MXPA06006238A - Un producto medico que comprende un tiotropio en un contenedor a prueba de humedad. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a un inhalador de polvo seco previamente medido con una dosis de polvo seco de tiotropio y excipiente(s) cargados en un contenedor que comprende un sello seco con barrera alta que evita el ingreso de humedad, de modo que se conserva la estructura de particula fina de la dosis en polvo. Esta dosis de polvo seco se ha formado mediante metodos de formacion de dosis por campo volumetrico o electrico. La invencion tambien se refiere a una dosis de polvo seco de tiotropio cargada en un contenedor como se describio anteriormente. El inhalador de polvo seco y la dosis de polvo seco de la invencion estan destinados para usarse en el tratamiento de asma y otros trastornos respiratorios.

Description

UN PRODUCTO MEDICO QUE COMPRENDE T1OTROPIO EN UN CONTENEDOR A PRUEBA DE HU M EDAD CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un producto médico que comprende dosis que se pueden inhalar de tiotropio cargado en un contenedor seco hermético a la humedad y en particular, una dosis fija de medicina en polvo seco de bromuro de tiotropio siendo adaptado para la administración mediante un dispositivo inhalador de polvo seco.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) afecta a más de 30 millones de personas en los Estados U nidos. Se atribuyen a estas condiciones más de 100,000 muertes cada año. La obstrucción al flujo de aire a través de los pulmones es el aspecto característico en cada una de estas enfermedades de las vías aéreas, y las medicaciones utilizadas en el tratamiento a menudo son similares. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una enfermedad pulmonar crónica extendida que rodea a bronquitis crónica y enfisema. Las causas de EPOC no se entienden por completo. La experiencia muestra que la causa más importante de la bronquitis crónica y enfisema es fumar cigarros. La contaminación en el aire y las exposiciones ocupacionales también desempeñan un papel , en especial cuando se combinan con fumar cigarros. La herencia también ocasiona algunos casos de enfisema, debido a la deficiencia de anti-tripsina alfal . Hoy en día la administración de fármacos para el asma por una vía de inhalación oral está muy enfocada, debido a las ventajas ofrecidas como el comienzo rápido y predecible de acción, efectividad en costo y alto nivel de comodidad para el usuario. Los inhaladores de polvo seco (IPS) son especialmente interesantes como una herramienta de administración, en comparación con otros inhaladores, debido a la flexibilidad que ofrecen en términos del rango de dosis nominal, es decir, la cantidad de sustancia activa que se puede administrar en una sola inhalación. Los agentes anticolinérgicos, por ejemplo, tiotropio, en especial bromuro de tiotropio, son broncodilatadores efectivos. Estos medicamentos tienen un comienzo relativamente rápido y larga duración de acción, en especial bromuro de tiotropio, que puede estar activo por hasta 24 horas. Los agentes anticolinérgicos reducen el tono colinérgico vagal del músculo suave, lo que es el componente reversible principal de EPOC. Se ha mostrado que los agentes anticolinérgicos provocan efectos laterales bastante insignificantes en pruebas clínicas, quizá los síntomas más comunes son sequedad de la boca y constipación. Ya que a menudo es muy difícil diagnosticar el asma y EPOC de forma correcta y debido a que ambas enfermedades pueden coexistir, es ventajoso tratar a los pacientes que sufren de obstrucción bronquial temporal o continua resultando en disnea con una dosis pequeña pero eficiente de un agente anticolinérgico de larga duración, de preferencia bromuro de tiotropio, debido a los pequeños efectos laterales adversos. Bromuro de tiotropio es ei agente anticolinérgico preferido debido a su alta potencia y larga duración. Sin embargo, el tiotropio es difícil de formular en la forma de polvo seco para proveer desempeño aceptable en términos de eficiencia de dosis al usar I PS's de la técnica anterior. La eficacia de la dosis depende en gran medida de surtir una alta dosis de partícula fina (DPF) y estable fuera del inhalador de polvo seco. La DPF es la masa de dosis respirable fuera del inhalador de polvo seco con un tamaño de partícula aerodinámico menor de 5 µ . De esta manera, al inhalar una dosis de medicación en polvo seco es importante para obtener mediante masa una alta fracción de partícula fina (FPF) de partículas con un tamaño aerodinámico de preferencia menor de 5 µm en el aire de inspiración. La mayoría de las partículas más grandes (>5 µm) no sigue la corriente de aire en las diferentes bifurcaciones de las vías aéreas, sino se pegan en la garganta y vías aéreas superiores, en donde el medicamento no está dando su efecto planeado, sino más bien puede ser dañino para el usuario. También es importante mantener la dosis para el usuario tan exacta como sea posible y mantener una eficacia estable al paso dei tiempo, y que la dosis del medicamento no se deteriore durante el almacenamiento normal. Por ejemplo, Boehringer Ingelheim KG (Bl) fabrica bromuro de tiotropio bajo el nombre propietario de Spiriva®. De manera sorprendente, en una investigación reciente en la habilidad para inhalar Spiriva® se descubrió que el sistema Spiriva®/HandiHaler® de Bl para la administración mediante inhalación de dosis contenidas en cápsulas de gelatina muestra desempeño pobre y tiene corta estabilidad en uso. De esta manera, se necesita una mejora con respecto a un producto médico que comprenda dosis en polvo seco que se pueda inhalar de bromuro de tiotropio, por ejemplo, Spiriva®, y dispositivos inhaladores adaptados adecuadamente para el propósito de administración.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención describe un producto médico para usarse en el tratamiento de enfermedades respiratorias, y comprende una dosis fija de una formulación en polvo seco de tiotropio, cargada directamente y sellada en un contenedor seco hermético a la humedad actuando como un sello seco de alta barrera contra la humedad. El contenedor no emite agua, lo que puede afectar al polvo de tiotropio por dentro. De esta manera, el contenedor no libera agua a la dosis y así se evita ingreso de humedad desde el exterior en el contenedor.

La dosis de tiotropio además está destinada para la inhalación y el contenedor es tan seco y hermético que la eficacia de la dosis al ser surtida no es afectada por la humedad. En otro aspecto de la invención, se describe un tipo de inhalador, que puede aceptar al menos un contenedor seco, sellado, hermético a la humedad de una dosis de tiotropio, por ejemplo, Spiriva®, y surtir dicha dosis con una DPF consistente, sobre la vida media esperada del producto. En otro aspecto de la invención, se puede mezclar o formular tiotropio con al menos un ingrediente(s) farmacológicamente activo(s) adicíonal(es) con el objeto de combinar tiotropio con otro(s) medicamento(s) para usarse en eí tratamiento de enfermedades respiratorias. La presente invención abarca dicho uso de tiotropio en una combinación de medicamentos cargados directamente en un contenedor seco, sellado, hermético a la humedad para la inserción en un IPS, la combinación adaptada para la inhalación por el usuario. El presente producto médico lo expone las reivindicaciones independientes 1 y 2 y las reivindicaciones dependientes 3 a 1 1 , y se expone una combinación farmacéutica por las reivindicaciones 12 y 13 y las reivindicaciones 14 a 22.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La invención, junto con otros objetos y ventajas de la misma, se puede entender haciendo referencia a la siguiente descripción detallada tomada junto con los dibujos acompañantes, en donde: la figura 1 ilustra en una gráfica los resultados de las pruebas S1 a S5 y SBA1 a SBA3; la figura 2 ilustra en vistas superior y lateral una primera modalidad de una dosis depositada en una cama de dosis y un sello de barrera alta; y la figura 3 ilustra en vistas superior y lateral una segunda modalidad de una dosis en una cama de dosis y un sello de barrera alta.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Tiotropio es una sustancia anticolinérgica importante nueva para el tratamiento de asma y EPOC, pero tiotropio en la industria se sabe que tiene problemas para mantener la estabilidad en uso debido a la sensibilidad a la humedad. Este hecho también se documenta en el reporte "COLLEGE TER BEOORDELING VAN GENEESMI DDELEN MEDICI N ES EVALUATION BOARD; PUBLIC ASSESSM ENT REPORT; Spiriva 18 µg, polvo de inhalación en cápsulas duras; RVG 26191 ' (2002-05-21 ) en la página 6/28 bajo "Desarrollo de producto y producto terminado" una estabilidad en uso muy corta del producto Spiriva® (9 días) se reporta y una fragilidad de la cápsula en el paquete de ampolla y una DPF muy baja: "aproximadamente 3 µg". Los detalles acerca de un equipo de inhalación que comprende polvo de tiotropio y el uso de un inhalador para la administración de tiotropio también se pueden estudiar en la publicación internacional WO 03/084502 A1. Los detalles acerca de compuestos de tiotropio, medicamentos basados en dichos compuestos, el uso de compuestos y procesos para preparar compuestos se pueden estudiar en la Solicitud de Patente Europea 0 418 716 B1. En vista de la ¡nformación anterior dada en el reporte citado, se realizó un programa de prueba para la estabilidad física del producto Spiriva® con respecto a la compatibilidad de la formulación junto con los componentes del dispositivo de acuerdo a la "Guía para la Industria; Productos Fármacos de Inhalador de Dosis Fija (I DF) e Inhalador de Polvo Seco (ÍPS); Documentación de Química, Fabricación, y Controles" de la Administración de Alimentos y Fármacos (AAF), página 37/62 "Estabilidad del Producto Fármaco" líneas 1209 - 1355. En "Guía para la Industria; Prueba de Estabilidad de Sustancias de Fármaco y Productos Fármacos; GU ÍA EN BORRADOR; B. Contenedor/Cierre" páginas 35 y 36/1 10 líneas 1 127 - 1 187, la AAF declara: "Los datos de estabilidad deben desarrollarse para el producto fármaco en cada tipo de contenedor y cierre inmediato propuesto para la publicidad, promoción o almacenamiento en volumen. La posibilidad de interacción entre el fármaco y el contenedor y cierre y la introducción potencial de extractos en las formulaciones de producto fármaco durante el almacenamiento se debe evaluar durante los estudios de calificación del contenedor/cierre al usar procedimientos sensibles y cuantitativos." y además "Pérdida de la sustancia de fármaco activa o excipientes críticos del producto fármaco mediante interacción con los componentes del contenedor/cierre o componentes del dispositivo de surtido de fármaco se evalúa por lo general como parte del protocolo de estabilidad. Esto usualmente se logra al evaluar aquellos componentes del producto fármaco crítico, así como monitorear varios parámetros críticos (por ejemplo, pH, conservador, efectividad). La pérdida excesiva de un componente o cambio en un parámetro dará como resultado el fracaso del producto fármaco para cumplir con las especificaciones aplicables." De acuerdo a la publicación de la AAF "Guía para la Industria; Prueba de Estabilidad de Sustancias de Fármaco y Productos Fármacos" un programa de prueba de 3 semanas en condiciones aceleradas (40 ± 2 ° / 75 ± 5 RH) para el cierre del contenedor del producto Spiriva® en este caso se estableció y probó la cápsula y el paquete de ampolla y el impacto de la cápsula y el paquete de ampolla en la DPF.

Ejecución de pruebas La formulación en polvo de Spiriva® en volumen y cápsulas de Spiriva® de nuestra farmacia local se introdujeron al laboratorio junto con el HandiHaler®. Se montó el laboratorio para realizar pruebas in vitro de acuerdo a Farmacopedia Europea (FE) y Farmacopedia de los Estados Unidos (FEU) al usar dos impactadores de cascada Andersen. Todo el trabajo analítico se realizó de acuerdo a los métodos para Pruebas Físicas y Determinaciones para Aerosoles, inhaladores de dosis fija e inhaladores de polvo seco descritos en farmacopedias (por ejemplo, USP 2002 <601 >) al usar u n estado del sistema de Cromatografía Líquida de Alta Eficiencia (CLAE) .

Pruebas de Spi riva® Prueba S1 Fracción de partícula fina aerodinámica de dosis fija y surtida fuera del Handihaler® usando la formulación de Spiriva® a partir de polvo en volumen cargado en cápsulas creadoras durante h umedad relativa debajo de 10%. La prueba se realizó con caída de presión de 4 kPa sobre el Handihaler® a temperatura ambiente y condiciones de laboratorio ambiente.

Prueba S2 Fracción de partícula fina aerodinámica y dosis fija y surtida fuera del Handihaler® usando cápsulas de Spiriva® co merciales adquiridas de nuestra farmacia local. Prueba realizada con una caída de presión de 4 kPa sobre el Handi Haler® a temperatu ra ambiente y condiciones de laboratorio ambiente.

Prueba S3 Una prueba de estabilidad en uso de la fracción de partícula fina aerodinámica de dosis fija y surtida fuera del Handihaler® usando cápsulas de Spiriva® comerciales adquiridas de nuestra farmacia local. De la ampolla con 5 cápsulas se sacó una cápsula y las 4 cápsulas restantes fueron puestas 4 días en 40°C y 75% Rh. La ampolla que contiene las 4 cápsulas después fue puesta en un contenedor de plástico durante 2 horas antes de realizar las pruebas. La prueba se realizó con caída de presión de 4 kPa sobre el HandiHaler® a temperatura ambiente y condiciones de laboratorio ambiente.

Prueba S5 Prueba de estabilidad en uso de la fracción de partícula fina aerodinámica de dosis fija y surtida fuera del Handihaler® usando cápsulas de Spiriva® comerciales adquiridas de nuestra farmacia local. De la ampolla con 5 cápsulas se sacó una cápsula y las 4 cápsulas restantes fueron puestas 21 días en 40°C y 75% Rh. La ampolla que contiene las 4 cápsulas después fue puesta en un contenedor de plástico durante 2 horas antes de realizar las pruebas. La prueba se realizó con caída de presión de 4 kPa sobre el HandiHaler® a temperatura ambiente y condiciones de laboratorio ambiente.

Pruebas de sello de barrera alta Prueba de SBA1 Una prueba de estabilidad en uso de la fracción de partícula fina aerodinámica de dosis fija y surtida fuera del Handihaler® usando formulación de Spiriva® del polvo en volumen cargado durante humedad relativa debajo de 10% en contenedores hechos para actuar como un sello de barrera alta, en este caso hojas de aluminio de Alean Singen Germany y después sellados para absoluto hermetismo. Los contenedores de aluminio fueron puestos en un contenedor de plástico durante 2 horas antes de cargar la formulación en polvo de Spiriva® desde los contenedores de aluminio en las cápsulas creadoras a una humedad relativa menor de 10%. La prueba se realizó con caída de presión de 4 kPa sobre el HandiHaler® a temperatura ambiente y condiciones de laboratorio ambiente.

Prueba SBA2 Una prueba de estabilidad en uso de la fracción de partícula fina aerodinámica de dosis fija y surtida fuera del Handihaler® usando formulación de Spiriva® del polvo en volumen cargado durante humedad relativa debajo de 10% en contenedores hechos para actuar como un sello de barrera alta, en este caso hojas de aluminio de Alean Singen Germany y después sellados para absoluto hermetismo. Los contenedores de aluminio sellados fueron puestos en cámaras de clima durante 7 días a 40°C y 75% Rh. Los contenedores de aluminio fueron puestos en contenedores de plástico durante 2 horas antes de cargar la formulación en polvo de Spiriva® desde los contenedores de aluminio en las cápsulas creadoras a una humedad relativa menor de 10%. La prueba se realizó con caída de presión de 4 kPa sobre el HandiHaler® a temperatura ambiente y condiciones de laboratorio ambiente.

Prueba SBA3 Una prueba de estabilidad en uso de la fracción de partícula fina aerodinámica de dosis fija y surtida fuera del Handihaler® usando formulación de Spiriva® del polvo en volumen cargado durante humedad relativa debajo de 10% en contenedores hechos para actuar como un sello de barrera alta, en este caso hojas de aluminio de Alean Singen Germany y después sellados para absoluto hermetismo. Los contenedores de aluminio sellados fueron puestos en cámaras de clima durante 14 días a 40°C y 75% Rh . Los contenedores de aluminio fueron puestos en contenedores de plástico durante 2 horas antes de cargar la formulación en polvo de Spiriva® desde los contenedores de aluminio en las cápsulas creadoras a una humedad relativa menor de 10%. La prueba se realizó con caída de presión de 4 kPa sobre el HandiHaler® a temperatura ambiente y condiciones de laboratorio ambiente.

Pruebas de I PS del Inhalador C También se hizo una prueba fuera del programa de prueba de estabilidad para evaluar nuestro inhalador propietario, el llamado inhalador C, en comparación con el HandiHaler® usando una formulación de tiotropio. El cartucho del inhalador C usó sellos de barrera alta hechos de hojas de aluminio de Alean Singen Germany y los contenedores fueron llenados de forma volumétrica con 5 mg de la formulación en polvo de Spiriva® en volumen. La prueba se realizó usando una caída de presión de 4 kPa sobre el inhalador C a temperatura ambiente y condiciones de laboratorio ambiente. Los resultados de las pruebas del impactador Andersen se calcularon en fracción de partícula fina basadas en la dosis surtida así como en dosis fijas y convertidas a DPF. Los resultados se presentan en la Tabla 1 más adelante. Los resultados de las pruebas S1 -5 y SBA1-3 se trazan en la figura 1 . El eje Y es designado "% de DPF de Spiriva® comercial". Esto se refiere a la DPF fuera del Handihaler®, en donde 100% es la DPF de una muestra fresca de la farmacia.

Tabla 1 . Dosis de partícula fina (DPF) inhalada <5 µm en % Conclusión de las pruebas realizadas en Spiriva® De manera sorprendente se ha descubierto y concluido en nuestras pruebas que el tiotropio es extremadamente sensible a la humedad y que un empaque convencional en cápsulas de gelatina usadas para una mayoría de producción respiratorios afectará seriamente la DPF. Los resultados muestran que se necesita un sello de barrera alta, seco, hermético a la humedad encerrando la formulación de tiotropio para conservar la fracción de partícula fina original. De manera no tan sorprendente, en vista de estos descubrimientos, también se ha descubierto que la formulación de tiotropio se debe proteger propiamente también durante el tiempo en uso si se debe evitar reducción adicional. Eliminar la cápsula de gelatina tiene un gran efecto positivo e inesperado en el desempeño de la formulación de Spiriva®. Las pruebas llevadas a cabo muestran que el contenido de humedad de la cápsula de gelatina reduce la DPF fuera del HandiHaler® con aproximadamente 50% desde el momento de cargar la dosis en una cápsula hasta el punto cuando el producto llega al mercado. El cargar dosis de Spiriva® en contenedores secos hechos de materiales que presentan propiedades de sello de barrera alta y después almacenando los contenedores cargados en 40°C y 75% Rh, antes de transferir las dosis de Spiriva® a cápsulas creadoras y realizar las mismas pruebas usando el HandiHaler® como antes, no se puede detectar ningún cambio en la dosis de partícula fina (DPF) , aún después de largos periodos de tiempo. Sin embargo, la DPF de Spiriva® en cápsulas de gelatina, disminuye más durante el tiempo en uso del producto y se ha mostrado que la DPF cae hasta otro 20% después de 5 días de almacenamiento en 40°C y 75% Rh en una prueba de estabilidad en uso, debido a ia ruptura de la barrera de humedad en el empaque secundario de ampolla abierto. La tabla 1 muestra que nuestro inhalador C propietario que usa contenedores de barrera alta muestra un desempeño 2.6 veces mayor que HandiHaler® con respecto a la DPF basada en dosis fija.

Estado de la Técnica Las dosis fijas de la formulación en polvo Spiriva® hoy en día están en el sitio de fabricación creador cargadas en cápsulas de gelatina. Una cápsula de gelatina típicamente contiene 13-14% en peso de agua en el estado que forma la dosis y después de haber cargado las cápsulas se secan en un proceso especial a fin de reducir al mínimo el contenido de agua. Después se pone un número de cápsulas secas en un paquete de ampolla común. Se pueden estudiar los detalles acerca de los materiales y procesos de fabricación de cápsula adecuados modernos en la Solicitud de Patente Europea DE 101 26 924 A1. La pequeña cantidad restante de agua en el material de cápsula después de secarse entonces se encierra en el paquete de ampolla y algo de agua se liberará en el aire encerrado, elevando la humedad relativa en el aire. El equilibrio entre el aire capturado dentro del paquete y la cápsula de gelatina generará una humedad relativa dentro del paquete de ampolla que negativamente afectará la DPF de polvo de tiotropio fuera del inhalador de polvo seco. Es interesante señalar que la gran mayoría de las formulaciones de polvo seco de muchos tipos de mecanismos no son seriamente afectadas por la humedad encerrada en el material de cápsula o por variaciones de almacenamiento normales en la humedad relativa del aire circundante. De manera sorprendente, nuestra investigación ha mostrado que el tiotropio es muy diferente. El polvo de tiotropio es muy afectado por pequeñas cantidades de agua, de modo que tiende a pegarse a las superficies de las paredes y a aglomerarse. Por algunos mecanismos la DPF se hace menos con el paso del tiempo. Debido a que las cápsulas sólo se usan como portadores mecánicos, convenientes de dosis de Spiriva®, una solución al problema de la humedad sería no usar cápsulas para nada, sino más bien cargar directamente dosis en contenedores hechos de material de empaque seco con propiedades de sello de barrera alta durante condiciones ambiente secas, de preferencia menores de 10% Rh. La presente invención describe un contenedor seco, hermético a la humedad, cargado y sellado directamente que encierra una dosis fija de polvo de tiotropio o una sal, enantiómero, racemato, hidrato, o solvato farmacéuticamente aceptable incluyendo mezclas de los mismos, y en particular bromuro de tiotropio, opcionalmente además incluyendo excipientes. El término "tiotropio" en este documento es un término genérico para todas las formas activas del mismo, incluyendo sales, enantiómeros, racematos, hidratos, solvatos farmacéuticamente aceptables o mezclas de los mismos y además puede incluir excipientes para cualquier propósito. El contenedor usa sellos secos de barrera alta impermeables a la humedad y otras materias extrañas y se adapta para la inserción en un dispositivo inhalador de polvo seco o el contenedor se puede adaptar para ser una parte de un dispositivo inhalador. "Seco" significa que las paredes del contenedor están construidas de materiales seleccionados de modo que las paredes, en especial la pared interna del contenedor, no puede liberar agua que pueda afectar al polvo de tiotropio en la dosis, de modo que se reduce la DPF. Como una consecuencia lógica, la construcción y materiales del contenedor no se deben seleccionar entre aquellos sugeridos en la publicación alemana DE 101 26 924 A1. "Sello de barrera alta" significa una construcción o material de empaque seco o combinaciones de materiales. Un sello de barrera alta se caracteriza en que representa una barrera alta contra la humedad y que el sello en sí está "seco", es decir, no puede dar cantidades apreciables de agua a la carga de polvo. Por ejemplo, un sello de barrera alta puede estar hecho de una o más capas de materiales, es decir, polímeros técnicos, aluminio u otros metales, vidrio, óxido de silicio, etc., que juntos constituyen el sello de barrera alta. Un "contenedor de barrera alta" es una construcción mecánica hecha para albergar y encerrar una dosis, por ejemplo, tiotropio. El contenedor de barrera alta se construye usando sellos de barrera alta que constituyen las paredes del contenedor. "Cargada directamente" significa que la dosis fija de tiotropio se carga directamente en el contenedor de barrera alta, es decir, sin cargar primero la dosis en, por ejemplo, una cápsula de gelatina, y después encerrando uno o más de los contenedores primarios (cápsulas) en un paquete secundario hecho de un material de sello de barrera alta. Los contenedores de barrera alta a ser cargados con tiotropio de preferencia deben estar hechos de hojas de aluminio aprobadas para estar en contacto directo con productos farmacéuticos. Las hojas de aluminio que funcionan adecuadamente en estos aspectos por lo general consisten de polímeros técnicos laminados con hoja de aluminio para darle a la hoja las propiedades mecánicas correctas para evitar que el aluminio se agriete durante su formación .

Normalmente sellar los contenedores formados se hace al usar una hoja más delgada de aluminio puro o aluminio laminado y polímero.

El contenedor y las hojas de cubierta después se sellan juntas al usar por lo menos uno de los diferentes métodos posibles, por ejemplo: usar una laca de sellado a calor, a través de presión y calor; usar calor y presión para fusionar los materiales juntos; soldadura ultrasónica de los materiales en contacto. El tiotropio en forma pura es un fármaco muy potente y por lo tanto se diluye normalmente antes de la formación al mezclar con excipientes fisiológicamente aceptables, por ejemplo, lactosa, en proporciones seleccionadas a fin de ajustar un método preferido de formación o carga de dosis. Los detalles sobre la in halación de polvos que contienen tiotropio en mezclas con excipientes, métodos de fabricación de polvo, uso de polvo y cápsulas para polvo se pueden estudiar en la publicación internacional WO 02/30389 A1 . En otro aspecto de la invención, el tiotropio se puede mezclar o formular con uno o más ingredientes farmacológicamente activos con el objeto de combinar tiotropio con otros medicamentos para usarse en un tratamiento de enfermedades respiratorias. La presente invención abarca dicho uso de tiotropio cuando una com binación de tiotropio y otros medicamentos se depositan y sellan en un contenedor seco, hermético a la humedad, de barrera alta destinado para la inserción en un IPS para la inhalación por el usuario. Ejem plos de combinaciones interesantes de sustancias junto con tiotropio puede ser esteroides que se pueden inhalar, derivados de nicotinamida, beta-agonistas, beta-miméticos, anti-histam inas, receptores de adenosina A2A, inhibidores de PDE4, agonistas receptores de dopamina D2. El contenedor sellado, seco, de barrera alta de la invención q ue se carga directamente con una formulación de tiotropio puede estar en la forma de una ampolla y puede comprender, por ejemplo, una cama de dosis plana o una cavidad formada en hoja de alumi nio o una cavidad moldeada en un material de polímero, usando una hoja de sello de barrera alta contra el ingreso de humedad, por ejemplo, de aluminio o una combinación de aluminio y materiales de polímero. El contenedor sellado, seco, de barrera alta puede formar una parte de un dispositivo inhalador o puede ser un artículo separado destinado para la inserción en un dispositivo inhalador para la administración de dosis. Un inhalador que provee un surtido prolongado de una dosis durante el curso de una sola inhalación constituye una modalidad preferida de un inhalador para el surtido de la formulación en polvo de tiotropio, por ejemplo, Spiriva®. Un método de "rastrillo de aire" como se describe en nuestra publicación US 2003/0192539 A1 de preferencia se aplica en el inhalador para dispersar como aerosol de forma eficiente y gradual la dosis al ser surtida al usuario. De manera sorprendente, aplicar un inhalador para un surtido prolongado y usar el método de "rastrillo de aire" en una dosis que comprende tiotropio en la formulación de Spiriva® resulta en una DPF por lo menos dos veces tan grande como aquella del HandiHaler® moderno.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1 .- Un producto médico que comprende una dosis de polvo seco de tiotropio cargada directamente en un contenedor, caracterizada porque un sello seco de barrera alta constituye el contenedor; el sello de barrera alta del contenedor, que opcionalmente comprende aluminio, previene el ingreso de humedad para así conservar la fracción de partícula fina original de la dosis de polvo por un tiempo largo bajo condiciones específicas, y la dosis de polvo seco en el contenedor se adapta para la administración por un inhalador de polvo seco. 2.- Un producto médico que comprende tiotropio y separado o junto con al menos un ingrediente farmacéutico activo adicional y que opcionalmente incluye excipientes en una dosis de combinación médica de polvo seco cargada directamente en un contenedor, caracterizada porque un sello seco de barrera alta constituye el contenedor; el sello de barrera alta del contenedor, que opcionalmente comprende aluminio, previene el ingreso de humedad para así conservar la fracción de partícula fina original de la dosis de combinación por un tiempo largo bajo condiciones específicas; la dosis de combinación se adapta para la administración por un inhalador de polvo seco, y el ingrediente farmacéutico activo adicional se selecciona a partir de los siguientes grupos de sustancias: esteroides que se pueden inhalar, derivados de nicotinamida, beta-agonistas, beta-miméticos, anti-histaminas, receptores de adenosina A2A, inhibidores de PDE4, agonistas receptores de dopamina D2. 3.- El producto médico de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la administración de la dosis de polvo seco se realiza mediante inhalación a partir de un inhalador de polvo seco que provee un surtido de dosis prolongado. 4.- El producto médico de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la sustancia de tiotropio consiste de una o más sales fisiológicamente aceptables de tiotropio. 5.- El producto médico de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque un excipiente incluido es lactosa. 6.- El producto médico de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque las hojas de aluminio formadas o planas, laminadas opcionalmente con polímeros, constituyen el sello seco de barrera alta. 7.- El producto médico de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque una cavidad moldeada de un material de polímero seleccionado para dar al contenedor propiedades de sello de barrera alta constituye el contenedor. 8.- El producto médico de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque una cavidad moldeada de un material de polímero junto con un sello de barrera alta constituye el contenedor proveyéndolo con propiedades de sello de barrera alta. 9.- El producto médico de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el contenedor es una parte de un inhalador de polvo seco. 10.- El producto médico de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el contenedor es una parte separada adaptada para la inserción en un inhalador de polvo seco. 1 1.- El producto médico de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el contenedor es una parte separada que comprende una parte primaria adaptada para la inserción en un inhalador de polvo seco y una parte secundaria encerrando la parte primaria en un empaque hermético a la humedad. 12.- Una composición farmacéutica que comprende tiotropio o una sal fisiológicamente aceptable del mismo y un excipiente fisiológicamente aceptable, caracterizada porque la composición se carga directamente y se sella en un empaque seco, hermético a la humedad o contenedor seco de barrera alta, que opcionalmente comprende aluminio, a fin de conservar la fracción de partícula fina original de la composición por un tiempo largo bajo condiciones específicas. 13.- Una composición farmacéutica que comprende tiotropio o una sal fisiológicamente aceptable del mismo y separada o junto con al menos un ingrediente farmacéutico activo, que incluye opcionalmente excipientes fisiológicamente aceptables en una dosis de polvo seco de combinación, caracterizada porque la dosis de polvo seco de combinación se carga y sella directamente en un empaque seco, hermético a la humedad o contenedor seco de barrera alta, que opcionalmente comprende aluminio, a fin de conservar la fracción de partícula fina (FPF) original de la composición por un tiempo largo bajo condiciones específicas; al menos un ingrediente farmacéutico activo se selecciona a partir de los siguientes grupos de sustancias: esteroides que se pueden inhalar, derivados de nicotinamida, beta antagonistas, beta-miméticos, anti-histaminas, receptores de adenosina A2A, inhibidores de PDE4, agonistas receptores de dopamina D2. 14.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12 ó 13, caracterizada porque la administración de la dosis de polvo seco de combinación se realiza mediante la inhalación a partir de un inhalador de polvo seco que provee un surtido prolongado de dosis. 15.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12 ó 13, caracterizada porque el tiotropio comprende una o más sales fisiológicamente aceptables de tiotropio. 16.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12 ó 13, caracterizada porque un excipiente incluido es lactosa. 17.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12 ó 13, caracterizada porque las hojas de aluminio formadas o planas, laminadas opcionalmente con polímeros, constituyen el empaque seco, hermético a la humedad o contendor seco de barrera alta. 18.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12 ó 13, caracterizada porque una cavidad moldeada de un material de polímero con propiedades de sello de barrera alta forma el empaque seco, hermético a la humedad o contenedor seco de barrera alta. 19.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12 ó 13, caracterizada porque una cavidad moldeada de un material de polímero junto con un sello de barrera alta constituyen el empaque seco, hermético a la humedad o contenedor seco de barrera alta, dando así al empaque o contenedor propiedades de sello de barrera alta. 20.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12 ó 13, caracterizada porque el empaque seco, hermético a la humedad o contenedor seco de barrera alta constituye una parte de un inhalador de polvo seco. 21.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12 ó 13, caracterizada porque el empaque seco, hermético a la humedad o contenedor seco de barrera alta es una parte separada adaptada para la inserción en un inhalador de polvo seco. 22.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12 ó 13, caracterizada porque el empaque seco, hermético a la humedad o contenedor seco de barrera alta es una parte separada que comprende un empaque primario adaptado para la inserción en un inhalador de polvo seco, y un empaque o contenedor secundario hermético a la humedad encerrando el empaque primario. RESU M EN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a un producto médico para usarse en un tratamiento de trastornos respiratorios, y comprende una dosis fija de una formulación en polvo seco de tiotropio, cargada directamente y sellada en un contenedor hecho para actuar como un sello seco con barrera alta para evitar la captura e ingreso de humedad en el polvo de tiotropio. La dosis de tiotropio además se adapta para inhalación y el contenedor está tan hermético que la humedad no afecta la eficacia de la dosis al ser surtida. En otro aspecto de la Invención, se ilustra un tipo de inhalador que puede aceptar por lo menos un contenedor sellado hermético a la humedad de una dosis de tiotropio, para surtir la dosis con una dosis consistente de partícula fina, durante la vida media esperada del producto.