MXPA06006237A - Inhalador de polvo seco previamente medido para medicamentos sensibles a la humedad. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a un producto medico para usarse en un tratamiento de trastornos respiratorios, y comprende una dosis medida de una formulacion en polvo seco de tiotropio, cargada directamente y sellada en un contenedor hecho para actuar como un sello seco con barrera alta para evitar la captura e ingreso de humedad en el polvo de tiotropio. La dosis de tiotropio ademas se adapta para inhalacion y el contenedor esta tan hermetico que la humedad no afecta la eficacia de la dosis al ser surtida. En otro aspecto de la invencion, se ilustra un tipo de inhalador que puede aceptar por lo menos un contenedor sellado hermetico a la humedad de una dosis de tiotropio, para surtir la dosis con una dosis consistente de particula fina, durante la vida media esperada del producto.

Description

INHALADOR DE POLVO SECO PREVIAMENTE MEDIDO PARA MEDICAMENTOS SENSIBLES A LA HU M EDAD CAM PO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un inhalador de polvo seco (I PS) que surte una dosis de partícula fina alta y estable. El inhalador utiliza un contenedor de sello de barrera alta llenado con por lo menos una dosis fija de una formulación que comprende por lo menos un excipiente y un medicamento de tiotropio. Se plantearán ventajas adicionales y otras características de la presente invención en parte en la descripción que sigue y en parte serán evidentes a aquellos expertos en la técnica sobre ia examinación de lo siguiente o se puede aprender a partir de la práctica de la presente invención . Las ventajas de la presente invención se pueden percibir y obtener como se señala de manera particular en las reivindicaciones anexas. Como se podrá percibir, la presente invención es capaz de otras y diferentes modificaciones, y sus varios detalles son capaces de modificaciones en varios aspectos obvios, todos sin alejarse de la presente invención. La descripción debe verse como ilustrativa en naturaleza, y no como restrictiva.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los inhaladores de polvo seco (I PS) se están haciendo más y más populares debido a su facilidad de uso y eficacia médica. Los I PS se pueden dividir en dos categorías principales: dispositivos de volumen y previamente medidos. Los dispositivos previamente medidos están ganando más y más participación en el mercado debido a la habilidad de controlar el producto y proceso de medir una dosis correcta al usuario. Los I PS con dosis previamente medidas , debido a esto, son cada vez más confiables que los inhaladores de volumen que miden la dosis de polvo dentro del inhalador. Un DPI previamente medido mueve ei paso crítico de medir una dosis a un proceso de producción farmacéutico. El asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) afecta a más de 30 millones de personas en los Estados U nidos. Se atribuyen a estas condiciones más de 100,000 m uertes cada año. La obstrucción al flujo de aire a través de los pulmones es el aspecto característico en cada una de estas enfermedades de las vías aéreas, y las medicaciones utilizadas en el tratamiento a menudo son similares. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una enfermedad pulmonar crónica extendida que rodea a bronquitis crónica y enfisema. Las causas de EPOC no se entienden por completo. La experiencia muestra que la causa más importante de la bronquitis crónica y enfisema es fumar cigarros. La contaminación en el aire y las exposiciones ocupacionales también desempeñan u n papel, en especial cuando se combinan con fumar cigarros. La herencia también ocasiona algunos casos de enfisema, debido a la deficiencia de anti-tripsina alfal . Hoy en día la administración de fármacos para el asma por u na vía de inhalación oral está muy enfocada, debido a las ventajas ofrecidas como el comienzo rápido y predecible de acción , efectividad en costo y alto nivel de comodidad para el usuario. Los inhaladores de polvo seco (I PS) son especialmente interesantes como una herramienta de administración, en comparación con otros inhaladores, debido a la flexibilidad que ofrecen en términos del rango de dosis nominal, es decir, la cantidad de sustancia activa que se puede administrar en una sola inhalación. Tiotropio, y en especial las sales de bromuro del mismo, es un broncodilatador efectivo. Tiotropio tiene un comienzo relativamente rápido y larga duración de acción, que puede durar por hasta 24 horas o más. El tiotropio reduce el tono colinérgico vagal del músculo suave, lo que es el componente reversible principal de EPOC. Se ha mostrado que tiotropio provoca efectos laterales bastante insignificantes en pruebas clínicas, quizá los síntomas más comunes son sequedad de la boca y constipación. Ya que a menudo es muy difícil diagnosticar el asma y EPOC de forma correcta y debido a que ambas enfermedades pueden coexistir, es ventajoso tratar a los pacientes que sufren de obstrucción bronquial temporal o continua resultando en disnea con una dosis pequeña pero eficiente de tiotropio de larga duración , de preferencia bromuro de tiotropio, debido a su comienzo rápido y a los pequeños efectos laterales adversos. Hoy en día, un medicamento broncodilatador como el tiotropio a menudo es co-prescrito y administrado en combinación con otros medicamentos para el asma a fin de proveer una terapia combinada, por ejemplo, combinar un tratamiento broncodilatador y uno anti-inflamatorio. La eficacia de la dosis depende en gran medida de surtir una alta dosis de partícula fina (DPF) y estable fuera del inhalador de polvo seco. La DPF es la masa de dosis respirable fuera del inhalador de polvo seco con un tamaño de partícula aerodinámico menor de 5 µm. De esta manera, al inhalar una dosis de medicación en polvo seco es importante para obtener mediante masa una alta fracción de partícula fina (FPF) de partículas con un tamaño aerodinámico de preferencia menor de 5 µm en el aire de inspiración . La mayoría de las partículas más grandes (>5 µm) no sigue la corriente de aire en las diferentes bifurcaciones de las vías aéreas, sino se pegan en la garganta y vías aéreas superiores, en donde el medicamento no está dando su efecto planeado, sino más bien puede ser dañino para el usuario. También es importante mantener la dosis para el usuario tan exacta como sea posible y mantener una eficacia estable al paso del tiempo, y que la dosis del medicamento no se deteriore durante el almacenamiento norma!. Por ejemplo , Boehringer Ingelheim KG (Bl) fabrica bromuro de tiotropio bajo el nombre propietario de Spiriva®. De manera sorprendente, en una investigación reciente en la habilidad para inhalar Spiriva® se descubrió que el sistema Spiriva®/HandiHaler® de Bl para la administración mediante inhalación de dosis contenidas en cápsulas de gelatina muestra desempeño pobre y tiene corta estabilidad en uso. Existen varios métodos de la técnica anterior, aplicables a tiotropio, acerca de la fabricación de formulaciones de medicamentos adecuadas para la formulación por un dispositivo inhalador de polvo seco. En dicho método, el tiotropio y un excipiente son suspendidos en un líquido y luego mezclado y después de obtener una mezcla se evapora el líquido. Mezclar sustanci as con diferentes tamaños de partícula es otro método, el cual enseña cómo fabricar una mezcla de polvo uniforme mediante un procedimiento de mezcla especial . Todavía otro método enseña la forma de llevar a cabo una dosis continua en un mezclador para obtener una formulación de polvo uniforme. Se pueden usar otros métodos para producir una formulación de polvo uniforme del excipiente o excipientes y la sustancia de tiotropio abarca usar aire o algún otro gas farmacéuticamente aceptable como un medio de suspensión en un proceso de mezcla por lote o continua para preparar una mezcla uniforme de las partículas de los excipientes y tiotropio y opcionalmente uno o más ingredientes farmacológicamente activos adicionales. Preparar una formulación de tiotropio y un excipiente en donde la cantidad de tiotropio es muy pequeña (por ejemplo, < 1 : 100 la cantidad del excipiente) es de suma importancia para la DPF. Varios métodos de la técnica anterior están dirigidos a la preparación mejorada de excipientes a fin de mejorar la DPF de ingrediente activo, por ejemplo, revistiendo el excipiente para presentar una superficie de partícula fluorinada. Otras modificaciones a la superficie y métodos de tratamiento de superficies se pueden usar para mejorar el desempeño de la DPF de la formulación . No es poco común en la técnica anterior incorporar un desicante en el material del contenedor o en el dispositivo o en el paquete externo para el dispositivo. La cantidad de desicante normalmente es muy pequeña en este tipo de construcción y las demandas sobre el sello del contenedor para proteger el polvo del medicamento siguen igual si el desicante no se destruye antes de abrir el producto. Los métodos de formación de dosis de formulaciones de tiotropio ¡ncluyen medición de masa, gravimétrica o volumétrica y dispositivos y equipo de maquinaria bien conocidos a la industria farmacéutica para llenar paquetes de ampollas, por ejemplo. Ver también WO 03/26965 A 1 , WO 03/27617 A1 , WO 03/66437 A 1 , WO 03/66436 A1 , WO 03/26965 A1 , WO 02/44669 A1 y DE 100460127 A1 , D E 202 09 156 U 1 para ejemplos de la técnica anterior en métodos y dispositivos volumétricos y/o de masa para producir dosis de medicamentos en forma de polvo. También se pueden usar métodos de formación electroestática, por ejemplo como se describe en US 6,007,630 y US 5,699,649.

Un método más adecuado de depositar cantidades en microgramo y miligramo de polvos secos utiliza tecnología de campo eléctrico como se describe en nuestra patente de los Estados Unidos No. 6,592,930 B2, que se incorpora en este documento en su totalidad como una referencia. En este método, no es importante la habilidad de flujo del polvo, ya que las partículas de polvo son transportadas desde un fuente de volumen a una cama de dosis en un paso de formar dosis, sin depender de la fuerza de gravedad sino usar primariamente tecnología de fuerza eléctrica y electroestática para depositar una cantidad medida de polvo, es decir, una dosis, en la cama de dosis, lo que puede ser una ampolla, cápsula o contenedor de barrera alta como se describe en la presente invención. Una ventaja del proceso que forma dosis por campo eléctrico es que no se necesita agregar grandes partículas de excipiente al polvo de medicamento, ya que la habilidad de flujo de polvo bueno se cuestiona. Se agregan excipientes al agente activo, en particular tiotropio, a fin de diluir el fármaco para tener una dosis previamente medida en el inhalador excediendo 100 µg. De manera ventajosa, el excipiente se divide finamente de modo que el diámetro aerodinámico de masa mediana (DAMM) es menor de 10 µm. Las pruebas confirman que la dosis de partícula fina (DPF) de una dosis formada por el método de campo eléctrico es considerablemente mejor que la DPF de una dosis similar formada por otros métodos comunes en la técnica. El método de campo eléctrico también es muy adecuado para dosis combinadas, tal como tiotropio mixto con I FA's o formando o depositando por separado cuantidades medidas de los medicamentos activos en el mismo contenedor. Los inhaladores de polvo seco que hojas que se pueden desprender para la protección de dosis en uso son conocidos en la técnica anterior. La hoja de tapa que se puede desprender está hecha de una lámina con laca de sello a calor (LSC) sellando a la capa de PVC de la lámina base después de llenar el polvo en una cavidad formada en la lámina base. El proceso de llenar es muy importante, ya que cualquier polvo que queda en las superficies que se pueden sellar con calor afectará de manera muy negativa la calidad del sello. Una LSC que se puede desprender siempre es mucho más sensible y difícil de sellar en comparación con las hojas de sello convencionales. A menudo se necesita tener un empaque de barrera alta externo para conservar el inhalador por el periodo de vida media y tener la LSC que se puede desprender para proteger el polvo durante el tiempo en uso. Este tipo de inhalador de la técnica anterior abre la dosis de polvo antes de que el inhalador esté listo para inhalación y la dosis así se expone al ambiente circundante y el posible aire húmedo de exhalación del usuario. Un objetivo de la presente invención es la conservación y surtido de una dosis de partícula fina (DPF) de tiotropio por un producto de IPS que comprende una dosis fija de medicamento de tiotropio, adaptado para la inhalación, empacado en un contenedor seco y hermético, de modo que la DPF al ser surtida no es afectada por la vida media del producto médico por variaciones normales en condiciones ambiente durante el manejo, almacenamiento y surtido usando el producto I PS. Como será evidente más adelante, los inventores han cumplido este objetivo, y más.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención describe un producto I PS de preferencia adaptado para usarse en el tratamiento de enfermedades respiratorias , y comprende un medicamento de polvo seco previamente medido, que incluye por lo menos un excipiente y opcionalmente por lo menos un ingrediente farmacéutico activo (I FA) . Además, la dosis en el I PS se mide, carga y sella directamente en un contenedor seco, hermético a la humedad que actúa como un sello seco de barrera alta contra la humedad. El tiotropio es un medicamento de polvo seco preferido y en lo sucesivo es como u n material representativo. El I PS de la invención comprende una dosis de polvo seco previamente medida con una DPF, y permite la selección de excipientes calificados, adecuados para propiedades de humedad buenas y la formación de dosis que logran una DPF alta (por ejemplo, tanto de un punto de vista de tecnología de dosis por campo eléctrico como de métodos de llenado volumétrico convencionales) . En un aspecto diferente de la invención se incluyen uno o más excipientes en relaciones seleccionadas con tiotropio en una formulación de polvo seco, de modo que las funciones del excipiente o excipientes, entre otras cosas, deben diluir el ingrediente de tiotropio potente y/o hacer que la habilidad de flujo de la formulación de polvo seco sea aceptable para el proceso de formación de dosis y/o optimizar la DPF de la dosis fija. En otro aspecto de la invención, se describe un tipo de inhalador, que puede aceptar al menos un contenedor seco, sellado, hermético a la humedad de una dosis fija de tiotropio y surtir dicha dosis con una DPF consistente, sobre la vida media esperada del producto. En otro aspecto de la invención, se puede mezclar o formular tiotropio con uno o más ingredientes farmacológicamente activos (IFA) adicionales con el objeto de combinar el medicamento de tiotropio con otro(s) medicamento(s) para usarse en el tratamiento de enfermedades respiratorias. La presente invención abarca dicho uso de tiotropio en una dosis combinada de medicamentos en formulaciones estables, que son medidas y cargadas directamente en un contenedor seco, sellado, hermético a la humedad para la inserción en un IPS, la dosis combinada adaptada para la inhalación por el usuario. Además, la invención describe un método para prevenir que el aire húmedo de un usuario alcance el polvo en la dosis antes de una inhalación y todavía más un método para hacer que la dosis esté disponible en aerosol al mismo momento, a medida que se rompe el sello para el contenedor que tiene la dosis.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La invención, junto con otros objetos y ventajas de l misma, se puede entender haciendo referencia a la siguiente descripción detallada tomada junto con los dibujos acompañantes, en donde: la figura 1 ilustra en una gráfica los resultados de las pruebas S 1 a S5 y SBA1 a SBA3; la figura 2 ilustra las propiedades de absorción de excipientes farmacéuticos; la figura 3 ilustra en una gráfica de flujo un método para desarrollar una composición farmacéutica con alta DPF; la figura 4 ilustra en vistas superior y lateral una primera modalidad de una dosis depositada en una cama de dosis y un sello de barrera alta; y la figura 5 ilustra en vistas superior y lateral una segunda modalidad de una dosis en una cama de dosis y un sello de barrera alta.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERI DAS La presente invención se refiere a un I PS cargado con un fármaco o fármacos sensibles a la humedad, de preferencia comprendiendo tiotropio, y describe dosis y surtido de dosis para lograr calificaciones altas de DPF surtida. De preferencia, el I PS es previamente medido. Además, la invención resuelve el problema de cómo se pueden proteger dichos fármacos sensibles de la humedad desde el momento en que se forman y sellan las dosis hasta el momento en que un usuario inhala una dosis selecta, a través de todas las etapas de almacenamiento, transporte, distribución, una vez más almacenamiento y finalmente usar una dosis. Además, se describen inhaladores de polvo seco adecuados para dosis sensibles a la humedad. La presente invención describe un contenedor seco, hermético a la humedad, cargado y sellado directamente que encierra una dosis fija de tiotropio en una formulación de DPF alta que contiene por lo menos un excipiente. El término "tiotropio" es un término genérico para todas las formas activas del mismo, incluyendo sales (en particular bromuro), enantiómeros, racematos, hidratos, solvatos farmacéuticamente aceptables o mezclas de los mismos. Una dosis fija normalmente incluye por lo menos un excipiente. El contenedor usa sellos secos de barrera alta impermeables a la humedad y otras materias extrañas y se adapta para la inserción en un dispositivo inhalador de polvo seco o el contenedor se puede adaptar para ser una parte de un dispositivo inhalador. "Seco" significa que las paredes del contenedor están construidas de materiales seleccionados de modo que las paredes, en especial la pared interna del contenedor, no puede liberar agua que pueda afectar al polvo de fármaco anticolinérgico en la dosis, de modo que se reduce la DPF. Como una consecuencia lógica, la construcción y materiales del contenedor no deben estar en necesidad de procesos sugeridos en la publicación alemana DE 101 26 924 A1. Como un ejemplo, la gelatina no es un material seco y aún después de un proceso de secado especial, la gelatina todavía contiene agua. "Sello de barrera alta" significa una construcción o material de empaque seco o combinaciones de materiales. Un sello de barrera alta se caracteriza en que representa una barrera alta contra la humedad y que el sello en sí está "seco", es decir, no puede dar cantidades apreciables de agua a la carga de polvo. Por ejemplo, u n sello de barrera alta puede estar hecho de una o más capas de materiales, es deci r, pol ímeros técnicos, aluminio u otros metales , vidrio, óxido de silicio, etc. , que juntos constituyen el sello de barrera alta. Si el sello de barrera alta es una hoja, una hoja farmacéutica de PCTFE/PVC de 50 µm es la hoja de barrera alta mínima requerida si se debe lograr una estabilidad en uso de dos semanas. Para estabilidades en uso más largas, se pueden usar hojas metálicas como hojas de aluminio de Alean Singen. U n "contenedor de barrera alta" es una construcción mecánica hecha para albergar y encerrar una dosis, por ejem plo, tiotropio. El contenedor de barrera alta se construye usando sellos de barrera alta que constituyen las paredes del contenedor. "Cargada directamente" significa que la dosis fija se carga directamente en el contenedor de barrera alta, es decir, sin cargar primero la dosis en, por ejemplo, una cápsula de gelatina, y después encerrando uno o más de los contenedores primarios (cápsulas) en un paquete secundario hecho de un material de sello de barrera alta. Tiotropio es un excelente medicamento broncodilatador ya que tiene un comienzo rápido y es de larga duración, aún por más de 24 horas, lo que lo hace ideal para muchos asmáticos. Es un fármaco potente y una sola administración diaria mediante inhalación es suficiente para tratar el asma. Si el usuario sufre un ataque agudo de asma, entonces una administración extra del fármaco de tiotropio pone al control de asma bajo control. Sin embargo, tiotropio es muy sensible a la humedad. Este hecho también se documenta en el reporte "COLLEG E TER BEOORDELI NG VAN G EN EESM I DDELEN M EDICI N ES EVALUATION BOARD; PUBLIC ASSESSMENT REPORT; Spiriva 18 µg , polvo de inhalación en cápsulas duras; RVG 26191 ' (2002-05-21 ) en la página 6/28 bajo "Desarrollo de producto y producto terminado" una estabilidad en uso muy corta del producto Spiriva® (9 días) se reporta y una fragilidad de la cápsula en e| paquete de ampolla y una DPF muy baja: "aproximadamente 3 µg". Las cápsulas se empacan en una ampolla hecha de cloruro de polivinilo y una capa de aluminio protectora. Un juego de ampollas consiste de dos ampollas de 5 cavidades unidas sobre una línea perforada. U na hoja de aluminio que se desprende cubre las cavidades. La ampolla deja tomar una cápsula a la vez, de modo que las otras cápsulas siguen protegidas del aire húmedo. Esta película de cloruro de polivinilo evidentemente no es adecuada para proteger cápsulas de Spiriva® durante más de 9 días en una situación.

Los detalles acerca de un equipo de inhalación de la técnica anterior que comprende polvo de tiotropio y el uso de un inhalador para la administración de tiotropio también se pueden estudiar en la publicación internacional WO 03/084502 A1. Los detalles acerca de compuestos de tiotropio, medicamentos basados en dichos compuestos, el uso de compuestos y procesos para preparar compuestos se pueden estudiar en la Solicitud de Patente Europea 0 418 716 B1. En vista de la información anterior dada en el reporte citado, se realizó un programa para la prueba de estabilidad del producto Spiriva® de acuerdo con las recomendaciones de la Administración de Alimentos y Fármacos (AAF). Spiriva® es administrado por el I PS HandiHaler®. Spiriva® es una formulación de tiotropio y un excipiente finamente dividido y un excipiente más grande para llenado volumétrico en una cápsula de gelatina que se seca después de llenar y empacar en una ampolla típica hecha de hoja de PVC. Después la ampolla se cubre con una hoja de aluminio. Durante el tiempo en uso después de abrir la primera cápsula, sólo la hoja de PVC protege al resto de las 4 cápsulas en la ampolla. Se estableció y probó un programa de prueba de 3 semanas en condiciones aceleradas (40 ± 2 ° / 75 ± 5 HR) para el cierre del contenedor del producto Spiriva®, en este caso la cápsula y el paquete de ampolla y el impacto de la cápsula y el paquete de ampolla en la DPF.

Ejecución de pruebas La formulación en polvo de Spiriva® en volumen y cápsulas de Spiriva® de n uestra farmacia local se introdujeron al laboratorio junto con el HandiHaler®. Se montó el laboratorio para realizar pruebas in vitro de acuerdo a Farmacopedia Europea (FE) y Farmacopedia de los Estados Unidos (FEU) al usar dos impactadores de cascada Andersen. Todo el trabajo analítico se realizó de acuerdo a los métodos para Pruebas Físicas y Determinaciones para Aerosoles, inhaladores de dosis fija e inhaladores de polvo seco descritos en farmacopedias (por ejemplo, USP 2002 <601 >) al usar un estado del sistema de Cromatografía Líquida de Alta Eficiencia (CLAE).

Pruebas de Spiriva® Prueba S1 Fracción de partícula fina aerodinámica de dosis fija y surtida fuera del Handihaler® usando la formulación de Spiriva® a partir de polvo en volumen cargado en cápsulas creadoras durante humedad relativa debajo de 10%. La prueba se realizó con caída de presión de 4 kPa sobre el Handihaler® a temperatura ambiente y condiciones de laboratorio ambiente.

Prueba S2 Fracción de partícula fina aerodinámica y dosis fija y surtida fuera del Handihaler® usando cápsulas de Spiriva® comerciales adquiridas de nuestra farmacia local. Prueba realizada con una caída de presión de 4 kPa sobre el HandiHaler® a temperatura ambiente y condiciones de laboratorio ambiente.

Prueba S3 Una prueba de estabilidad en uso de la fracción de partícula fina aerodinámica de dosis fija y surtida fuera del Handihaler® usando cápsulas de Spiriva® comerciales adquiridas de nuestra farmacia local. De ia ampolla con 5 cápsulas se sacó una cápsula y las 4 cápsulas restantes fueron puestas 4 días en 40°C y 75% H r. La ampolla que contiene las 4 cápsulas después fue puesta en un contenedor de plástico durante 2 horas antes de realizar las pruebas. La prueba se realizó con caída de presión de 4 kPa sobre el HandiHaler® a temperatura ambiente y condiciones de laboratorio ambiente.

Prueba S5 Prueba de estabilidad en uso de la fracción de partícula fina aerodinámica de dosis fija y surtida fuera del Handihaler® usando cápsulas de Spiriva® comerciales adquiridas de nuestra farmacia local. De la ampolla con 5 cápsulas se sacó una cápsula y las 4 cápsulas restantes fueron puestas 21 días en 40°C y 75% Hr. La ampolla que contiene las 4 cápsulas después fue puesta en un contenedor de plástico durante 2 horas antes de realizar las pruebas. La prueba se realizó con caída de presión de 4 kPa sobre el HandiHaler® a temperatura ambiente y condiciones de laboratorio ambiente.

Pruebas de sello de barrera alta Prueba de SBA1 Una prueba de estabilidad en uso de la fracción de partícula fina aerodinámica de dosis fija y surtida fuera del Handihaler® usando formulación de Spiriva® del polvo en volumen cargado durante humedad relativa debajo de 10% en contenedores hechos para actuar como un sello de barrera alta, en este caso hojas de aluminio de Alean Singen Germany y después sellados para absoluto hermetismo. Los contenedores de aluminio fueron puestos en un contenedor de plástico durante 2 horas antes de cargar la formulación en polvo de Spiriva® desde los contenedores de aluminio en las cápsulas creadoras a una humedad relativa menor de 10%. La prueba se realizó con caída de presión de 4 kPa sobre el HandiHaler® a temperatura ambiente y condiciones de laboratorio ambiente.

Prueba SBA2 Una prueba de estabilidad en uso de la fracción de partícula fina aerodinámica de dosis fija y surtida fuera del Handihaler® usando formulación de Spiriva® del polvo en volumen cargado durante humedad relativa debajo de 10% en contenedores hechos para actuar como un sello de barrera alta, en este caso hojas de aluminio de Alean Singen Germany y después sellados para absoluto hermetismo. Los contenedores de aluminio sellados fueron puestos en cámaras de clima durante 7 días a 40°C y 75% H r. Los contenedores de aluminio fueron puestos en contenedores de plástico du rante 2 horas antes de cargar la formulación en polvo de Spiriva® desde los contenedores de aluminio en las cápsulas creadoras a una humedad relativa menor de 10% . La prueba se realizó con caída de presión de 4 kPa sobre el HandiHaler® a temperatura ambiente y condiciones de laboratorio ambiente.

Prueba S BA3 Una prueba de estabilidad en uso de la fracción de partícula fina aerodinámica de dosis fija y surtida fuera del Handihaler® usando formulación de Spiriva® del polvo en volumen cargado durante humedad relativa debajo de 10% en contenedores hechos para actuar como un sello de barrera alta, en este caso hojas de aluminio de Alean Singen Germany y después sellados para absoluto hermetismo. Los contenedores de aluminio sellados fueron puestos en cámaras de clima durante 14 días a 40°C y 75% Hr. Los contenedores de aluminio fueron puestos en contenedores de plástico durante 2 horas antes de cargar la formulación en polvo de Spiriva® desde los contenedores de aluminio en las cápsulas creadoras a una humedad relativa menor de 10%. La prueba se realizó con caída de presión de 4 kPa sobre el HandiHaler® a temperatura ambiente y condiciones de laboratorio ambiente.

Pruebas de I PS del Inhalador C También se hizo una prueba fuera del programa de prueba de estabilidad para evaluar nuestro inhalador propietario, el llamado inhalador C, en comparación con el HandiHaler® usando una formulación de tiotropio. El cartucho del inhalador C usó sellos de barrera alta hechos de hojas de aluminio de Alean Singen Germany y los contenedores fueron llenados de forma volumétrica con 5 mg de la formulación en polvo de Spiriva® en volumen. La prueba se realizó usando una caída de presión de 4 kPa sobre el inhalador C a temperatura ambiente y condiciones de laboratorio ambiente. Los resultados de las pruebas del impactador Andersen se calcularon en fracción de partícula fina basadas en la dosis surtida así como en dosis fijas y convertidas a DPF. Los resultados se presentan en la Tabla 1 más adelante. Los resultados de las pruebas S1 -5 y SBA1 -3 se trazan en la figura 1 . El eje Y es designado "% de DPF de Spiriva® comercial". Esto se refiere a la DPF fuera del Handihaler®, en donde 100% es la DPF de una muestra fresca de la farmacia.

Tabla 1 . Dosis de partícula fina (DPF) inhalada <5 µm en % Conclusión de las pruebas realizadas en Spiriva® De manera sorprendente se ha descubierto y concluido en nuestras pruebas que las dosis previamente medidas de Spiriva® son extremadamente sensibles a la humedad y que un empaque convencional en cápsulas de gelatina que se usan extensamente para productos de inhalación y en especial productos respiratorios afectará seriamente la DPF. Los resultados muestran que se necesita un sello de barrera alta, seco, hermético a la humedad de la dosis previamente medida encerrando la formulación de tiotropio para conservar la fracción de partícula fina original y también que la gelatina no es un excipiente o material adecuado junto con la formulación de Spiriva® dentro de un contendor sellado de barrera alta. De manera no tan sorprendente, en vista de estos descubrimientos, también se ha descubierto que la formulación de tiotropio se debe proteger propiamente también durante el tiempo en uso si se debe evitar reducción adicional. Las pruebas llevadas a cabo muestran que el contenido de humedad de la cápsula de gelatina reduce la DPF fuera del H andi Haler® con aproximadamente 50% desde el momento de cargar la dosis en una cápsula hasta el punto cuando el producto llega al mercado. El cargar dosis de Spiriva® en contenedores secos hechos de materiales que presentan propiedades de sello de barrera alta y después almacenando los contenedores cargados en 40°C y 75% Hr, antes de transferir las dosis de Spiriva® a cápsulas creadoras y realizar las mismas pruebas usando el HandiHaler® como antes, no se puede detectar ningún cambio en la dosis de partícula fina (DPF) , aún después de largos periodos de tiempo. Sin embargo, la DPF de Spiriva® en cápsulas de gelatina, disminuye más durante el tiempo en uso del producto y se ha mostrado que la DPF cae hasta otro 20% después de 5 días de almacenamiento en 40°C y 75% Hr en una prueba de estabilidad en uso, debido a la ruptura de la barrera de humedad del paquete de ampolla. La tabla 1 muestra que nuestro inhalador C propietario que usa contenedores de barrera alta muestra un desempeño 2.6 veces mayor que HandiHaler® con respecto a la DPF basada en dosis fija.

Estado de la Técnica Las dosis fijas de la formulación en polvo Spiriva® hoy en día están en el sitio de fabricación creador cargadas en cápsulas de gelatina. Una cápsula de gelatina típicamente contiene 13-14% en peso de agua en el estado que forma la dosis y después de haber cargado las cápsulas se secan en un proceso especial a fin de reducir al míni mo el contenido de agua. Después se pone un número de cápsulas secas en un paquete de ampolla común. Se pueden estudiar los detalles acerca de los materiales y procesos de fabricación de cápsula adecuados modernos en la Solicitud de Patente Europea DE 101 26 924 A1. La pequeña cantidad restante de agua en el material de cápsula después de secarse entonces se encierra en el paquete de ampolla. El equilibrio entre el aire capturado dentro del paquete y la cápsula de gelatina generará una humedad relativa dentro del paquete de ampolla que negativamente afectará la DPF de polvo de tiotropio fuera del inhalador de polvo seco . Es interesante señalar que la mayoría de las formulaciones de polvo seco de muchos tipos de mecanismos no son seriamente afectadas por la humedad encerrada en el material de cápsula o por variaciones de almacenamiento normales en la hu medad relativa del aire circundante. Ejemplos de sustancias que son mucho más estables con respecto a la h u medad son esteroides i nhalados , por ej emplo, budesonida y flucticasona. De manera sorprendente, n uestra investigación ha mostrado qu e el tiotropio es m uy diferente . Por algunos mecanismos la DPF se hace menos con el paso del tiem po al ser afectada por cantidades muy pequeñas de agua. Debido a q ue las cápsulas sólo se usan como portadores mecánicos, convenientes de dosi s de Spiriva®, una sol ución en parte al problema de la humedad sería no usar cápsulas para nada, sino más bien cargar di rectamente dosis en contenedores hechos de material de empaque seco con propiedades de sello de barrera alta durante condiciones ambiente secas , de preferencia menores de 1 5% H r. Los contenedores de barrera alta, herméticos a la humedad , d e conformidad con la presente invención , que son cargados con dosi s fijas de tíotropio de preferencia deben estar hechos de hojas de al u min io aprobadas para estar en contacto directo con productos farmacéuticos . Las hojas de aluminio que funcionan adecuadamente en estos aspectos por lo general consisten de pol ímeros técn ico s laminados con hoja de aluminio para darle a la hoja las propiedades mecánicas correctas para evitar que el aluminio se agriete durante su formación . Normalmente sellar los contenedores formados se hace al usar una hoja más delgada de aluminio puro o aluminio laminado y polímero. El contenedor y las hojas de cubierta después se sellan juntas al usar por lo menos uno de los diferentes métodos posibles, por ejemplo: usar una laca de sellado a calor, a través de presión y calor; usar calor y presión para fusionar los materiales juntos; soldadura ultrasónica de los materiales en contacto. El tiotropio en forma pura es un fármaco potente y por lo tanto se diluye antes de la formación al mezclar con excipientes aceptables, por ejemplo, lactosa, en proporciones seleccionadas a fin de ajustar un método preferido de formación o carga de dosis. Por ejemplo, los detalles sobre la inhalación de polvos que contienen tiotropio en mezclas con excipientes, métodos de fabricación de polvo, uso de polvo y cápsulas para polvo se pueden estudiar en la publicación internacional WO 02/30389 A1 , Bechtold-Peters y otros. La fabricación de una formulación de una cantidad muy pequeña de , por ejemplo, tiotropio con una cantidad mucho más grande de excipiente, requiere que se tomen precauciones especiales para dar un método final, estable y de fabricación robusta. De acuerdo con la presente invención , no se limita una dosis de partícula fina (DPF) surtida de tiotropio puro administrada mediante inhalación, y por lo general puede estar en un rango de 1 a 25 µg, incluyendo 5, 10, 15 y 20 µg. El tamaño de dosis seleccionado usualmente lo prescribe un doctor y depende de la edad, peso y sexo del paciente, así como de la severidad de la condición médica. Sin embargo, el polvo de tiotropio seco existe normalmente como un compuesto químico, por ejemplo, una sal. Dependiendo de la composición química preferida de la sustancia, tal como tiotropio en el ejemplo, la masa de dosis usualmente se modifica para dar el efecto correspondiente de la dosis deseada de tiotropio puro. Por ejemplo, si se va a usar monohidrato de bromuro de tiotropio como el ingrediente activo, la DPF típica cae en un rango de 1.25 a 31.25 µg . Además, la dosis fija correcta cargada en un inhalador que se va a usar para el propósito de administración, debe ajustarse para pérdidas predichas tales como retención y resta más o menos eficiente de la dosis inhalada.

Propiedades del flujo de polvo La propiedad del flujo de polvo de una formulación es importante para establecer un método de producción robusta usando métodos de llenado volumétrico o gravimétrico. Dos propiedades de suma importancia son : Tamaño de partícula Superficie de partícula Las partículas de excipiente con un tamaño de partícula medio , físico mayor de 25 µm y con una distribución de tamaño de partícula muy angosta por lo general con menos de 5% de las partículas por masa estando debajo de 10 µm, por lo general muestran buenas propiedades de flujo, y son particularmente adecuadas para usarse en mezclas junto con tiotropio. Las partículas grandes de excipientes o I FA's pueden actuar como vehículos de partículas pequeñas, en este caso partículas pequeñas de tiotropio. Para propósitos de inhalación, típicamente se seleccionan partículas de vehículo con un tamaño de partícula masa mediana en un rango de 10 a 250 µm, incluyendo 30, 50, 70, 100, 130, 160, 190 y 220 µm . El mejor tamaño de partícula de masa mediana elegido dentro de este rango, depende de muchos factores, por ejemplo, tipo de sustancia de vehículo , grado de habilidad de flujo de polvo que se va a obtener, tipo de inhalador y facilidad de resta durante la inhalación del medicamento resultante. Las calificaciones comerciales de Respitos están disponibles (monohidrato de lactosa de DMV de varias distribuciones de tamaño de partícula definidas hasta 400 µm) adecuadas para excipientes particulares que se van a usar en formulaciones que contienen tiotropio, por ejemplo, calificación SV003. Las formulaciones de polvo de tiotropio homogéneas, uniformes con un tamaño de partícula mediano físico hasta 10 µm también pueden proveer buenas propiedades de flujo cuando las partículas han sido modificadas para tener una superficie muy suave, así mejorando las propiedades de flujo de la formulación. Las pruebas de laboratorio muestran que hasta 20% de las partículas finas (peso/peso fina) de IFA's, más pequeñas de 10 µm, se pueden mezclar con partícu las más grandes, es decir, más grandes de 25 µm , y aún mantienen una formulación estable con muy buenas propiedades de DPF. Por lo general, las partículas grandes cuentan por más del 80% (peso/peso) de la masa de dosis cuando se usan métodos de formación de dosis volumétricos. U n l ímite menor práctico para formación de dosis volumétrica está en un rango de 0.5 a 1 mg. Las dosis menores son muy difíciles de producir y todavía mantener una desviación estándar, relativa, baja entre las dosis en el orden de 10%. Sin embargo, típicamente, las masas de dosis están en un rango de 1 a 10 mg. Excipientes adecuados para la inclusión en una formulación de tiotropio incluyen monosacáridos, disacáridos, pol?lactidos, oligo- y polisacáridos, polialcoholes, polímeros, sales o mezclas de estos grupos , por ejemplo, glucosa, arabinosa, lactosa, monohidrato de lactosa, lactosa no hidratada [es decir, no hay agua cristalina en la molécula de lactosa], sacarosa, maltosa, dextrano, sorbitol, manitol , xilitol, cloruro de sodio, carbonato de calcio. Un excipiente particular es lactosa. En nuestros descubrimientos en cuanto a la sensibilidad a la humedad para polvos de tiotropio, las propiedades de humedad de cualquier excipiente propuesto deben ser apropiadas antes de seleccionarlo para la inclusión en una formulación que comprende tiotropio, sin importar la función del excipiente propuesto. U n excipiente que, después de la formación de dosis, despide mucha agua dentro del contenedor que encierra la dosis de polvos mixtos, puede afectar de manera negativa el polvo activo incluido, de modo que la DPF se deteriora rápidamente después de la formación de dosis. Por lo tanto, los excipientes que se van a mezclar con tiotropio se deben seleccionar primariamente entre los excipientes aceptables, los cuales tienen buenas cualidades de humedad en el sentido que la sustancia no afectará de forma adversa la D PF de medicamento activo para la vida media del producto sin importar los cambios normales en condiciones ambiente durante el almacenamiento. Los excipientes adecuados "secos" ¡ncluyen aquellos en los grupos antes mencionados. En una modalidad preferida, la lactosa se selecciona como el excipiente seco y más preferiblemente monohidrato de lactosa que se va a usar en una mezcla con tiotropio. Una razón para seleccionar lactosa como excipiente es su propiedad inherente de tener un isotermo de absorción de agua bajo y constante. También se pueden considerar excipientes con un isotermo de absorción similar o menor para usarse, siempre y cuando se cumplan otras cualidades requeridas. Las condiciones ambiente durante la formación de dosis, carga y sellado del contenedor se deben controlar muy bien. La temperatura debe estar de preferencia debajo de 25°C y la humedad relativa debe estar de preferencia debajo de 15% Hr. La formulación de polvo también se debe mantener tan seca como sea posible durante el proceso de formación de dosis. Tomar estas precauciones asegurará que sólo una cantidad aceptable muy pequeña de agua se encierra en el contenedor junto con la dosis y no lo suficiente como para ser una amenaza a la estabilidad de la sustancia sensible a la humedad y la DPF. La fracción de partícula fina (FP F) original de la dosis de medicamento (por ejemplo, tiotropio) manifestada en una dosis de participación fina alta (DPF) de la dosis fija del producto médico en la etapa de empaque se conserva en el contenedor de sello de barrera alta. De esta manera, cuando se surte la dosis previamente medida mediante un 1PS, no es afectado por la vida media del producto médico por variaciones normales en condiciones ambiente durante el manejo, almacenamiento y surtido. En otro aspecto de la invención , el tiotropio se puede mezclar o formular con uno o más ingredientes farmacológicamente activos (Í FA) , a parte de los excipientes seleccionados, con un objeto de combinar el agente anticolinérgico con otros medicamentos que se van a usar en un tratamiento de, por ejemplo, enfermedades respiratorias. La presente invención abarca dicho uso de tiotropio en donde una combinación de tiotropio con otros medicamentos constituye una formulación de la cual después se producen, llenan y sellan dosis fijas en contenedores secos , herméticos a la humedad , de sello de barrera alta destinados para la inserción en un IPS para administrarse de conformidad con un régimen de dosis particular o según lo necesite el usuario. En una modalidad preferida, por lo menos un I FA seleccionado puede suplantar uno o más excipientes seleccionados, de modo que la suma de la dosis de tiotropio y los I FA's agregados satisface todos los requerimientos con respecto a la compatibilidad , propiedades de humedad, estabilidad de DPF, potencias y masa de dosis total. Ejemplos de combinaciones interesantes de sustancias junto con tiotropio incluyen: Esteroides inhalados: Por ejemplo, budesonida, fluticasona, rofleponida, mometasona, ciclesonida.

Anti-histaminas: Por ejemplo, epinastina, cetirizina, azelastina, fexofenadina, levocabastina, loratadina, mizolastina, ketotifeno, emedastina, dirnetindeno, clemastina, bamipina, cexclorfeniramina, fenilamina, doxilamina, clorfenoxamina, dimenhidrinato, difenhidramina, prometazina, elastina, desloratidina y meclozina.

Beta-mimeticos: Por ejemplo, formoterol, saleterol, salbutamol, terbutalinsulfato.

I nhibidores de P DE IV: por ejemplo, fosfodiesterasas de nucleótido 3'-5' cíclico y derivados.

Agonistas receptores de adenosina A2a: Por ejemplo, ribofuranosil-vanamida y derivados, sustancias descritas en la publicación WO 02/94273.

El contenedor sellado de barrera alta de la invención que se carga directamente con una formulación de tiotropio puede estar en la forma de una ampolla y puede comprender, por ejemplo, una cama de dosis plana o una cavidad formada en hoja de aluminio o una cavidad moldeada en un material de polímero, usando una hoja de sello de barrera alta contra el ingreso de humedad, por ejemplo, de aluminio o una combinación de aluminio y materiales de polímero. El contenedor sellado, seco, hermético a la humedad puede formar una parte de un dispositivo inhalador o puede formar una parte de un artículo separado destinado para la inserción en un dispositivo inhalador para la administración de dosis. El contenedor sellado de barrera alta usado en la prueba del inhalador C descrito en lo anterior tuvo los siguientes datos: Volu men interno del contenedor: 100 mm3 Área de difusión efectiva: 46 mm2 Constante de difusión: 0.044 g/m2 durante 24 horas a 23°C y H r = 50% diferencial Dicho de otra forma, la difusión de agua en el contenedor en este caso estuvo a una velocidad de 20 g/m3 por 24 horas a 23°C a una diferencia impulsora asumida en Hr de 50%. Los resultados de la prueba el inhalador C muestran que el contenedor aplicado fue adecuado para proteger la dosis durante 14 días. De esta manera, la presente invención enseña que, por ejemplo, un contenedor sellado de barrera alta del tamaño anterior sosteniendo una dosis de tiotropio no debe tener una velocidad de transmisión de agua de más de 20 g/m3 durante 24 horas a 23°C y Hr = 50% diferencial para ser adecuado para un tiempo en uso de máximo 2 semanas. Los resultados de la prueba del inhalador C se pueden transponer en una serie de demandas puestas en un tipo diferente de contenedor, por ejemplo, una ampolla. Se tendría que hacer una ampolla de tamaño similar al cartucho del inhalador C usando un material de alta calidad, típico como PCTFE/PVC de 50 µm, que cumple la constante de difusión del contenedor del inhalador C (=0.1 18 g/m2 cuando se recalcula a 38°C y 90% de Hr). Si se debe usar un dispositivo con un contenedor de tiotropio durante periodos más largos de 2 semanas, entonces se debe usar un contenedor más hermético a la humedad para proteger la DPF. Nuestras pruebas indican que las composiciones de tiotropio y por lo menos un excipiente y desarrolladas de conformidad con los métodos descritos en esta solicitud, muestran datos de DPF excepcionalmente buenos y las composiciones son estables con el paso del tiempo y durante tiempo en uso si se llenan en contenedores de sello de barrera alta. A fin de desarrollar una formulación de tiotropio con propiedades de humedad controlada, primero se debe llevar a cabo un estudio en las propiedades químicas y físicas del excipiente elegido. Las propiedades del isotermo de absorción darán información con respecto a cómo responderá una formulación a temperaturas diferentes y humedad relativa en su ambiente circundante. Una pregunta muy importante también es la "memoria" de alg unos excipientes incorporados por el hecho de que tarda mucho tiempo en alcanzar un estado estable para el excipiente después de una alteración en el ambiente. Un excipiente adecuado en la formulación que comprende tiotropio es un excipiente como monohidrato de lactosa. El isotermo de monohidrato de lactosa tiene tres propiedades importantes: Bajo contenido de agua absoluta Cambio bajo en contenido de agua absoluta después de u n cambio en humedad relativa Altamente estable en situaciones de temperatura en uso El bajo contenido de agua absoluta asegura que una alteración de condiciones estables no tendrá un gran impacto en una dosis de tiotropio cuando la cantidad total de agua presente en el excipiente es baja. El cambio bajo en el contenido de agua absoluta a humedad relativa diferente asegura que el excipiente no tiene "memoria" y que se puede poner fácilmente en un estado estable a una humedad relativa dada antes de llenar en un contenedor de barrera alta. La estabilidad e temperatura asegura que la adsorción y la no absorción dentro del sello de barrera alta influirán en el IFA tanto poco como sea posible. La figura 2 muestra los isotermos de gelatina usados hoy en día en el producto Spiriva® y monohidrato de lactosa como ejemplos de una mala y una buena elección de excipiente o materiales para una formulación de polvo de tiotropio sensible a la humedad. El efecto del excipiente normalmente es muy grande cuando la cantidad de I FA es baja. Al usar un método de formación de dosis volumétrico, la formulación debe poseer ciertas propiedades de flujo de partícula haciendo necesario agregar partículas de excipiente más grandes en la formulación. Para tiotropio en la forma de la formulación Spiriva®, una relación entre el IFA y el excipiente o excipientes es más de 1:250, lo que implica que una pequeña variación en las cualidades del excipiente, por ejemplo, sus propiedades de humedad, puede tener un impacto extremadamente grande en el IFA y el desempeño de la formulación. Si se usa el método de formación de dosis de tecnología de dosificación de campo eléctrico (CÁELE), la relación entre el IFA y el excipiente o excipientes se puede limitar a menos de 1:10 haciendo el impacto de la variación de excipiente mucho menos crítica que la formación de dosis volumétrica. Se necesita un buen entendimiento de las consideraciones descritas antes en la elección de excipientes adecuados para asegurar que la formulación de la sustancia anticolinérgica no cambiará en DPF si una dosis de la formulación se carga en un contenedor de barrera alta, aún si el contenedor está sujeto a cambios grandes en el clima ambiente. De esta manera, a fin de desarrollar una formulación de tiotropio que ofrezca la mejor DPF posible a partir de un inhalador de polvo seco previamente medido, también se debe considerar un método para producir una formulación óptima del IFA con el excipiente. Ver la gráfica de flujo ilustrada en la figura 4. Se debe hacer una primera dilución para elegir tiotropio como un ejemplo de un fármaco muy potente. El siguiente método se puede usar: 1. En un primer paso, se determina la masa de dosis volumétrica mínima de la formulación de tiotropio.

Normalmente en la práctica, la masa de dosis mínima está en un rango de 1000 a 5000 µg, aunque los métodos de formación de dosis mejorados pueden especificar de manera segura una masa de dosis mínima menor de 500 µg. La relación de dilución sigue como un resultado de la masa especificada de compuesto de tiotropio y la masa de dosis mínima especificada. Alternativa A; mezclas y combinaciones uniformes de formulación de polvo de tiotropio: En un segundo paso, el polvo de tiotropio se diluye para tener una masa de dosis mínima correcta, como se determina, de preferencia usando un excipiente seco con tamaño de partícula físico > 25 µm usando un método que produce una mezcla uniforme. Preferiblemente, esto se hace al mezclar en seco el excipiente y los polvos de tiotropio juntos, ya sea en un proceso continuo o en tanda. Alternativa B; formulación de polvo de tiotropio homogénea, uniforme: En un segundo paso, el polvo de tiotropio se diluye para tener una masa de dosis mínima correcta, como se determina, usando un excipiente seco y alimentando el excipiente de forma tan apropiada como en el proceso que prepara partículas de tiotropio homogéneas. Por ejemplo, este proceso puede ser secado por aspersión o secado por congelación.

Para proteger la DPF hasta el punto de dispersar por aerosol la dosis, se presenta y se puede estudiar en detalle en nuestra publicación WO 02/24266 A1 un método de abrir el contenedor de dosis una fracción de un segundo antes de que la dosis comience a dispersarse como aerosol, que se incluye en este documento en su totalidad como una referencia. En este contexto también es importante prevenir una exhalación voluntaria o involuntaria de un usuario de un IPS, quien esté por inhalar una dosis, de alcanzar la dosis seleccionada, debido al alto contenido de humedad en el aire de exhalación. En nuestra publicación US 6,439,227 B1, que se incluye en este documento en su totalidad como una referencia, se describe un dispositivo, que cierra el IPS, por si el usuario exhala, de modo que el aire de exhalación no alcanza al contenedor de dosis y la dosis seleccionada en el IPS. El dispositivo también controla la liberación de un cortador y una boquilla de succión, de modo que el cortador no puede abrir el contenedor y el aire de inspiración no puede comenzar a dispersar como aerosol la dosis hasta que se presente cierta caída de presión seleccionada debido a un esfuerzo de succión por el usuario. La presente invención también enseña la importancia de prevenir que el aire hidratado de un usuario o de aire ambiental alcance el polvo en la dosis antes de una inhalación y hace hincapié en la importancia de hacer la dosis disponible para dispersar como aerosol de preferencia en conexión directa con la ruptura del sello al contenedor que encierra la dosis. Preferiblemente, el periodo de tiempo cuando la dosis se expone al aire ambiental, después de romper el sello del contenedor, no debe exceder 2 minutos, o de lo contrario la DPF puede caer cuando la dosis finalmente es surtida, ya que el tiotropio puede ser adversamente afectado por la humedad en el aire ambiental, aún si el polvo sólo es expuesto durante un par de minutos. Un inhalador que provee un surtido prolongado de una dosis desde un contenedor de sello de barrera alta durante el curso de una sola inhalación constituye una modalidad preferida de un inhalador para el surtido de la formulación de polvo de tiotropio. Un método de "rastrillo de aire" como se describe en nuestra publicación US 2003/0192539 A1 de preferencia se aplica en el inhalador para dispersar como aerosol de forma eficiente y gradual la dosis al ser surtida al usuario. De manera sorprendente, aplicar un inhalador para un surtido prolongado y usar el método de "rastrillo de aire" en una dosis que comprende tiotropio en la formulación de Spiriva® resulta en una DPF por lo menos dos veces tan grande como aquella del HandiHaler® moderno. Ver ejemplos de dosis ilustrados en las figuras 4 y 5. En las figuras 4 y 5 los números de referencia 11 - 32 de los dibujos como números indican elementos en ambas vistas de dos modalidades diferentes de dosis de un medicamento de polvo seco que comprende una formulación de polvo de tiotropio cargada en una cama de dosis de un contenedor como se ilustra, presentadas aquí como ejemplos no limitantes.

La figura 4 ilustra una vista lateral y superior de una dosis 21 cargada en una cama de dosis 11 de un contenedor de barrera alta, la dosis sellada hermética a la humedad mediante un sello de barrera alta 31. La figura 5 ilustra una vista lateral y superior de una dosis 21 cargada en una cama de dosis 11 de un contenedor de barrera alta, la dosis sellada hermética, a la humedad mediante un sello de barrera alta 31 y 32. Como se usa en la presente, las frases "seleccionado a partir del grupo que consiste de", "elegido de" y similares, incluyen mezclas de los materiales especificados. Todas las referencias, patentes, aplicaciones, pruebas, normas, documentos, publicaciones, folletos, textos, artículos, instrucciones, etc., mencionados en la presente se incorporan a la presente por referencia. Cuando se plantea un límite o rango numérico, los puntos de extremo se incluyen. También, todos los valores y sub-rangos dentro de un límite numérico o rango se incluyen específicamente como se redacta de forma explícita. La descripción escrita anterior de la invención provee una manera y proceso de hacerla y usarla, de modo que cualquier experto en esta técnica puede hacer y usar la misma, esto siendo provisto en particular para la materia sujeto de las reivindicaciones anexas, que constituyen una parte de la descripción original, e incluyendo los siguientes conceptos inventivos: un inhalador de polvo seco previamente medido, que comprende una dosis de medicamento de polvo seco y un contenedor, en donde la dosis de medicamento de polvo seco se carga en dicho contenedor y comprende partículas de tiotropio y partículas de por lo menos un excipiente seco, el contenedor constituye un sello seco de barrera alta, por lo que el sello de barrea alta del contenedor previene el ingreso de humedad, así conservando la dosis de medicamento de polvo seco , y la dosis de medicamento de polvo seco en el contenedor se ha formado mediante métodos de formación de dosis volumétrico o de campo eléctrico; dicho excipiente seco está presente en la dosis de medicamento como partículas finamente divididas con un diámetro de 10 µm o más, y dicho excipiente seco comprende un excipiente seleccionado a partir del grupo que consiste de monosacáridos, disacáridos, polilactidos, oligo- y polisacáridos, polialcoholes, polímeros, sales y mezclas de los mismos; dicho excipiente seco está presente en la dosis de medicamento como partículas con un diámetro de 25 µm o más en una cantidad de más de 80% en peso, y dicho excipiente seco comprende un excipiente seleccionado a partir del grupo que consiste de monosacáridos, disacáridos, polilactidos, oligo- y polisacáridos, polialcoholes, polímeros, sales y mezclas de los mismos; el sello seco de barrera alta se forma de un material seleccionado a partir del grupo que consiste de metales, termoplásticos, vidrio, silicio, óxidos de silicio y mezclas de los mismos; el inhalador se adapta de tal modo que la administración de la dosis de polvo seco se realiza mediante inhalación de un inhalador de polvo seco proveyendo un surtido de dosis prolongado; el excipiente se selecciona a partir del grupo que consiste de lactosa, lactosa no hidratada, monohidrato de lactosa y mezclas de los mismos; el sello seco de barrera alta comprende hojas de aluminio planas, laminadas opcionalmente con uno o más polímeros; el contenedor forma una cavidad moldeada de un material de polímero seleccionado para dar al contenedor propiedades de sello de barrera alta; el contenedor forma una cavidad moldeada de un material de polímero junto con un sello de barrera alta proveyéndolo con propiedades de sello de barrera alta; el contenedor es una parte de un inhalador de polvo seco; el contenedor es una parte separada que comprende una parte primaria adaptada para la inserción en un inhalador de polvo seco y una parte secundaria que encierra la parte primaria en un paquete hermético a la humedad; la dosis de medicamento de polvo seco es para usarse en un tratamiento de una enfermedad respiratoria; el sello de barrera alta consiste de hojas que se pueden desprender; el sello de barrera alta es un depósito unitario rígido que incluye una pluralidad de depósitos integrales; el sello de barrera alta es un compartimiento con una primera y segunda caras selladas con hojas, dichas hojas siendo capaces de romperse antes de la inhalación; la dosis del medicamento surtida de un inhalador de polvo seco representa más de 20% de la dosis previamente medida y 40% de la dosis surtida; la dosis de medicamento de polvo seco además comprende por lo menos un ingrediente farmacéutico activo adicional seleccionado a partir del grupo que consiste de esteroides que se pueden inhalar, derivados de nicotinamida, beta-agonistas, beta-miméticos, anti-histaminas, receptores de adenosina A2A, inhibidores de P DE4, agonistas receptores de dopamina D2, y mezclas de los mismos; dicho segundo ingrediente farmacéutico adicional se selecciona a partir del grupo que consiste de budesonida, fluticasopa, rofleponida, mometasona, ciclesonida, epinastina, cetirizina , azelastina, fexofenadina, levocabastina, loratadina, mizolastina, ketotifeno, emedastina, dirnetindeno, clemastina, bamipina, cexclorfeniramina, feniramina, doxilamina, clorfenoxamina, dimenhidrinato, difenhídramina, prometazina, ebastina , desloratidina, meclozina, formoterol , salmeterol, salbutamol, terbutalinsulfato, fosfodiesterasas de nucleótido 3'-5' cíclico y derivados, ribofuranosilvanamida y mezclas de los mismos; y una dosis de medicamento de polvo seco cargado en un contenedor y formada por métodos de formación de dosis volumétrico o de campo eléctrico, dicha dosis comprende partículas de tiotropio y partículas de por lo menos un excipiente seco, en donde el contenedor constituye un sello seco de barrera alta previniendo el ingreso de humedad y así conservando la dosis de medicamento de polvo seco. Como es evidente a partir de la especificación anterior, otra modalidad particular de la invención es un inhalador de polvo seco que com prende una dosis de medicamento de polvo seco cargada en un contenedor adaptado para usarse en el inhalador de polvo seco, en donde la dosis de medicamento de polvo seco com prende: partículas de tiotropio; y partículas de por lo menos un excipiente seco; y en donde el contenedor constituye un sello seco de barrera alta que previene el ingreso de humedad y que conserva la dosis de medicamento de polvo seco. En una modalidad particular, la dosis de medicamento se mantiene seca por le contenedor, de modo que, por ejemplo, la DPF original en el estado de llenado se mantiene por ejemplo a 40°C y 75% de Hr durante 14 días. Alternativa o adicionalmente, el contenedor que comprende sello de barrera alta de la invención no afecta la DPF de tiotropio, por ejemplo, se mantiene una DPF consistente, durante la vida media del producto. La descripción anterior se presenta para permiti r a un experto en la técnica hacer y usar la invención, y se provee en el contexto de una aplicación particular y sus requerimientos. Varias modificaciones a las modalidades particulares serán prontamente evidentes a aquellos expertos en la técnica, y los principios genéricos definidos en la presente se pueden aplicar a otras modalidades y aplicaciones sin alejarse del espíritu y alcance de la invención. De esta manera, esta invención no debe limitarse a las modalidades mostradas, pero debe estar de acuerdo al alcance más amplio consistente con los principios y características descritos en la presente.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1.- Un inhalador de polvo seco previamente medido, que comprende una dosis de medicamento de polvo seco y un contenedor, caracterizado porque la dosis de medicamento de polvo seco se carga en dicho contenedor y comprende partículas de tiotropio y partículas de por lo menos un excipiente seco; el contenedor constituye un sello seco de barrera alta, por lo que el sello de barrera alta del contenedor previene el ingreso de humedad, así conservando la dosis de medicamento de polvo seco; y la dosis de medicamento de polvo seco en el contenedor se ha formado por métodos de formación de dosis volumétrico o de campo eléctrico.

2.- El inhalador de polvo seco previamente medido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho por lo menos un excipiente seco está presente en la dosis de medicamento como partículas finamente divididas con un diámetro de 10 µm o más; y dicho por lo menos un excipiente seco comprende un excipiente seleccionado a partir del grupo que consiste de monosacáridos, disacáridos, polilactidos, oligo- y polisacáridos, polialcoholes, polímeros, sales y mezclas de los mismos.

3.- El inhalador de polvo seco previamente medido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho por lo menos un excipiente seco está presente en la dosis de medicamento como partículas con un diámetro de 25 µm o más en una cantidad de más de 80% en peso; y dicho por lo menos un excipiente seco comprende un excipiente seleccionado a partir del grupo que consiste de monosacáridos, disacáridos, polilactidos, oligo- y polisacáridos, polialcoholes, polímeros, sales y mezclas de los mismos.

4.- El inhalador de polvo seco previamente medido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sello seco de barrera alta se forma por un material seleccionado a partir del grupo que consiste de metales, termoplásticos, vidrio, silicio, óxidos de silicio y mezclas de los mismos.

5.- El inhalador de polvo seco previamente medido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhalador se adapta de modo que la administración de la dosis de polvo seco se realiza mediante la inhalación de un inhalador de polvo seco dando un surtido de dosis prolongado.

6.- El inhalador de polvo seco previamente medido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el excipiente se selecciona a partir del grupo que consiste de lactosa, lactosa no hidratada, monohidrato de lactosa y mezclas de los mismos.

7.- El inhalador de polvo seco previamente medido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sello seco de barrera alta comprende hojas de aluminio planas, laminadas opcionalmente con uno o más polímeros.

8.- El inhalador de polvo seco previamente medido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el contenedor forma una cavidad moldeada de un material de polímero seleccionado para dar al contenedor propiedades de sello de barrera alta.

9.- El inhalador de polvo seco previamente medido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el contenedor forma una cavidad moldeada de un material de polímero junto con un sello de barrera alta dándole propiedades de sello de barrera alta.

10.- El inhalador de polvo seco previamente medido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el contenedor es una parte de dicho inhalador de polvo seco.

11.- El inhalador de polvo seco previamente medido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el contenedor es una parte separada adaptada para la inserción en dicho inhalador de polvo seco.

12.- El inhalador de polvo seco previamente medido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el contenedor es una parte separada que comprende una parte primaria adaptada para la inserción en dicho inhalador de polvo seco y una parte secundaria que encierra la parte primaria en un paquete hermético a la humedad. 1 3.- El inhalador de pol vo seco previamente medido de conformidad con la reivindic? eión 1 , caracterizado porque el sello de barrera alta consiste de hojas que se pueden desprender. 14.- Él inhalador de polvo seco previamente medido de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el sello de barrera alta es un depósito unitario rígido que incluye una pluralidad de depósitos integrales. 1 5.- El inhalador de polvo seco previamente medido de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el sello de barrera alta es un compartimiento con una primera y segunda cara selladas con hojas, dichas hojas siendo capaces de romperse antes de la inhalación. 16.- El inhalador de polvo seco previamente medido de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la dosis del medicamento surtido de dicho inhalador de polvo seco representa más de 20% de la dosis previamente medida y 40% de la dosis surtida. 17.- El inhalador de polvo seco previamente medido de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque dicha dosis de medicamento de polvo seco comprende además por lo menos un ingrediente farmacéutico activo adicional seleccionado a partir del grupo que consiste de esteroides que se pueden inhalar, derivados de nicotinamida, beta-agonistas, beta-miméticos, anti-histaminas, receptores de adenosina A2A, inhibidores de PDE4, agonistas receptores de dopamina D2, y mezclas de los mismos. 18.- El inhalador de polvo seco previamente medido de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque dicho por lo menos un segundo ingrediente farmacéutico activo adicional se selecciona a partir del grupo que consiste de budesonida, fluticasona, rofleponida, mometasona, ciclesonida, epinastina, cetirizina, azelastina, fexofenadina, levocabastina, loratadina, mizolastina, ketotifeno, emedastina, dirnetindeno, clemastina, bamipina, cexclorfeniramina, feniramina, doxilamina, clorfenoxamina, dimenhidrinato, difenhidramina, prometazina, ebastina, desloratidina, meclozina, formoterol, salmeterol, salbutamol, terbutalinsulfato, fosfodiesterasas de nucleótido 3'-5' cíclico y derivados, ribofuranosilvanamida y mezclas de los mismos. 19.- Una dosis de medicamento de polvo seco cargada en un contenedor y formada por métodos de formación de dosis volumétrico o de campo eléctrico, dicha dosis que comprende partículas de tiotropio y partículas de por lo menos un excipiente seco, caracterizada porque el contenedor constituye un sello seco de barrera alta que previene el ingreso de humedad y así conserva la dosis de medicamento de polvo seco. RESU M EN DE LA I NVENC IÓN La invención se refiere a un inhalador de polvo seco previamente medido con una dosis de polvo seco de tiotropio y excipiente(s) cargados en un contenedor que comprende un sello seco con barrera alta que evita el ingreso de humedad , de modo que se conserva la estructura de partícula fina de la dosis en polvo. Esta dosis de polvo seco se ha formado mediante métodos de formación de dosis por campo volumétrico o eléctrico. La invención también se refiere a una dosis de polvo seco de tiotropio cargada en un contenedor como se describió anteriormente. El inhalador de polvo seco y la dosis de polvo seco de la invención están destinados para usarse en el tratamiento de asma y otros trastornos respiratorios.