CN1913873A - 包含装在防水容器中的tiotropium的医学产品 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于治疗呼吸系统病症的医学产品，其包含计量剂量的tiotropium干粉制剂，其直接装载和密封在容器中，所述容器用作干燥的高障碍密封装置，以预防水分捕获和进入到tiotropium粉末中。tiotropium的剂量进一步适合吸入，且容器是密封的，所以当送递时药剂的效力不会受到水分的影响。在本发明的另一个方面，举例说明了一种类型的吸入器，其可以容纳该tiotropium剂的至少一个密封的、不透水的容器，以在产品的预期保质期中以一致的细颗粒剂送递该tiotropium剂。

Description

包含装在防水容器中的tiotropium的医学产品
                      技术领域
本发明涉及医学产品，其包含装在不透水的干燥容器中的可吸入的tiotropium剂，更具体地，包含适用于通过干粉吸入器装置施用的计量的tiotropium bromide的干粉药剂。
                      背景
在美国，哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)影响着超过3千万人。每年超过100,000例死亡可归因于这些状况。通过肺的气流的阻塞，是这些气道疾病的特征，用于治疗的药物经常是相似的。
慢性阻塞性肺病(COPD)是普遍的慢性肺病，包括慢性支气管炎和肺气肿。没有完全明白COPD的原因。经验表明，慢性支气管炎和肺气肿的最重要的原因是吸烟。空气污染和职业性暴露也可以起作用，特别当与吸烟相结合时。遗传也会造成一些肺气肿病例，这是由于α1抗-胰蛋白酶缺陷。
现在，特别关注通过经口吸入途径施用哮喘药物，因为具有的优点，象迅速的且可预测的作用开始，成本效益和用户的高水平舒适。与其它吸入器相比，干粉吸入器(DPI)作为施用工具是特别令人感兴趣的，这是因为它们赋予的标称剂量范围，即在单次吸入可以施用的活性物质的量的灵活性。
抗胆碱能药物，例如tiotropium，尤其tiotropium bromide，是有效的支气管扩张剂。这些药物具有相对迅速的开始和较长的作用时间，尤其tiotropium bromide，其可以作用最多达24小时。抗胆碱能药物能减少平滑肌的迷走神经胆碱能水平，后者是COPD的主要可逆组分。已经证实，抗胆碱能药物会在临床实验中导致非常不明显的副作用，口干和便秘可能是最常见的症状。因为经常非常难以正确地诊断哮喘和COPD，也由于两种病症可能共同存在，用少量但是有效剂量的长期作效抗胆碱能药物(优选tiotropium bromide)治疗患有会导致呼吸困难的临时或长期支气管阻塞的患者，是会有利的，因为不利副作用较少。
tiotropium bromide是优选的抗胆碱能药物，因为它的高效能和长持续时间。但是，tiotropium难以配制成干粉形式，以在使用现有的DPI的药剂效力方面，提供可接受的性能。药剂效力很大程度上依赖于从干粉吸入器送递出稳定的且质量非常细的颗粒剂(FPD)。FPD是可从干粉吸入器吸入的空气动力学颗粒尺寸小于5um的可吸入剂。因而，当吸入一定剂量的干燥药物粉末时，重要的是在吸入空气中得到质量非常细的颗粒级分(FPF)的颗粒，其具有优选地小于5um的空气动力学尺寸。大部分更大的颗粒(＞5um)不能随着气流进入气道的许多分支中，但是会卡在喉咙和上气道中，药物在这里不会产生它的期望效应，但是可能相反地对用户有害。同样重要的是，尽可能准确地给用户保持剂量，以随时间维持稳定的效力，且药剂不会在正常的保存过程中变质。例如，Boehringer Ingelheim KG(BI)以商品名Spiriva将tiotropium bromide投放市场。令人惊奇地，在近来的Spiriva的可吸入性调查中，我们已经发现，用于通过吸入施用包含在明胶胶囊中的药剂的来自BI的Spiriva/HandiHaler系统，表现出了较差的性能，且具有较短的使用稳定性。
因而，需要改进包含可吸入的tiotropium bromide的干粉剂(例如Spiriva)的医学产品，和用于施用目的的稳定地适应的吸入器装置。
                        概述
本发明公开了用于治疗呼吸系统病症的医学产品，其包含计量的tiotropium干粉制剂，后者直接装载和密封进不透水的干燥容器中，所述容器作为抗水分的干燥的、高屏障密封。容器本身不透水，水可能影响内部的tiotropium粉末。因而，容器不会向药剂释放任何水，从而预防水分从外部进入容器中。
tiotropium剂还意在用于吸入，且容器如此干燥和密封，所以当送递时药剂的效力不会受到水分的影响。
在本发明的另一个方面，公开了一种类型的吸入器，其可以接受至少一种密封的、不透水的干燥容器的tiotropium剂，例如Spiriva，并在产品的预期保质期中以一致的FPD送递所述药剂。
在本发明的另一个方面，可以将tiotropium与至少一种其它的药理学活性成分一起混合或配制，其目的是组合tiotropium和要用于治疗呼吸系统病症的其它药物。本发明包括这样使用与药物相组合的tiotropium，其直接装载进密封的、不透水的用于插入DPI的干燥容器中，该组合适于用户吸入。
独立权利要求1和2和从属权利要求3-11描述了本医学产品，独立权利要求12和13和从属权利要求14-22描述了药物组合物。
                      附图简述
参考下面的详细描述以及附图，可以最好地理解本发明和其它目的和其优点，其中：
图1用图解释了实验S1-S5和HBS1-HBS3的结果；
图2用顶视图和侧视图解释了沉积在药剂床上的药剂和高屏障密封装置的第一个实施方案；和
图3用顶视图和侧视图解释了沉积在药剂床上的药剂和高屏障密封装置的第二个实施方案。
                      详细描述
tiotropium是一种新的重要的抗胆碱能物质，可以用于治疗哮喘和COPD，但是由于对水分的敏感性，已知tiotropium在工业上具有维持使用中的稳定性的问题。该事实也记载在报告“COLLEGE TERBEOORDELING VAN GENEESMIDDELEN MEDICINESEVALUATION BOARD；PUBLIC ASSESSMENT REPORT；Spiriva18μg，inhalation powder in hard capsules；RVG 26191”(2002-05-21)第6/28页，“development and finished product”下，报道了SpiriVa产品的非常短的使用中的稳定性(9天)，气泡包装中的胶囊的易碎性，和非常低的FPD：′约3ug′。
在国际公开WO03/084502A1中，也研究了关于包含可吸入的tiotropium粉末的吸入试剂盒的细节和用于施用tiotropium的吸入器的应用。在欧洲专利申请0 418 716B1中，研究了关于tiotropium化合物、基于这样的化合物的药物、化合物的应用和制备化合物的方法的细节。
考虑到引用的报道中给出的上述信息，根据食品和药品管理局(FDA)′Guidance for Industry；Metered Dose Inhaler(MDI)and DryPowder Inhaler(DPI)Drug Products；Chemistry，Manufacturing，andControls Documentation′第37/62页′Drug product stability′第1209-1355行，针对制剂与装置组分的相容性，为Spiriva产品的物理稳定性建立了实验计划。在′Guidance for Industry；Stability Testing of DrugSubstances and Drug Products；DRAFT GUIDANCE；B.Container/Closure′第35和36/110页，第1127-1187行，FDA声称：“应当为用于销售、促销或大量存储的每种类型的直接容器和密封装置中的药物产品，开发稳定性数据。在使用灵敏的和定量的方法的容器/密封装置合格研究过程中，应当评价药物和容器和密封装置之间的相互作用的可能性，在保存过程中可提取物向药物产品制剂中的潜在导入。”进一步，“通常将与容器/密封装置组分或药物送递装置组分的相同作用造成的药物产品的活性药物或关键赋形剂的损失，视为稳定性方案的一部分。这通常通过测定这些关键药物产品组分，以及监视各种关键参数(例如，pH，防腐性，有效性)来完成。组分的过量损失或参数的变化，会导致药物产品不能满足适用的规范。”
根据FDA公开′Guidance for Industry；Stability Testing of DrugSubstances and Drug Products′，建立并测试了Spiriva产品的容器密封装置在加速条件(40±2°/75±5RH)下的3周实验计划，在该情况下，是胶囊和气泡包装，和胶囊和气泡包装对FPD的影响。
实验的执行
大量的Spiriva粉末制剂和Spiriva胶囊来自我们当地的药店，其与HandiHaler一起引入实验室。根据欧洲药典(EP)和美国药典(USP)，使用2种Andersen级联冲击器，建立实验室，进行体外实验。然后，使用现有的高效液相色谱(HPLC)系统，根据药典(例如，USP 2002<601>)所述的关于气雾剂、计量剂量吸入器和干粉吸入器的物理实验和测定的标准化方法，进行所有分析工作。
Spiriva实验
实验S1
在低于10％的相对湿度中，使用装载进起始胶囊中的大量粉剂的Spiriva制剂，得到HandiHaler的计量的和送递的药剂的空气动力学细颗粒级分。在室温和实验室环境条件下，用4kPa压力，对HandiHaler进行实验。
实验S2
使用购自我们当地药店的市售Spiriva胶囊，得到HandiHaler的计量的和送递的药剂的空气动力学细颗粒级分。在室温和实验室环境条件下，用4kPa压力，对HandiHaler进行实验。
实验S3
使用购自我们当地药店的市售Spiriva胶囊，进行HandiHaler的计量的和送递的药剂的空气动力学细颗粒级分的使用中的稳定性实验。从装有5粒胶囊的气泡包装中，取出1粒胶囊，将剩余的4粒胶囊在40℃和75％Rh放置4天。然后，将含有4粒胶囊的气泡包装置于exicator中2小时，然后进行实验。在室温和实验室环境条件下，用4kPa压力，对HandiHaler进行实验。
实验S4
使用购自我们当地药店的市售Spiriva胶囊，进行HandiHaler的计量的和送递的药剂的空气动力学细颗粒级分的使用中的稳定性实验。从装有5粒胶囊的气泡包装中，取出1粒胶囊，将剩余的4粒胶囊在40℃和75％Rh放置13天。然后，将含有4粒胶囊的气泡包装置于exicator中2小时，然后进行实验。在室温和实验室环境条件下，用4kPa压力，对HandiHaler进行实验。
实验S5
使用购自我们当地药店的市售Spiriva胶囊，进行HandiHaler的计量的和送递的药剂的空气动力学细颗粒级分的使用中的稳定性实验。从装有5粒胶囊的气泡包装中，取出1粒胶囊，将剩余的4粒胶囊在40℃和75％Rh放置21天。然后，将含有4粒胶囊的气泡包装置于exicator中2小时，然后进行实验。在室温和实验室环境条件下，用4kPa压力，对HandiHaler进行实验。
高屏障密封实验
实验HBS1
在低于10％的相对湿度中，使用装载进容器中的大量粉剂的Spiriva制剂，得到HandiHaler的计量的和送递的药剂的空气动力学细颗粒级分的使用中的稳定性实验，所述容器用作高屏障密封装置，在该情况下，是来自Alcan Singen Germany的铝箔，然后密封至绝对密闭。将铝容器置于exicator中2小时，然后在低于10％的相对湿度中，将Spiriva粉末制剂从铝容器装载进起始胶囊。在室温和实验室环境条件下，用4kPa压力，对HandiHaler进行实验。
实验HBS2
在低于10％的相对湿度中，使用装载进容器中的大量粉剂的Spiriva制剂，得到HandiHaler的计量的和送递的药剂的空气动力学细颗粒级分的使用中的稳定性实验，所述容器用作高屏障密封装置，在该情况下，是来自Alcan Singen Germany的铝箔，然后密封至绝对密闭。在40℃和75％Rh，将密封的铝容器置于气候室中7天。将铝容器置于exicator中2小时，然后在低于10％的相对湿度中，将Spiriva粉末制剂从铝容器装载进起始胶囊。在室温和实验室环境条件下，用4kPa压力，对HandiHaler进行实验。
实验HBS3
在低于10％的相对湿度中，使用装载进容器中的大量粉剂的Spiriva制剂，得到HandiHaler的计量的和送递的药剂的空气动力学细颗粒级分的使用中的稳定性实验，所述容器用作高屏障密封装置，在该情况下，是来自Alcan Singen Germany的铝箔，然后密封至绝对密闭。在40℃和75％Rh，将密封的铝容器置于气候室中14天。将铝容器置于exicator中2小时，然后在低于10％的相对湿度中，将Spiriva粉末制剂从铝容器装载进起始胶囊。在室温和实验室环境条件下，用4kPa压力，对HandiHaler进行实验。
C-haler DPI实验
还在稳定性实验计划之外进行了一个实验，以验证我们专有的吸入器，所谓的C-haler，与使用tiotropium制剂的HandiHaler进行对比。C-haler药筒使用购自Alcan Singen Germany的铝箔制成的高屏障密封装置和容器，其中填充了5mg Spiriva粉末制剂。在室温和实验室环境条件下，用4kPa压力，对C-haler进行实验。基于送递的药剂以及计量的药剂，计算对细颗粒级分的Andersen冲击器实验，并转换成FPD。下面的表1给出了结果。
实验S1-5和HBS1-3的结果绘制在图1中。Y-轴是“市售SpirivaFPD的％”。这涉及来自HandiHaler的FPD，其中100％是来自药店的新鲜样品的FPD。
表1.吸入的＜5μm的细颗粒剂(FPD)，按照％
  计算基础   在HandiHaler中的Spiriva，市售样品，FPD   在C-haler中的Spiriva，FPD
  计量的药剂   18％   47％
  送递的药剂   36％   56％
在Spiriva上进行的实验的结论
令人惊奇地，在我们的实验中发现并得到结论，tiotropium对水分非常敏感，在用于大多数呼吸道产品的明胶胶囊中的常规包装，会严重影响FPD。结果表明，需要干燥的、不透水的包封tiotropium制剂的高屏障密封装置，以保存原始的细颗粒级分。不是这样令人惊奇地考虑到这些发现，我们还发现，如果要避免FPD的进一步减少，在使用时间过程中，还必须适当地保护tiotropium制剂。明胶胶囊的消除，对Spiriva制剂的性能具有意外的、重大的积极作用。
进行的实验表明，从将药物装载进胶囊的时间到产品到达市场的时间点，明胶胶囊的水分含量会使HandiHaler的FPD减少约50％。将Spiriva药物装载进由具有高屏障密封性能的材料制成的干燥容器中，然后在40℃和75％Rh保存装载的容器，再将Spiriva剂转移到起始胶囊，使用如前所述的HandiHaler进行相同的实验，细颗粒剂(FPD)没有检测到变化，甚至在长时间段后也是如此。但是，在产品的使用期过程中，明胶胶囊中的Spiriva的FPD在进一步减少，且已经证实，在使用中的稳定性实验中，由于破坏了开放的气泡二级包装的水分屏障，在40℃和75％Rh保存5天后，FPD又会减少最多20％。表1表明，关于基于计量的药剂的FPD，我们的使用高屏障容器的专有的C-haler表现出了比HandiHaler高2.6倍的性能。
技术状况
现在，计量的Spiriva粉末制剂在最初的生产地点装载进明胶胶囊中。在药剂形成阶段，明胶胶囊典型地含有13-14重量％水，在已经装载胶囊后，它们在特定的过程中干燥，以使水含量最小化。然后，将许多干燥的胶囊置于普通气泡包装中。在德国专利申请DE101 26924A1中，研究了关于合适的现有胶囊材料和生产工艺的细节。因而，干燥后剩余在胶囊材料中的少量水会被包封在气泡包装中，一些水会被释放进包封的空气中，增加空气的相对湿度。包装内部的捕获的空气和明胶胶囊之间的平衡，会产生气泡包装内部的相对湿度，其会负面地影响干粉吸入器的tiotropium粉末的FPD。
有趣地注意到，许多种类的药物的大多数干粉制剂不会受到胶囊材料中包封的水分的严重影响，也不会受到周围空气的相对湿度的正常保存变化的严重影响。令人惊奇地，我们的研究已经证实，tiotropium是非常不同的。tiotropium粉末非常容易受到极少量的水的影响，所以它倾向于粘附到壁表面并聚集。通过一些机理，FPD随时间变少。由于胶囊仅仅用作Spiriva药物的方便的机械载体，水分问题的一个解决方案是根本不使用胶囊，而是在干燥的环境条件下，优选地低于10％Rh的条件下，将药物直接装载进由具有高屏障密封性能的干燥包装材料制成的容器中。
本发明公开了干燥的、不透水的、直接装载和密封的容器，其包封了计量的tiotropium粉剂或药学上可接受的盐，对映体，外消旋体，水合物，或溶剂合物，包括其混合物，和尤其是tiotropium bromide，任选地还包含赋形剂。术语″tiotropium″在该文件中是其所有活性形式的总称，包括药学上可接受的盐，对映体，外消旋体，水合物，溶剂合物或其混合物，还可以包含用于任意目的的赋形剂。容器使用干燥的、不透水的高屏障密封装置和其它外来物质，且适于插入干粉吸入器装置，或该容器适于作为吸入器装置的一部分。
“干燥的”是指容器壁由选择的材料构造，所以容器壁、尤其是内壁，不能释放水，后者可能影响药物中的tiotropium粉末，使FPD减少。作为合理的结果，容器构造和材料不应当选自德国公开DE 10126 924A1建议的那些。
″高屏障密封装置″指干燥的包装结构或材料或材料的组合。高屏障密封装置的特征在于，它具有对水分的高屏障，且密封装置本身是“干燥的”，即它不能将可测量量的水释放进装载的粉末。高屏障密封装置可以例如由一层或多层材料组成，即技术上的聚合物、铝或其它材料、玻璃、氧化硅等，它们一起构成高屏障密封装置。
″高屏障容器″是用于容纳和包封例如tiotropium剂的机械结构。使用高屏障密封装置构成容器壁，制成高屏障容器。
″直接装载的″是指，计量的tiotropium剂直接装载进高屏障容器，即不首先将药剂装载进例如明胶胶囊，然后将一个或多个一级容器(胶囊)包封进由高屏障密封材料制成的二级包装中。
要装载tiotropium的高屏障容器应当优选地由批准直接接触药物产品的铝箔制成。能在这些方面合适地工作的铝箔，通常由用铝箔分层的专门聚合物组成，以给箔材提供正确的机械性能，避免在成形过程中的铝破裂。一般使用纯铝或分层铝和聚合物的薄封盖箔，进行成形的容器的密封。然后，使用至少一种可能的方法，将容器和封盖箔密封到一起，例如：
使用热封漆，通过压力和热；
使用热和压力将材料融合到一起；
接触的材料的超声波焊接。
纯的tiotropium是非常有效的药物，因此在剂量形成之前，它通常会被稀释，这是通过以选择的比例与生理上可接受的赋形剂(例如乳糖)相混合，以匹配优选的药剂成形或装载方法。国际公开WO02/30389A1中，研究了关于含有与赋形剂相混合的tiotropium的吸入粉末、粉末生产方法、粉末和粉末胶囊的应用的细节。
在本发明的另一个方面，tiotropium可以与一种或多种其它的药理学活性成分相混合或配制，其目的是组合tiotropium和用于治疗呼吸系统病症的其它药物。当储存tiotropium和其它药物的组合，并密封进干燥的、不透水的高屏障容器中时，该容器意在插入DPI，用于用户的吸入，本发明包括tiotropium的这样的应用。令人感兴趣的与tiotropium一起的物质组合的实例可以是，可吸入的类固醇，烟酰胺衍生物，β-激动剂，β-模拟物，抗组胺剂，腺苷A2A受体，PDE4抑制剂，多巴胺D2受体激动剂。
直接装载tiotropium制剂的本发明的密封的、干燥的、高屏障容器，可以是气泡包装形式，它可以例如包含扁平的药剂床或在铝箔中的成形的空腔或在聚合物材料中的模塑的空腔，使用抗水分进入的高屏障密封箔，例如铝或铝和聚合物材料的组合。密封的、干燥的、高屏障容器可以形成吸入器装置的一部分，或它可以是分开的元件，其意在插入吸入器装置，用于施用药剂。
在单次吸入过程中，能提供延长的药剂送递的吸入器，构成了用于送递tiotropium粉末制剂(例如，Spiriva)的吸入器的优选的实施方案。我们的公开US 2003/0192539A1中所述的Air-razor方法优选地适用于吸入器，以在送递给用户时有效地和逐渐地雾化药剂。足够令人惊奇地，将吸入器应用于延长的送递，和将Air-razor方法应用于包含Spiriva制剂中的tiotropium的药剂，能使FPD至少是现有的HandiHaler的2倍。

Claims (22)

1.医学产品，其包含直接装载进容器中的tiotropium的干粉剂，其特征在于，
干燥的、高屏障密封装置构成容器；
容器的高屏障密封装置防止水分进入，从而保持粉末剂的最初的细颗粒级分，并且
容器中的干粉剂适于通过干粉吸入器施用。
2.医学产品，其包含tiotropium和分开的或在一起的至少一种其它的活性药物成分，且任选地包含赋形剂，所述成分是直接装载进容器中的干粉医学组合剂，其特征在于，
干燥的、高屏障密封装置构成容器；
容器的高屏障密封装置防止水分进入，从而保持组合剂的最初的细颗粒级分；
组合剂适于通过干粉吸入器施用，并且
至少一种其它的活性药物成分选自下组物质：可吸入的类固醇，烟酰胺衍生物，β-激动剂，β-模拟物，抗组胺剂，腺苷A2A受体，PDE4抑制剂，多巴胺D2受体激动剂。
3.根据权利要求1或2的医学产品，其特征在于，通过从提供延长的药剂送递的干粉吸入器吸入，进行干粉剂的施用。
4.根据权利要求1或2的医学产品，其特征在于，tiotropium物质由一种或多种生理上可接受的tiotropium盐组成。
5.根据权利要求1或2的医学产品，其特征在于，包含的赋形剂是乳糖。
6.根据权利要求1或2的医学产品，其特征在于，任选地用聚合物分层的成形的或扁平的铝箔构成干燥的高屏障密封装置。
7.根据权利要求1或2的医学产品，其特征在于，由选择的用于给容器提供高屏障密封性能的聚合物材料模塑的空腔构成容器。
8.根据权利要求1或2的医学产品，其特征在于，由聚合物材料模塑的空腔与高屏障密封装置一起构成容器，为其提供高屏障密封性能。
9.根据权利要求1或2的医学产品，其特征在于，容器是干粉吸入器的一部分。
10.根据权利要求1或2的医学产品，其特征在于，容器是分开的部分，适于插入干粉吸入器中。
11.根据权利要求1或2的医学产品，其特征在于，容器是分开的部分，其包含适于插入干粉吸入器的一级部分和将一级部分包封在不透水的包装中的二级部分。
12.药物组合物，其包含tiotropium或其生理上可接受的盐和生理上可接受的赋形剂，其特征在于，
该组合物直接装载和密封进干燥的、不透水的包装或干燥的、高屏障容器，以保持组合物的最初的细颗粒级分。
13.药物组合物，其包含tiotropium或其生理上可接受的盐和分开的或在一起的至少一种活性药物成分，任选地包含生理上可接受的赋形剂，所述成分是组合干粉剂，其特征在于，
组合干粉剂直接装载和密封进干燥的、不透水的包装或干燥的、高屏障容器中，以保持组合物的最初的细颗粒级分(FPF)；
至少一种活性药物成分选自下组物质：可吸入的类固醇，烟酰胺衍生物，β-激动剂，β-模拟物，抗组胺剂，腺苷A2A受体，PDE4抑制剂，多巴胺D2受体激动剂。
14.根据权利要求12或13的药物组合物，其特征在于，通过从提供延长的药剂送递的干粉吸入器吸入，进行组合干粉剂的施用。
15.根据权利要求12或13的药物组合物，其特征在于，tiotropium包含一种或多种生理上可接受的tiotropium盐。
16.根据权利要求12或13的药物组合物，其特征在于，包含的赋形剂是乳糖。
17.根据权利要求12或13的药物组合物，其特征在于，任选地用聚合物分层的成形的或扁平的铝箔构成干燥的不透水的包装或干燥的、高屏障容器。
18.根据权利要求12或13的药物组合物，其特征在于，由具有高屏障密封性能的聚合物材料模塑的空腔形成干燥的、不透水的包装或干燥的、高屏障容器。
19.根据权利要求12或13的药物组合物，其特征在于，由聚合物材料模塑的空腔与高屏障密封装置一起构成干燥的、不透水的包装或干燥的、高屏障容器，从而为包装或容器提供高屏障密封性能。
20.根据权利要求12或13的药物组合物，其特征在于，干燥的、不透水的包装或干燥的、高屏障容器构成干粉吸入器的一部分。
21.根据权利要求12或13的药物组合物，其特征在于，干燥的、不透水的包装或干燥的、高屏障容器是分开的部分，适于插入干粉吸入器。
22.根据权利要求12或13的药物组合物，其特征在于，干燥的、不透水的包装或干燥的、高屏障容器是分开的部分，其包含适于插入干粉吸入器的一级包装和包封一级包装的不透水的二级包装或容器。
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