高度防渗密封层与按容量装填5mgSpiriva散装粉末制剂的容器。所述试验在室温与实验室周围环境下用在C-haler上的4kPa压降进行。用Andersen撞击器得到的结果计为基于释放剂量与定量剂量的微细颗粒百分率，并转换成FPD。所述结果列于下表1。
试验S1-5与HBS1-3的结果图示于图1。Y轴定为商品Spiriva
Figure GSB00000047787700111
的FPD％。这涉及从HandiHaler释出的FPD，其中100％为从药房得到的新鲜样品测得的FPD。
表1.吸入的微细颗粒剂量(FPD)＜5μm％
Figure GSB00000047787700113
令人惊讶的是，我们从我们的试验中发现并得出结论预定量的Spiriva对潮湿极其敏感，常规包装于如今广泛用于吸入产品尤其是呼吸道产品的明胶胶囊将严重影响FPD。所述结果显示装有噻托铵制剂的预定量剂量需要干燥防潮的高度防渗密封层来保持最初的微细颗粒百分率，结果也显示明胶不是高度防渗密封的容器内与Spiriva
Figure GSB00000047787700116
制剂一起的合适的赋形剂或材料。根据这些发现，不那么令人惊讶的是，我们也发现如果要避免FPD的进一步减小，噻托铵制剂在使用期间也必须要合适地保护。
所进行的试验显示从装载所述剂量于胶囊内的时刻至所述产品到市场上的时间点，明胶胶囊的含水量减小HahdiHaler
Figure GSB00000047787700117
释出的FPD达大约50％。在将Spiriva剂量转入发明人的胶囊并如前述用HandiHaler
Figure GSB00000047787700119
进行相同试验前，将Spiriva
Figure GSB000000477877001110
剂量装载入用具有高度防渗密封性能的材料制成的干燥容器中并随后将载药的容器贮存于40℃与75％Rh下，即使在一段长的时间后，测得微细颗粒剂量(FPD)无变化。然而，由于泡罩包装的湿气防渗层的破损，明胶胶囊中Spiriva的FPD在产品使用期间进一步逐渐减小，在使用期稳定性试验中于40℃与75％ Rh下贮存5天后，其FPD显示又下降达20％。按基于定量剂量的FPD，表1显示我们的使用高度防渗容器的C-haler具高于HandiHaler
Figure GSB00000047787700121
2.6倍的性能。
现有技术水平
现今，在发明人的生产场所定量的Spiriva
Figure GSB00000047787700122
粉末制剂装载在明胶胶囊中。在剂量形成阶段明胶胶囊通常含有13-14％(重量)的水分，在所述胶囊装载药后它们在特殊的步骤中干燥以使含水量最小。多个干燥的胶囊随后装入普通的泡罩包装。关于合适的现有技术水平的胶囊材料与生产方法的具体内容可在德国专利申请DE 101 26 924 A1中研究。干燥后胶囊材料中的剩余含水量则包于泡罩包装内。包在包装内的空气与明胶胶囊之间的平衡将在泡罩包装内产生相对湿度，这个相对湿度将不利地影响干粉吸入器释出的噻托铵粉末的FPD。
有趣的是注意到许多种药物的干粉制剂的大多数受包在胶囊材料中的湿气与环境空气相对湿度方面的正常贮存变化的影响不会很大。对潮湿很稳定的物质的实例是吸入用甾体类药物例如布地奈德与氟替卡松。令人惊讶的是，我们的调查显示噻托铵很不同。当受很小量水分影响时，FPD通过一些尚未知的机理变小。因为胶囊仅用作尤其是spiriva
Figure GSB00000047787700123
制剂的方便的机械制载体，部分解决湿气问题的办法是根本不使用胶囊，而是在干燥的环境条件下优选Rh低于15％，将制剂直接装载于用干燥的具高度防渗密封性能的包装材料制成的容器中。
依照本发明，装有定量噻托铵的防潮高度防渗密封容器，应优选用允许与药物产品直接接触的铝箔制出。在这些方面恰当地起作用的铝箔通常由与铝箔一起压成片状的工业聚合物组成，所述聚合物与铝箔一起压成片状使所得箔片具合适的机械性能以避免成型过程中铝断裂。所形成容器的密封通常使用较薄的纯铝或片状的铝与聚合物的包覆箔片进行。所述容器与包覆箔片随后用几种可能方法中的至少一种密封在一起，例如：
用热封涂漆法，通过压力与加热；
用加热与压力将材料熔融在一起；
将材料超声熔接连接在一起。
纯品噻托铵是一种强效药物，因此在剂量形成步骤前通过与可接受的赋形剂例如乳糖按选择的比例混合稀释以符合优选的剂量形成与装载方法。例如，关于含有噻托铵与赋形剂混合物的吸入粉末、粉末生产方法、粉末使用及装粉末的胶囊的具体内容可在Bechtold-Peters等的国际专利公告WO 02/30389 A1中研究。生产含有很大量赋形剂与很小量例如噻托铵的制剂需要特别小心以获得最终稳定且稳固的方法。
依照本发明，本文中经吸入给予的纯品噻托铵的释放微细颗粒剂量(FPD)不受限制，且通常可在1至25μg的范围内，包括5、10、15与20μg。所选的剂量大小通常由内科医生规定并根据患者的年龄、体重、性别与病症的严重性确定。然而，干燥的噻托铵粉末通常以化合物存在，例如盐。根据所述物质，例如实施例中的噻托铵，的优选化学组合物，常常调整制剂质量以得到与预定剂量的纯品噻托铵相应的效果。例如，如果噻托溴铵单水合物用作活性组分，典型的FPD落在1.25至31.25μg的范围内，装载于用于给药目的的吸入器中的校正定量剂量必须调节以防预知的损失，例如所述吸入剂量的残留与或多或少的有效解聚集。
粉末流动性
制剂的粉末流动性在建立稳固的使用容量或重量分装方法的生产方法上是重要的。两种性质具有主要的重要性，它们是：
粒径
颗粒表面
物理中值粒径大于25μm且粒度分布很窄，通常小于5％的颗粒(质量)小于10μm的赋形剂颗粒一般显示好的流动性，且特别适合用在与噻托铵的混合物中。赋形剂或API的大颗粒可以作为小颗粒的载体，在这种情况下为噻托铵小颗粒的载体。对于吸入目的，通常选择质量中值粒径在10至250μm范围内的载体颗粒，包括30、50、70、100、130、160、190与220μm。在这个范围内选择的最佳中值粒径取决于许多因素，例如载体物质类型、需达到的粉末流动性程度、吸入器类型及在所制得的药物吸入过程中解聚集的容易程度。可获得适合作为用于含噻托铵的制剂中的特定赋形剂的多种商品级别的Respitos(具几种规定粒径分布的DMV达400μm的乳糖单水合物)，例如SV003的商品级。当颗粒经修饰具有很光滑的表面时，物理中值粒径降至10μm的均匀均一的噻托铵粉末制剂也可提供好的流动性，因此改善制剂的流动性。实验室测试显示达20％的API微细颗粒(w/w)，即小于10μm，可能与较大的颗粒混合，即大于25μm，并仍保持稳定的具很好FPD性质的制剂。一般而言，当使用容量剂量形成方法时，大颗粒占大于80％(w/w)的剂量。
容量剂量形成法可行的下限在0.5至1mg范围内。很难生产较小的剂量并仍保持剂量间低的相对标准偏差在10％的水平。于是，通常制剂质量在1至10mg范围内。
用于包含在噻托铵制剂中的合适的赋形剂包括单糖、二糖、聚交酯、寡糖与多糖、多元醇、聚合物、盐或这些组物质的混合物，例如葡萄糖、阿拉伯糖、乳糖、乳糖单水合物、无水乳糖[即在乳糖分子无结晶水存在]、蔗糖、麦芽糖、右旋糖酐、山梨醇、甘露醇、木糖醇、氯化钠、碳酸钙。乳糖是一种特别的赋形剂。
在我们的发现中，考虑到噻托铵粉末的潮湿敏感性，不管所提出的赋形剂的功能，在选择包含于含有噻托铵的制剂中之前，任何提出的赋形剂的含水性必须是适当的。剂量形成后在包在所述混合粉末制剂的容器内释放许多水分的赋形剂可以不利地影响所包含的活性粉末，以致所得FPD在剂量形成后迅速变差。因此，与噻托铵混合的赋形剂应主要选自可接受的赋形剂，就不管贮存过程中周围环境的正常变化这些物质将不会不利地影响有关产品有效期的活性药物FPD而言，这些赋形剂具好的含水性。合适的干燥的赋形剂包括上述那些种类的物质。在优选的实施方案中，选择乳糖为“干燥”的赋形剂且最优选乳糖单水合物用于与噻托铵的混合物。选择乳糖为赋形剂的一个原因是它具有低且恒定的水分吸附等温线的固有性质。如果符合其它必需的性质，也可以考虑使用具有相似或更低的吸附等温线的赋形剂。
剂量形成、装载与容器密封过程中的周围环境应密切控制。温度应优选低于25℃，相对湿度应优选低于15％ Rh。在剂量形成步骤，粉末制剂也应保持尽可能干燥。注意这些将保证只有很小的可接受量的水分与所述剂量一起包入容器中，不足以对潮湿敏感物质与FPD的稳定性产生威胁。在包装阶段显示药物产品定量剂量的微细颗粒剂量高的药物制剂(例如噻托铵)的初始微细颗粒百分率(FPF)在高度防渗密封容器中保持。因而，如用DPI释放预定量剂量，药物产品的有效期不会受加工、贮存与释放过程中周围环境的正常变化影响。
在本发明的另一个方面，出于联用抗胆碱能药物与其它用于治疗例如呼吸道疾病的药物的目的，除所选赋形剂外，噻托铵可以与一种或多种其它药理活性组分(API)混合或配制。本发明包括噻托铵的这种应用，其中噻托铵与其它药物组成配方，接着从此配方生产、分装定量剂量并密封于干燥防潮的高度防渗密封容器内，所述容器计划插入依照特定给药方案或使用者需要给药的DPI中。在一个特定的实施方案中，至少一种所选的API可以代替一种或多种所选赋形剂，以使噻托铵剂量与所加入的API的总和满足所有关于相容性、含水性、FPD稳定性、药效与总剂量质量的要求。物质与噻托铵的有趣联合的实例包括：
吸入用甾体类药物：例如布地奈德、氟替卡松、罗氟奈德、莫美他松、环索奈德。
抗组胺药：例如依匹斯汀、西替利嗪、氮斯汀、非索非那定、左卡巴斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀、酮替芬、依美斯汀、dirnetindene、氯马斯汀、巴米品、cexchlorpheniramine、非尼拉敏、多西拉敏、氯苯沙明、茶苯海明、苯海拉明、异丙嗪，依巴斯汀、地氯雷他定(desloratidine)与美克洛嗪。
拟β-受体活性剂：例如福莫特罗、沙美特罗、沙丁胺醇、硫酸特布他林。
PDE IV抑制剂：例如3′，5′-环核苷酸磷酸二酯酶及其衍生物。
腺苷A2a受体激动剂：例如Ribofuranosylvanamide及其衍生物、公告WO 02/94273中描述的物质。
直接装有噻托铵制剂的本发明的密封干燥高度防渗容器可以是泡罩形式，且它可以例如包含平的剂量床或铝箔内成型的腔室或聚合物材料内模压的腔室，使用高度防渗密封箔片，如铝或铝与聚合物材料的组合，抗湿气进入。密封干燥高度防渗容器可形成吸入器装置的一部分或它可形成计划插入吸入器装置中给药的独立部分的一部分。前述在C-haler试验中使用的密封高度防渗容器具以下数据：
·容器内容积：100mm3
·有效扩散面积：46mm2
·扩散常数：在23℃与差示(differential)Rh＝50％下24小时，0.044g/mm2
用不同的方式表达，在这种情况下，水分向容器内的扩散速度是在23℃、设定的Rh驱动差值为50％下每24小时20g/m3。C-haler试验结果显示所用的容器足以保护制剂14天。因而，本发明使人认识到要适合最长2周的使用期，例如具上述大小装有噻托铵制剂的密封高度防渗容器在23℃与差示Rh＝50％下，24小时的水传送速度不应超过20g/m3。C-haler试验的结果可以调换成一组置于不同类型容器上的要求，例如泡罩。与C-haler筒具相似大小的泡罩应使用一种典型的高质量材料如50μm PCTFE/PVC制成，所述材料刚刚达到C-haler容器的扩散常数(如再计算成@38℃与90％ Rh，＝0.118g/m3)。如果一种装有含噻托铵的容器的装置预期使用长于2周的时间，则应使用更能防潮的容器以保护FPD。
我们的试验显示依照本申请所述方法开发的含噻托铵与至少一种赋形剂的组合物具特别好的FPD数据，且如果装入高度防渗密封容器所述组合物随时间推移及在使用期间稳定。
为了开发具有受控的含水性的噻托铵制剂，首先应进行所选赋形剂的理化性质研究。吸附等温线性质将给出关于制剂对其周围环境的不同温度与相对湿度将如何反应的信息。一个很重要的问题也是根据所述赋形剂在环境中受干扰后需要很长时间达稳态的事实建立的一些赋形剂的“记忆”。对含噻托铵的制剂合适的赋形剂是如同乳糖单水合物的赋形剂。乳糖单水合物的等温线具三个重要性质：
·低绝对含水量
·相对湿度变化后绝对含水量变化低
·在使用温度条件下非常稳定
低绝对含水量保证当赋形剂内存在的水分量低时，来自稳定环境的干扰对噻托铵剂量将不会有大的影响。不同相对湿度下绝对含水量变化低保证赋形剂无“记忆”且在装入高度防渗容器前于给定相对湿度下赋形剂可容易地进入稳态。温度稳定性保证高度防渗密封层内的吸附与解吸附将尽可能小地影响API。
图2显示现今用于Spiriva
Figure GSB00000047787700171
产品的明胶与乳糖单水合物的等温线作为潮湿敏感的噻托铵制剂坏的与好的赋形剂或材料的选择的实例。如果API量低，赋形剂的作用通常很大。当使用容量剂量形成法，制剂必须具备一定的物理流动性使得有必要加入较大赋形剂颗粒于制剂中。对于Spiriva制剂形式的噻托铵，API与赋形剂之间的关系超过1∶250，这意味着赋形剂性质的小变化，例如其含水性，可对API与制剂性能产生极大影响。如使用电场剂量分装技术(ELFID)剂量形成法，API与赋形剂之间的关系可以限制小于1∶10，使赋形剂变化的影响比容量剂量形成法的影响的重要性小得多。
对上述关于选择合适赋形剂的考虑的好的理解是必要的，以保证如果一剂量的制剂装入高度防渗容器，即使所述容器受周围气候的大变化影响，抗胆碱能物质的FPD将不会变化。
因此，为了开发提供从预定量干粉吸入器释出最佳可能的FPD的噻托铵制剂，也必须考虑一种生产最优化的含API与赋形剂的制剂的方法。见图4中举例说明的流程图。选择噻托铵为很强效药物的实例，首先必须稀释。可使用以下方法：
1.第一步，确定噻托铵制剂的最小容量剂量质量。虽然最近改进的剂量形成方法可安全地规定最小剂量质量低于500μg，但通常实践中最小剂量质量在1000至5000μg范围内。稀释比率遵循规定的噻托铵化合物质量与规定的最小剂量质量的计算结果。
2.可供选择的方法A；噻托铵粉末制剂的均匀混合物：
在第二步，优选用物理粒径＞25μm的干燥赋形剂使用产生均匀混合物的方法稀释噻托铵粉末以获得准确的所确定的最小剂量质量。优选地，这一步骤以连续或分批方法通过干法将赋形剂与噻托铵粉末混合在一起进行。
3.可供选择的方法B；均匀均一的噻托铵粉末制剂：
在第二步，使用干燥赋形剂稀释噻托铵粉末以获得准确的所确定的最小剂量质量，并恰当地将赋形剂加入此步骤以制备均一的噻托铵颗粒。例如，这个步骤可以是喷雾干燥或冷冻干燥。
为保护FPD达制剂恰好雾化的点，提出了在制剂开始雾化前于瞬间打开制剂容器的一小部分的方法，所述方法可在我们的公告WO02/24266 A1中具体研究，此公告据此通过引用全文包括在本说明书中。在本文中，因为呼出空气中含水量高，防止将要吸入制剂的DPI使用者的自主或非自主呼气到达所选制剂也是重要的。在我们的公告US 6,439,227 B1中公开了一种装置，所述公告据此通过引用全文包括于本说明书，如使用者呼气，所述装置关闭DPI，以使呼出空气不到达DPI中的制剂容器与所选制剂。所述装置也控制刀具与吸入嘴的释放以使直到由于使用者的吸入作用产生一定的选定的压降，刀具才能打开容器且吸入空气才能开始雾化制剂。
本发明使人认识到防止来自使用者或环境空气的潮湿空气在吸入前到达制剂中粉末的重要性，并强调使制剂优选在与装有制剂的容器密封的破损直接接触时可以雾化的重要性。优选地，容器密封破损后，制剂暴露于环境空气的时间不应超过2分钟，否则当制剂最后释放时FPD将下降，因为噻托铵可受环境空气中湿气的不利影响，即使粉末仅暴露2分钟。
在单次吸入过程中吸入器提供制剂从高度防渗密封容器的延长释放构成一个释放噻托铵粉末制剂的吸入器的优选实施方案。优选在吸入器应用如我们的公告US 2003/0192539 A1中所述的空气剃刀法中，以在释放给使用者时有效地并逐渐雾化制剂。足够令人惊讶的是，在Spiriva制剂中包含噻托铵的剂量上应用吸入器延长释放与使用空气剃刀法导致FPD为来自现有技术水平HandiHaler
Figure GSB00000047787700192
的至少两倍大。见图4与5中举例说明的制剂实例。
在图4与5中，附图的标注数字11-32，在两个不同的干燥粉末药物制剂的实施方案的两幅图中同样的数字表示同样的组成部分，所述制剂包含装载于如图所示的容器的剂量床上的噻托铵粉末配方，所述实施方案在此以非限制性的实例列出。
图4举例说明剂量21的侧视图与顶视图，所述剂量装载于高度防渗容器的剂量床11上，所述剂量用高度防渗密封层31防潮密封。
图5举例说明剂量21的侧视图与顶视图，所述剂量装载于高度防渗容器的剂量床11上，所述剂量用高度防渗密封层31与32防潮密封。
本文所用短语“选自由……组成的一组/选自”，“选自”等等包括指定材料的混合物。本文提及的所有参考文献、专利、申请、试验、标准、专利说明书、公告、手册、课本、文章、用法说明书等通过引用结合于本文。如规定了一个数字限制或范围，其端点包括在内。如清楚写出的一样，数字限制或范围内的所有数值与次级范围也明确包括在内。
上述本发明的书面描述提供了制作与使用它的方式与方法，以便任何本领域的熟练技术人员能够同样制作与使用，这种允许特别地提供给附加权利要求书的受试物质，所述权利要求书组成原始描述的一部分，并包括以下发明概念：一种预定量的干粉吸入器，所述吸入器包含干燥粉末药物制剂与容器，其中干燥粉末药物制剂装载于所述容器内并包含噻托铵颗粒与至少一种干燥赋形剂的颗粒，所述容器组成干燥高度防渗密封层，由此所述容器的高度防渗密封层防止湿气进入，因而保护干燥粉末药物制剂，且所述容器内的干燥粉末药物制剂通过容量或电场剂量形成方法形成；所述的至少一种干燥赋形剂以直径10μm或更大的微细的颗粒存在于药物制剂中，且所述的至少一种干燥赋形剂包含选自单糖、二糖、聚丙交酯、寡糖与多糖、多元醇、聚合物、盐及其混合物的赋形剂；所述的至少一种干燥赋形剂以直径25μm或更大的颗粒及超过80％(重量)的量存在于药物制剂中，且所述的至少一种干燥赋形剂包含选自单糖、二糖、聚交酯、寡糖与多糖、多元醇、聚合物、盐及其混合物的赋形剂；所述干燥高度防渗密封层由选自金属、热塑性塑料、玻璃、硅、氧化硅及其混合物的材料形成；修改吸入器以使干燥粉末制剂给药通过提供延长的剂量释放的干粉吸入器的吸入进行；所述赋形剂选自乳糖、无水乳糖、乳糖单水合物及其混合物；所述干燥高度防渗密封层包含平的铝箔，任选与一种或多种聚合物压制成片；所述容器形成由聚合物材料形成的腔室，所述聚合物材料选择来给予所述容器高度防渗密封性质；所述容器形成由聚合物材料与为其提供高度防渗密封性质的高度防渗密封层一起形成的腔室；所述容器是干粉吸入器的一部分；所述容器为适合插入干粉吸入器的独立部分；所述容器为包含适合插入干粉吸入器的主要部分与将此主要部分包入防潮包装的次要部分的独立部分；所述干燥粉末药物制剂用于治疗呼吸道疾病；所述高度防渗密封层由可剥离的箔片组成；所述高度防渗密封层为包括多个完整贮库的硬的整体贮药库；所述高度防渗密封层是一个具有第一与第二个表面用箔片密封的隔室，所述箔片在吸入前可破裂；从干粉吸入器中释放的药物剂量显示超过预定量剂量的20％与释放剂量的40％；所述干燥粉末药物制剂还包含至少一种另外的选自可吸入甾体类药物、烟酰胺衍生物、β-受体激动剂、拟β-受体活性药物、抗组胺药、腺苷A2A受体、PDE4抑制剂、多巴胺D2受体激动剂及其混合物的活性药用组分；所述的至少一种第二个另外的药用组分选自布地奈德、氟替卡松、罗氟奈德、莫美他松、环索奈德、依匹斯汀、西替利嗪、氮斯汀、非索非那定、左卡巴斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀、酮替芬、依美斯汀、dirnetindene、氯马斯汀、巴米品、cexchlorpheniramine、非尼拉敏、多西拉敏、氯苯沙明、茶苯海明、苯海拉明、异丙嗪，依巴斯汀、地氯雷他定、美克洛嗪、福莫特罗、沙美特罗、沙丁胺醇、硫酸特布他林、3′，5′-环核苷酸磷酸二酯酶及其衍生物、ribofuranosylvanamide及其混合物；一种装在容器内由容量或电场剂量形成方法形成的干燥粉末药物制剂，所述制剂包含噻托铵颗粒与至少一种干燥赋形剂颗粒，其中所述容器组成干燥高度防渗密封层防止湿气进入并因而保护干燥粉末药物制剂。
如上述说明书清楚阐明的，本发明的另一个特定实施方案为一种干粉吸入器，所述吸入器包含装载在适合用于干粉吸入器的容器内的干燥粉末药物制剂，其中所述干燥粉末药物制剂包含：噻托铵颗粒；与至少一种干燥赋形剂颗粒；且其中所述容器组成干燥高度防渗密封层防止湿气进入并保护干燥粉末药物制剂。在一个特定的实施方案中，所述药物制剂用所述容器保持干燥，以便例如分装阶段的初始FPD在例如40℃与75％ Rh下保持14天。可选地，或另外地，本发明所述包含密封高度防渗的容器优选在23℃与差示Rh＝50％下24小时的水分传送速度不超过20g/m3。可选地，或另外地，本发明所述包含密封高度防渗的容器不影响噻托铵FPD-例如，在产品的预期有效期保持一致的FPD。
提出上述描述以使本领域熟练技术人员能制作并使用本发明，且上述描述在一个特定的申请及其要求的内容中提供。特定实施方案的多种改进对本领域熟练技术人员将是很显而易见的，本文中定义的通用原理可以应用于其它实施方案与申请中而不会偏离本发明的精神与范围。因而，本发明不限于所示的实施方案，而是符合与本文所公开的原理与特征一致的最广泛的范围。

Claims (17)

1.一种预定量干粉吸入器，所述吸入器包含干燥粉末药物制剂与容器，其特征为
所述干燥粉末药物制剂装载于所述容器内并包含噻托铵颗粒与至少一种干燥赋形剂颗粒；
所述容器组成干燥高度防渗密封层，所述干燥高度防渗密封层包含平铝箔，由此所述容器的高度防渗密封层防止湿气进入因而保护所述干燥粉末药物制剂；且
所述容器内的所述干燥粉末药物制剂用容量或电场剂量形成方法形成。
2.权利要求1的预定量干粉吸入器，其特征为
所述的至少一种干燥赋形剂以直径10μm或更大的微细的颗粒存在于药物制剂中；且
所述的至少一种干燥赋形剂包含选自单糖、寡糖与多糖、多元醇、聚交酯、盐及其混合物的赋形剂。
3.权利要求1的预定量干粉吸入器，其特征为
所述的至少一种干燥赋形剂以直径25μm或更大的颗粒及超过80％重量的量存在于药物制剂中；且
所述的至少一种干燥赋形剂包含选自单糖、寡糖与多糖、多元醇、聚交酯、盐及其混合物的赋形剂。
4.权利要求1的预定量干粉吸入器，其特征为
所述干燥高度防渗密封层由选自金属、热塑性塑料、玻璃、硅、氧化硅及其混合物的材料形成。
5.权利要求1的预定量干粉吸入器，其特征为
改造吸入器以使干燥粉末制剂的给药通过提供延长的剂量释放的干粉吸入器的吸入进行。
6.权利要求1的预定量干粉吸入器，其特征为
所述赋形剂选自乳糖、无水乳糖、乳糖单水合物及其混合物。
7.权利要求1的预定量干粉吸入器，其特征为
所述容器形成由聚合物材料与为其提供高度防渗密封性质的所述包含铝的高度防渗密封层一起形成的腔室。
8.权利要求1的预定量干粉吸入器，其特征为
所述容器是所述干粉吸入器的一部分。
9.权利要求1的预定量干粉吸入器，其特征为
所述容器为适合插入所述干粉吸入器的独立部分。
10.权利要求1的预定量干粉吸入器，其特征为
所述高度防渗密封层由可剥离的箔片组成。
11.权利要求1的预定量干粉吸入器，其特征为
所述高度防渗密封层为包括多个完整贮库的硬质整体贮药库。
12.权利要求1的预定量干粉吸入器，其特征为
所述高度防渗密封层是具有第一与第二表面用箔片密封的隔室，所述箔片在吸入前可破裂。
13.权利要求1的预定量干粉吸入器，其特征为
从所述干粉吸入器中释放的药物剂量占预定量剂量的20％以上，占释放剂量的40％以上。
14.权利要求1的预定量干粉吸入器，其特征为
所述干燥粉末药物制剂还包含至少一种另外的选自布地奈德、氟替卡松、罗氟奈德、莫美他松、环索奈德、β-受体激动剂、拟β-受体活性药物、抗组胺药、腺苷A2A受体、PDE4抑制剂、多巴胺D2受体激动剂及其混合物的活性药用组分。
15.权利要求14的预定量干粉吸入器，其特征为
所述的至少一种另外的活性药用组分选自布地奈德、氟替卡松、罗氟奈德、莫美他松、环索奈德、依匹斯汀、西替利嗪、氮斯汀、非索非那定、左卡巴斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀、酮替芬、依美斯汀、氯马斯汀、巴米品、非尼拉敏、多西拉敏、氯苯沙明、茶苯海明、苯海拉明、异丙嗪、依巴斯汀、地氯雷他定、美克洛嗪、福莫特罗、沙美特罗、沙丁胺醇、硫酸特布他林、3′，5′-环核苷酸磷酸二酯酶及其衍生物及其混合物。
16.权利要求2或3的预定量干粉吸入器，其特征为所述寡糖是二糖。
17.一种装在容器内由容量或电场剂量形成方法形成的干燥粉末药物制剂，所述制剂包含噻托铵颗粒与至少一种干燥赋形剂颗粒，其特征为
所述容器组成干燥高度防渗密封层以防止湿气进入并因而保护干燥粉末药物制剂，所述干燥高度防渗密封层包含平铝箔。
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